Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La naissance des étoiles massives est aujourd’hui encore mal comprise. En particulier, les conditions initiales de leur formation restent largement inconnues. Pour éclairer cette question, nous avons réalisé un relevé spectral complet non biaisé avec le télescope 30 m de l’IRAM vers la protoétoile massive CygX-N63 (M ~ 58 M◦ et L~ 340 L◦). Nous avons mis en évidence une complexité moléculaire significative avec plus de 40 espèces. L’ion CF+ est observé pour la première fois dans une protoétoile. Une possible première détection de l’espèce prébiotique CH2NH dans une protoétoile est aussi proposée, ainsi qu’une première détection de DOCO+. Cette étude spectroscopique, accompagnée d’observations interférométriques avec le Plateau de Bure, permet de séparer la contribution des différentes régions : enveloppe froide, région tiède, région de type hot core et flot bipolaire. L’enveloppe est constituée d’une grande quantité de gaz froid peu évolué, offrant un potentiel important pour la compréhension des phases précoces de la formation stellaire massive et compatible avec un scénario d’effondrement monolithique. La modélisation chimique montre que la chimie de ce gaz est encore hors équilibre, malgré sa haute densité, et confirme la jeunesse de la protoétoile avec un âge chimique de seulement ~ 1000 ans. N63 est un précurseur de hot core plutôt qu’un hot corino massif. Il serait donc possible de distinguer, grâce à des diagnostics chimiques évolutifs, les précurseurs d’étoiles massives des protoétoiles de masse faible ou ntermédiaire. / High-mass star formation is still poorly understood. In particular the initial conditions of their formation are unknown. To explore this question, a complete unbiased spectral survey was conducted with the IRAM 30 m telescope toward the massive protostar CygX-N63 (M~58 M◦ and L~ 340 L◦). A significant molecular complexity is found, with more than 40 species. The ion CF+ is observed for the first time in a protostar. A possible first detection of the prebiotic species CH2NH in a protostar and a first detection of DOCO+ are proposed. This spectroscopic study, along with Plateau de Bure interferometric observations, allows us to separate the contribution of different regions : cold envelope, lukewarm region, hot corelike region and outflow. The envelope contains large amounts of cold and young gas, which gives us the opportunity to better understand the early phases of massive star formation. The chemical modeling shows that the chemistry is still out of equilibrium, despite its high density, and confirms the youth of the protostar with a chemical age of ~ 1000 years. N63 is a hot core precursor rather than a massive hot corino. The use of chemical diagnostics of the evolution would then allow to distinguish massive star precursors from low-mass or intermediate-mass protostars.

L'internalisation et le trafic intracellulaire sont des mécanismes cruciaux dans la régulation de la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dans lesquels les -arrestines jouent un rôle central. Des agonistes biaisés qui sont capables d'activer sélectivement les voies de signalisation dépendantes des protéines G ou dépendantes des -arrestines ont été récemment identifiés. D'autre part, le concept selon lequel la signalisation des RCPG serait limitée à la membrane cellulaire a été contesté sur la base des données qui démontrent que de nombreux RCPG induisent du signal aussi bien à partir d'endosomes qu'au niveau de la surface cellulaire. Le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) est une hormone incrétine essentielle dans l'homéostasie glucidique postprandiale. Elle exerce ses fonctions en se liant à un récepteur couplé aux protéines G, le RGIP qui est impliquée dans divers processus physiologiques et physiopathologiques. À ce jour, l'internalisation et le trafic intracellulaire du RGIP ainsi que leurs mécanismes moléculaires sous-jacents n'ont pas été étudié en détail. Dans ce contexte, le but de notre travail était d'abord d'étudier ces mécanismes et ensuite de caractériser le profil d'internalisation du N-acétyl-GIP, un analogue du GIP connu pour être résistant à la dégradation par le DPP-IV. Enfin, nous avons étudié si, en plus de sa signalisation à la membrane cellulaire, le RGIP est capable d'induire une signalisation à partir d'endosomes. Dans cette étude, nous