Le mélanome cutané est un cancer très invasif, dont l'évolution est rapidement fatale au stade métastatique du fait d'une absence de thérapies réellement efficaces. Face à ce constat, une stratégie de multimodalité a été évaluée au moyen d'un vecteur spécifique des cellules de mélanome et présentant la double potentialité diagnostique (imagerie TEP) et thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée (RIV)) en fonction du radioélément introduit. Dans ce but, des analogues iodés et fluorés d'ICF01012, un vecteur ciblant la mélanine surexprimée dans un grand nombre de mélanomes, ont été synthétisés puis radiomarqués (iode-125 d'une part et fluor-18 d'autre part). Les profils pharmacocinétiques des radiotraceurs ont par la suite été étudiés in vivo sur modèle murin de mélanome, par imagerie scintigraphique γ (125I) et par imagerie TEP (18F). A l'issue de ces études, le traceur 4 a été sélectionné comme molécule leader de cette série, en raison d'un tropisme tumoral spécifique, élevé et durable, associé à élimination rapide des tissus non-cibles. Ce composé a ensuite été radiomarqué à l'iode-131 pour une évaluation en RIV sur le même modèle murin. Le traitement avec [131I]4 a induit une inhibition significative de la croissance tumorale et une augmentation significative de la médiane de survie. Au vu des résultats prometteurs obtenus avec le traceur 4, des études de métabolisme sur le même modèle murin ont été effectuées. En conclusion, en termes de chimie, radiochimie, stabilités in vitro et in vivo, TEP et RIV, le traceur 4 a validé notre concept de multimodalité. A terme, ce composé pourrait être transféré pour des études cliniques afin : de sélectionner les patients présentant des lésions de mélanome pigmentées (18F/TEP) et donc susceptibles de répondre au protocole de RIV ; de traiter ces patients (131I/RIV) ; de suivre la réponse au traitement (18F/TEP). En parallèle a été développé le premier groupement prosthétique iodé et fluoré multimodal, le 4-fluoro-3-iodobenzoate de tétrafluorophényle 108, pour le marquage de vecteurs d'intérêt (peptides, protéines, nanoparticules…). Le composé 108 et les précurseurs de radiomarquages correspondants ont été synthétisés en peu d'étapes, avec de bons rendements. Les radiomarquages ont ensuite été mis au point, et ont permis d'obtenir [125I]108 et [18F]108 en des temps relativement courts, avec d'excellents rendements et puretés radiochimiques. Le groupement prosthétique a ensuite été couplé avec succès à un ligand organique et deux peptides. En conclusion, nous avons démontré que le composé multimodal 108 peut être utilisé pour la radiofluoration et la radioiodation de vecteurs d'intérêt, autorisant des applications à la fois diagnostiques (TEP/18F) et thérapeutiques (RIV/131I) pour la prise en charge de nombreux cancers. / Melanoma is the most serious form of skin cancer with a poor prognosis for patients with metastatic disease. Our project deals with a multimodal approach, using a single fluorinated and iodinated melanintargeting compound, and offering both imaging (PET/18F) and therapeutic (targeted radionuclide therapy (TRT)/131I) applications, depending on the radioisotope introduced. Furthermore, using PET imaging, our strategy allows a selection of TRT-responded patients (i.e. bearing pigmented metastases) as well as a monitoring of treatment response. In previous works, the iodinated quinoxaline-carboxamide compound ICF01012 was evaluated in a TRT protocol, using melanoma-bearing mice models. It demonstrated efficacy, with significant inhibition of tumoural growth and improvement of the median survival. Based on these results, iodinated and fluorinated analogs of ICF01012 were synthesized, for multimodality purposes. All new compounds were then radiolabelled with iodine-125 and fluorine-18 (fully automated radiosyntheses), with good radiochemical yields and excellent radiochemical purities. For pharmacokinetic profile studies on melanoma-bearing mice, [125I]radiotracers were evaluated by γ-scintigraphy and [18F]radiotracers by PET. Compound 4 emerged as the lead tracer, with a specific and long-lasting tumoural uptake and a fast clearance from non-specific tissues, leading to highly contrasted images. The tracer 4 was then radiolabelled with iodine-131, with excellent radiochemical yield and purity, to perform a TRT assay on the same melanoma model. Treatment with [131I]4 significantly inhibited tumoural growth and lung metastasis occurrence. Moreover, it significantly improved the median survival. As tracer 4 demonstrated promising results in PET imaging and TRT of melanoma, its metabolism was investigated with [125I]4 and [18F]4: radiotracers were found unchanged in melanin-containing tissues (tumour and eyes), while a fast breakdown was observed in excretion