montrons d'abord que l'internalisation du RGIP est un processus impliquant la clathrine, le complexe AP-2 et la dynamine, mais pas la région C-terminale du récepteur, ni les -arrestines1/2. Nous avons également montré que le N-acétyl-GIP, qui présente une activité agoniste pleine sur la production d'AMPc et sur la sécrétion d'insuline dans les cellules MIN-6-B1, n'est pas capable de stimuler l'internalisation du RGIP. Cela suggère que le N-acétyl-GIP pourrait être un agoniste biaisé du RGIP induisant préférentiellement la voie d'activation de Gs comparativement à un adressage du récepteur vers des puits recouverts de clathrine. Nous avons également réussi à observer une persistance au cours du temps de la production d'AMPc induite par le GIP. Le signal persistant dépend de l'internalisation du RGIP et est irréversible après lavage du GIP de la membrane cellulaire. De plus, nous avons détecté d'une manière directe la forme active de Gs au niveau d'endosomes contenant le RGIP en utilisant des plasmides codant pour des Nanobodies fusionnés à la GFP. Enfin, en utilisant un biosenseur FRET d'AMPc dirigé à la surface des endosomes précoces, nous avons également pu détecter d'une manière directe la production d'AMPc spécifiquement à la surface des endosomes contenant le RGIP internalisé. À notre connaissance, cette dernière observation est la première de ce genre, prouvant le concept de signalisation à partir d'endosomes par une approche de détection directe. Les résultats de cette étude apportent des informations quant à la régulation pharmacologique de l'internalisation et de la signalisation du RGIP, ouvrant des perspectives prometteuses dans le domaine du GIP. / Internalization and trafficking are crucial mechanisms regulating G-protein coupled receptors (GPCRs) signaling in which -arrestins play a central role. Biased agonists which selectively activate either G protein or -arrestin signaling pathway were identified. On the other hand, the concept of GPCR signaling being restricted to cell membrane has been contested on the basis of data demonstrating GPCR signaling from endosomes as well as from the cell surface. Glucose insulinotropic polypeptide (GIP) is an incretin hormone essential in post-prandial glucose homeostasis. It exerts its functions through binding to a G protein-coupled receptor, GIPR which is involved in various physiological and pathological processes. To date, GIPR internalization and trafficking and the underlying molecular mechanisms have not been investigated in detail. In this context, the aim of our work was to study these mechanisms and to characterize the internalization profile of N-Acetyl-GIP, a GIP analogue resistant to DPP-IV degradation. Finally, we investigated if GIPR signaling can occur from endosomes alongside its signaling at the cell membrane. In this study, we first report that GIPR internalization involves clatherin, AP-2 and dynamin but not C-terminal region of the GIPR nor -arrestin1/2. Moreover, N-Acetyl-GIP, which fully stimulated cAMP production and insulin secretion from MIN-6-B1 cells, did not stimulate internalization of the GIPR. This suggests that N-Acetyl-GIP could be a biased GIPR agonist preferentially inducing Gs activation pathway over directing the receptor to clathrin-coated pits. We have also succeeded to witness a sustainability in GIP-induced cAMP production. The sustained signal was dependent on GIPR internalization and unreversed by GIP removal from the cell membrane. Moreover, we directly detected the active form of Gas in early endosomes containing GIPR using a genetically encoded GFP tagged nanobody. Finally, using a FRET sensor of cAMP targeted to the surface of early endosomes, we also directly detected cAMP production specifically at the surface of endosomes containing internalized GIPR. The latter observation is the first of this kind, proving the endosomal signaling concept by a direct detection approach. This study brings new insights into the pharmacological regulation of GIPR internalization and signaling, opening promising perspectives in GIP field.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La ghréline est une hormone de 28 acides aminés, synthétisée principalement par l'estomac. D'abord identifiée comme un sécretagogue de l'hormone de croissance, elle joue également un rôle central dans la prise alimentaire, la glycémie ainsi que dans certains processus liés à l'addiction. Ces effets sont médiés par un récepteur couplé aux protéines G : le GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor). Ce récepteur possède une activité constitutive élevée et un réseau de signalisation intra-cellulaire relativement complexe via l'activation de β-arrestines et de différentes isoformes de protéines G (Gq, Gi/o, G12/13). Compte tenu de ces multiples effets, les ligands du GHS-R1a présentent un intérêt thérapeutique certain.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes et d'agonistes inverses du hGHS-R1a, dont la structure est basée sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Grâce à une étude successive des différents substituants de cette plateforme peptido-mimétique nous avons identifié des antagonistes d'affinités nanomolaires ainsi que des agonistes inverses possédant une efficacité significative. Ces composés paraissent donc être des candidats intéressants pour des études in vivo sur des modèles de prise alimentaire ou d'addiction. D'autre part, une étude pharmacologique sophistiquée, menée sur nos composés, a démontré qu'il est possible d'obtenir des ligands biaisés sur la base du motif triazole. Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur la sélectivité fonctionnelle du GHS-R1a. Ainsi, associés à des études in vivo complémentaires, ces données pourraient être précieuses pour la conception de nouveaux médicaments possédant des effets secondaires limités. / Ghrelin is a hormone of 28 amino acids, mostly synthesized in the stomach. Firstly identified as a growth hormone secretagogue, this peptide is also involved in food intake, blood glucose and in some processes related to addiction. Ghrelin effects are mediated by a G protein-coupled receptor: GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor). This receptor has a high constitutive activity and a complex intra-cellular signaling network via the activation of β-arrestin and different isoforms of G protein (Gq, Gi / o, G12 / 13). Given these multiple effects, ligands of GHS-R1a have a therapeutic interest.This thesis is devoted to the development of antagonists and inverse agonists of hGHS-R1a whose structure is based on the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole scaffold. Thanks to a successive study of the various substituents of the peptidomimetic platform we identified antagonists with nanomolar affinity and inverse agonists with a significant efficiency. These compounds appear to be attractive candidates for in vivo studies on food intake or addiction models. On the other hand, a sophisticated pharmacological study, conducted on our compounds, has demonstrated that it is possible to obtain biased ligands based on the triazole motif. These results provide new informations about the functional selectivity of GHS-R1a. Thus, these data, combined with additional in vivo studies, could be useful for the design of new drugs with limited side effects.

Depuis des années, l’imagerie TEP des récepteurs 5-HT1A a permis une compréhension accrue du rôle physiopathologique de ces récepteurs. Toutefois les radiotraceurs actuels ne permettent pas d’évaluer le couplage entre récepteurs 5-HT1A et protéines G, susceptible d’être altéré au cours de pathologies. Les travaux effectués au cours de cette thèse visent à promouvoir l’utilisation de techniques d’imagerie translationnelles pour explorer le couplage des récepteurs 5-HT1A in vivo. La première partie a consisté à évaluer un agoniste des récepteurs 5-HT1A, le F13640, comme potentiel radiotraceur TEP. L’ensemble des résultats suggère que le [18F]F13640 est spécifique des récepteurs 5-HT1A couplés, avec des propriétés inédites par rapport aux radiotraceurs classiques.La deuxième partie a consisté à évaluer l’intérêt de l’imagerie des récepteurs 5-HT1A couplés. Les variations de densité de récepteurs couplés et totaux ont été comparées en autoradiographie postmortem au cours de la maladie d’Alzheimer. La fixation du [18F]F13640 dans l’hippocampe est diminuée dès les premiers stades, tandis que la fixation du [18F]MPPF n’est réduite qu’aux stades avancés. Ces observations démontrent la complémentarité entre traceurs agonistes et antagonistes des récepteurs 5-HT1A en imagerie TEP.La dernière partie s’est focalisée sur le concept d’agonisme biaisé, impliquant la possibilité de cibler différentes populations de récepteurs 5-HT1A en fonction de leur couplage aux protéines G. Le F13640 a été comparé au F15599 à doses pharmacologiques en imagerie TEP et en IRMf. Chez le rat, ces deux agonistes produisent des réponses hémodynamiques et métaboliques différentes. Chez le chat, ils diffèrent également en termes d’occupation des récepteurs et de réponse hémodynamique conséquente. L’ensemble des données est en faveur d’une stimulation préférentielle des récepteurs postsynaptiques par le F15599 par rapport aux autorécepteurs, contrairement au F13640 / Since the 1990s, PET imaging of 5-HT1A receptors has led to an increased understanding of the pathophysiological role of these receptors. However, the coupling between 5-HT1A receptors and G-proteins, which may be altered during pathologies, cannot be explored using current radiotracers. The work carried out in this thesis aims to promote the use of translational imaging techniques to explore the coupling of 5-HT1A receptors in vivo. In the first part, we evaluated the 5-HT1A receptor agonist F13640 as a PET radiotracer candidate. Taken together, the results suggest that [18F]F13640 binds specifically to coupled 5-HT1A receptors and displays novel properties and distribution pattern compared to classical 5-HT1A radiotracers. The second part was a proof-of-concept study regarding the interest of coupled 5-HT1A receptors imaging. Densities of coupled and total receptors were compared in postmortem autoradiography during Alzheimer’s disease. [18F]F13640 binding in hippocampus was decreased in the early stages, whereas [18F]MPPF binding was reduced in the advanced stages only. These results confirm the complementarity between 5-HT1A receptor agonists and antagonist tracers in PET imaging.In the last part we focused on the concept of biased agonism, which implies the possibility of targeting different populations of 5-HT1A receptors depending on their coupling with G-proteins. F13640 and F15599 were compared at pharmacological doses using PET and fMRI imaging. The two agonists produce different hemodynamic and metabolic responses in rat brain. They also differ in cat brain in terms of receptor occupancy and subsequent hemodynamic responses. Taken together, the results are consistent with a preferential stimulation of postsynaptic receptors over autoreceptors for F15599, in contrast with F13640

Trois modèles de spécialisation hémisphérique sont généralement reconnus en neuropsychologie : le modèle de Luria (verbal versus visuospatial), le modèle de Delis-Kaplan (global versus local) et le modèle des hémisymptômes (hémisymptômes gauches versus droits). Selon un quatrième modèle, le modèle du biais de réponse, une lésion de l'hémisphère gauche entraînerait davantage d'erreurs d'omission alors qu'une lésion de l'hémisphère droit entraînerait davantage d'erreurs de commission. Dans la présente étude, le modèle du biais de réponse est expliqué dans le cadre d'un modèle plus général, le modèle énergétique de Braun. Le but de cette étude est : 1) d'évaluer la validité et la sensibilité de ces quatre modèles par des tests neuropsychologiques, 2) de vérifier si le biais de réponse est observable dans une épreuve écologique de fonctions exécutives complexes en multi-tâche (SAVR) et 3) d'évaluer l'impact de facteurs neurodéveloppementaux sur ces différentes mesures. Les participants sont des enfants, adolescents et jeunes adultes ayant subi une lésion cérébrale unilatérale gauche (N = 27) ou droite (N = 24) dans l'enfance ou l'adolescence. Seules cinq des 34 mesures provenant des tests neuropsychologiques se sont montrées sensibles au côté de la lésion, celles-ci pouvant toutes être rassemblées autour du modèle du biais de réponse. Une dissociation significative du biais de réponse par hémisphère lésé a également été observée sur SAVR, indépendamment du lobe lésé. Les erreurs de commission (modèle du biais de réponse), qui sont souvent négligées dans les tests cliniques en neuropsychologie, s'avèrent très sensibles au côté de la lésion et ce, même dans un échantillon de participants présentant une longue période de récupération (11,6 ans en moyenne). Des pistes d'applications cliniques sont présentées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Spécialisation hémisphérique, lésion unilatérale, enfant, développement, verbal, visuospatial, global, local, héminégligence, hémisymptômes, biais de réponse, modèle énergétique, tonus psychique, fonctions exécutives, multitâche.

Cette thèse “Essais sur la Libéralisation Commerciale et le Inégalités de Revenu dans les Pays en Développement” se compose de trois chapitres. <br /><br />La premier chapitre “Explaining Trade Flows: Traditional and New Determinants of Trade Patterns” traite de l'hypothèse selon laquelle les pays commercent en fonction de leur avantage comparative en dotations de facteurs. C'est une hypothèse importante pour le chapitre suivant sur le lien entre commerce et inégalité. Les études empiriques précédentes dans le commerce international ont cherche à établir si les prévisions de cette théorie était confirmée par les données. La relation entre les dotations de facteur et les échanges de biens (version bien de Hecksher-Ohlin) fournit des résultats empiriques plutôt encourageants. Mais dans les études de dotations de facteur et de commerce dans le service des facteurs (version contenu factoriel de HO), les résultats sont faibles et le modèle strict HOV est rejeté en faveur des modifications qui tiennent compte des différences de technologie, différences des préférences du consommateur, les rendements d'échelle croissant ou le coût du commerce. Dans ce premier chapitre nous examinons si ces « nouveaux » déterminants aident à améliorer la prédiction des échanges dans les produits.<br />Puisque la version bien permet d'utiliser de large base de données nous comparons également deux périodes, avant et après 1980. Ainsi nous pouvons évaluer si la théorie des dotations factorielles est « valide et juste » dans les épisodes récents de libéralisation commerciale relativement au passé. Nous utilisons une procédure d'Heckman pour tenir compte des non linéarités dans la relation entre les dotations de facteurs et les exportations nettes et entre l'intensité du commerce et les exportations nettes. <br />Nos résultats prouvent que HOV est « valide et juste » et en outre que les « nouveaux » déterminants n'ont pas plus de pouvoir explicatif dans la période 1980-2000 comparé à la période 1960-1980. Néanmoins l'addition de ces nouveaux déterminants provenant des études de contenu de facteur nous aident à améliorer la prévision de spécialisation dans différents produits manufacturés. Le rôle des dotations de facteurs est particulièrement robuste en ce qui concerne la spécialisation selon la dotation en capital humain. Ce résultat est probablement attribuable à notre distinction parmi trois sortes de qualifications. L'évolution des échanges est également déterminée par l'intensité commerciale, ici la différence en technologie, la politique commerciale, le transport et les coûts de transaction expliquent la différence dans l'intensité commerciale. Plus généralement, les résultats de ce chapitre fournissent une justification pour notre intérêt aux dotations de facteur comme facteurs explicatifs de l'effet du commerce sur les inégalités de revenu.<br /><br />Le second chapitre “Openness and Inequality in Developing Countries: A New Look at the Evidence” aborde l'hétérogénéité parmi les pays en voie de développement dans les dotations de facteur et le fait que tous les facteurs ne bénéficient pas de la libéralisation commerciale même lorsqu'ils sont en dotation importante dans un pays.<br />Puisque nous incluons toutes les sortes de facteurs, nous utilisons l'inégalité globale, mesurée par le coefficient de Gini, nous essayons également de mesurer la politique commerciale plutôt que le taux d'ouverture. Bien que cette approche, en considérant le revenu global, inclut plus de deux facteurs, et étend le modèle traditionnel de HOS, elle semble plus appropriée pour analyser l'inégalité dans les pays en voie de développement car elle inclue toute la population dont une grande partie n'est pas présente dans le secteur manufacturier. De plus elle permet d'inclure des pays à bas revenu alors qu'ils ne sont pas présents dans les études sur les inégalités de salaire.<br />Plus précisément, dans ce chapitre nous approfondissons les analyses précédentes qui se sont fondées seulement sur deux sortes de facteur de travail (qualifié et non qualifié) puisque nous distinguons deux sortes de main-d'œuvre non qualifiée, non instruits et ceux avec un niveau d'instruction primaire, arguant du fait que l'impact de la libéralisation commerciale selon le capital humain n'est pas linéaire.<br />En effet, avec trois types de travail (aucune éducation, de base et fortement qualifié), Wood (1994) argue que l'ouverture dans les pays pauvres pourrait augmenter des inégalités en aidant ceux avec une éducation de base et sans profiter a ceux sans éducation. Ce serait seulement lorsque les plus pauvres deviendraient raisonnablement qualifiés, que les déciles les plus bas commenceraient à tirer bénéfice de la demande accrue de travail. Nous approfondissons également l'approche sur les ressources naturelles en distinguant les ressources en terre des ressources minérales qui sont différemment distribuées parmi la population.<br />Les résultats montrent que la libéralisation commerciale augmente les inégalités de revenu pour les pays abondants en non instruits et pour les pays abondants en main d'œuvre fortement qualifiée. Inversement la libération d'échanges diminue l'inégalité pour des pays bien dotés en main d'œuvre avec une éducation primaire. Ces résultats n'ont pas été établis précédemment. Ils confirment les prédictions de Wood (1994). Nos résultats suggèrent que les pays avec au moins de 20% de travailleurs instruits d'une éducation primaire auront des inégalités décroissantes pendant leur libéralisation, tandis que les pays avec au moins 20% de travailleurs non instruits auront des inégalités croissantes. En outre, une fois que nous contrôlons pour la spécificité de pays nous trouvons également que des inégalités de revenu augmente ave l'ouverture au commerce dans les pays abondants en capitaux ce qui soutient le modèle de HOS.<br />L'implication en matière de politique est que la libéralisation accrue peut mener aux inégalités décroissantes de revenu dans les pays en voie de développement si elle est accompagnée d'une politique d'éducation primaire pour les plus pauvres. Les ouvriers dans les pays en voie de développement doivent acquérir un niveau raisonnable de compétence pour tirer bénéfice de la libération des échanges.<br /><br />Le troisième chapitre “Trade and Wage Inequality in Developing Countries: South-South Trade Matters” traite des inégalités de salaire et du commerce Sud-Sud. La globalisation n'a pas seulement conduit à l'augmentation du commerce Nord-Sud (NS), mais la direction et la composition du commerce ont également changé. De plus en plus de commerce s'effectue entre les pays en voie de développement, et ces pays exportent de plus en plus de biens manufacturés. Le commerce de Sud-Sud explique maintenant environ 40 pour cent du commerce des marchandises des pays en voie de développement et environ 12 pour cent du commerce mondial des marchandises.<br />La libération des échanges a entrainé ce développement, avec des niveaux moyens de tarif autour du tiers de leurs niveaux en 1983. Comme ces marchés émergents deviennent plus importants pour les autres pays en voie de développement et que la libération d'échanges à venir concernera principalement le commerce de Sud-Sud, nous devons examiner de manière approfondie leurs politiques commerciales et leur impact sur l'inégalité. D'abord, en s'intéressant a l'hétérogénéité au sein des pays Sud, nous pourrions découvrir que les pays revenu moyen supérieur sont les pays « Nord » des pays a revenu faible et que ce commerce de Sud-Sud augmentera l'inégalité de salaire dans ces pays de revenu moyen et diminuera les inégalités de salaire dans les pays a faible revenu. Ici c'est simplement une transposition de la théorie commerciale Nord-Sud classique. Ensuite, la libéralisation des échanges avec le Nord ou le Sud pourrait également augmenter l'inégalité parmi des ouvriers si ceux qui ont les qualifications peuvent s'adapter aux nouvelles technologies bénéficiant ainsi de l'intégration économique accrue tandis que les autres n'en bénéficieraient pas. Ici la question porte sur le lien entre libéralisation des échanges, changement technologique et l'inégalité de salaire. Plusieurs études les lient en employant le biais en faveur de plus qualifiés dans le progrès technologique. Cependant Haskel et Slaughter (2002) ont montré récemment que concernant les Etats-Unis et le Royaume Uni c'était biais technologique sectoriel par secteur et non factoriel qui expliquent les inégalités de salaire. Dans ce chapitre, nous adoptons cette approche et nous explorons si le commerce Nord-Sud impacte différemment le biais technologique sectoriel que le commerce Sud-Sud, car ceci peut expliquer la différence dans l'impact du commerce Sud-Sud sur l'inégalité de salaire.<br />Ce chapitre établit plusieurs résultats. Premièrement, nous observons le développement d'une relation type Nord-Sud entre les pays a revenu moyen et les pays a faible revenu. Puisque le commerce Sud-Sud augmente la compétitivité dans les produits intensifs en qualification, le commerce Sud-Sud semble apporter un changement technologique biaisé en faveur des plus qualifiés relativement au commerce Nord-Sud. Deuxièmement la croissance du commerce Sud-Sud augmente l'inégalité de salaire tandis que le commerce au Nord-Sud tend à diminuer l'inégalité de salaire inter-industries. Une partie de cette croissance des inégalités salaire avec le commerce Sud-Sud vient du développement d'une relation type Nord-Sud dans le commerce Sud-Sud qui augmente l'inégalité de salaire dans les pays en voie de développement a revenu moyen. Le fait que le commerce Sud-Sud soit plus oriente vers des biens intensifs en qualification va augmenter les inégalités de salaire dans tous les types de pays en voie de développement (y compris les pays a revenu faible). Cependant pour le pays a revenu moyen l'impact du commerce Sud-Sud sur l'inégalité de salaire est principalement direct (le fait qu'ils soient le Nord dans ce commerce Sud-Sud) pour 90%, alors que pour les pays a faible revenu c'est l'effet indirect, par biais technologique sectoriel, qui impacte davantage sur l'inégalité de salaire.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est causée par une prolifération anormale de cellules souches sanguines immatures. Notre laboratoire se concentre sur un sous-groupe de la LMA représentant près de 30% de la LAM pédiatrique et caractérisé par la translocation chromosomique KMT2A-MLLT3. L'analyse par séquençage de l’ARN (RNA-seq) dans notre modèle de LMA médiée par la fusion KMT2A-MLLT3 et des échantillons de patients leucémiques a révélé que les gènes codant la chimiokine CCL23 et son récepteur correspondant CCR1 sont surexprimés dans cette maladie. Bien qu'il ait été rapporté que CCL23 et CCR1 sont impliqués dans le trafic de leucocytes et le développement de l'inflammation, les rôles exacts de ces deux protéines dans la leucémogenèse sont inconnus. Pour illustrer les effets de la signalisation CCL23/CCR1 dans la leucémie causée par la fusion KMT2A-MLLT3, nous avons utilisé la technique de transfert d'énergie de résonance de bioluminescence 2 améliorée (ebBRET2) avec des tests d'immuno-empreintes. Nos résultats ont révélé que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 active plusieurs effecteurs de signalisation intermoléculaire, y compris Gi2, G12/13 et β-arrestine 1/2, mais avec un biais vers le recrutement de la β-arrestine. Nous avons également montré que le récepteur CCR1 présente une activité constitutive qui peut se coupler à une voie médiée par la protéine G et activer la voie impliquant les MAP kinases. Enfin, nous avons montré que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 provoque une activation de ERK1/2 dans les lignées cellulaires LMA potentiellement par une voie médiée par la β-arrestine. Ces résultats indiquent que la signalisation de l'axe CCL23/CCR1 active plusieurs voies biologiques pouvant fournir des avantages majeurs pour le développement et la progression de la LMA et présentent ainsi CCL23 et CCR1 comme deux candidats intéressants pour une thérapie ciblée contre la LMA de type KMT2A-MLLT3. / Acute Myeloid Leukemia (AML) is caused by abnormal proliferation of immature blood stem cells. Our lab focuses on an AML subgroup accounting for almost 20% of pediatric AML and characterized by a chromosomal translocation that generates the gene fusion: KMT2A-MLLT3 (KM3). Interestingly, RNA-seq analysis of our KM3 AML model and AML patient samples has revealed that the chemokine CCL23 and its corresponding receptor CCR1 are highly upregulated in this disease. Although it has been reported that CCL23 and CCR1 are implicated in leukocyte trafficking and development of inflammation, the exact roles of these two proteins in leukemia are unknown. To illustrate the effects of CCL23/CCR1 signaling in the KMT2A-MLLT3 rearranged leukemia we employed the enhanced bystander bioluminescence resonance energy transfer 2 (ebBRET2) technique along with phospho-immunoblots assays. Our results revealed that CCL23/CCR1 axis signaling activates multiple intermolecular signaling effectors, including Gi2, G12/13, and β-arrestin1/2 albeit with a bias towards β-arrestin recruitment. We also showed that the CCR1 receptor exhibits a constitutive activity which can couple to a G-protein mediated pathway to activate the MAPK cascade. Finally, we showed that CCL23/CCR1 axis signaling causes an activation of ERK1/2 in AML cell lines potentially through a β-arrestin-mediated pathway. These results indicate that the CCL23/CCR1 axis signaling activates several biological pathways than can provide major advantages for the AML disease development and progression thus presenting both CCL23 and CCR1 as interesting candidates for targeted therapy against KMT2A-MLLT3 AML.