organs and fluids (four metabolites were identified). In conclusion, in terms of chemistry, radiochemistry, in vitro and in vivo stability, PET imaging and TRT, compound 4 validated our multimodality concept. We also developed the first bimodal fluorinated and iodinated prosthetic group, the 2,3,5,6-tetrafluorophenyl 4-fluoro-3-iodobenzoate (108), as a suitable acylating agent for the labelling of a large variety of compounds. In this approach, this new compound allows applications in diagnosis (PET imaging/18F) and therapy (TRT/131I). Compound 108 and its corresponding precursors for radiolabelling were synthesized in very few steps, with good yields. [125I]108 was then prepared in one-step starting from a perfluorostannane precursor, and purified by F-SPE cartridge to avoid time-consuming HPLC. As for [18F]108, it was produced by a fully automated three steps, two-pots radiosynthesis process. [125I]108 and [18F]108 were both obtained in a short time, with excellent radiochemical yields and purities. These prosthetic groups were then successfully used to radiolabel small organic ligand N,N-diethylethylenediamine and peptides NDP-MSH and PEG3[c(RGDyK)]2, in mild conditions, with good yields. In conclusion, we demonstrated that compound 108 could be a promising acylating bimodal prosthetic group for radiofluorination and radioiodination of small organic molecules, peptides, proteins, antibodies as well as nanoparticles.

Une des principales causes d'erreur en analyse semi-quantitative en imagerie par émission de positons (TEP) est la méthode utilisée pour déterminer les volumes d'intérêt sur les images fonctionnelles. Ceci concerne le diagnostic et le suivi thérapeutique en oncologie ainsi que la nouvelle application en plein développement qu'est la radiothérapie guidée par l'image. La faible qualité des images d'émission, liée notamment au bruit et au flou induits par les effets de volume partiels et la variabilité des protocoles d'acquisition et de reconstruction des images, ainsi que le grand nombre de procédures proposées pour définir les volumes, en sont la cause. La plupart des méthodes proposées jusqu'alors sont basées sur des seuillages déterministes, peu robustes au bruit et aux variations de contraste et incapables de gérer les hétérogénéités dans la distribution d'activité des tumeurs. L'objectif de cette thèse est de proposer une approche de segmentation des images 3D, automatique, robuste, précise et reproductible pour déterminer le volume fonctionnel des tumeurs de toutes tailles dont la distribution d'activité peut être très hétérogène. L'approche proposée est fondée sur la segmentation statistique des images, couplée à une modélisation floue, permettant de prendre en compte à la fois l'aspect bruité et l'aspect flou des images de médecine nucléaire. Elle fait appel à une étape d'estimation itérative des paramètres et une modélisation locale du voxel et de son voisinage pour l'estimation et la segmentation. Les méthodes développées ont été évaluées sur de nombreuses données simulées et réelles, tant pour des images de fantômes que pour des images de tumeurs. Les résultats sur fantôme ont permis de valider les performances de l'approche proposée en terme de taille d'objet d'intérêt, jusqu'à 13 mm de diamètre (environ deux fois la résolution spatiale en TEP), ainsi que de confirmer un comportement plus robuste par rapport au bruit, aux variations de contraste ou des paramètres d'acquisition et de reconstruction, que les méthodes de référence basées sur des seuillages. Les résultats obtenus sur différents ensemble de données d'images cliniques de tumeurs, fournies par différents services de médecine nucléaire dans le cadre de multiples collaborations, ont montré la capacité de l'approche à segmenter avec précision des tumeurs complexes, tant en terme de forme que de distribution d'activité, pour lesquelles les méthodes de référence échouent à produire des segmentation cohérentes. La méthode de segmentation développée est également capable de définir des régions d'intérêt au sein même de la tumeur grâce à sa gestion de l'hétérogénéité de l'activité de la tumeur, là où les méthodes de références sont strictement binaires. Les résultats concernant la robustesse et la précision de l'approche sur tumeurs amènent à penser que son utilisation peut être envisagée tant dans le cadre du diagnostic et du suivi thérapeutique, que pour la définition des volumes cibles en radiothérapie, avec le potentiel d'augmenter les doses délivrées aux tumeurs tout en réduisant dans le même temps les doses délivrées aux tissus sains et aux organes à risque environnants, conformément au principe de "dose painting". Des travaux pour évaluer l'impact effectif de la méthodologie dans le contexte de la radiothérapie ont commencé dans le cadre d'un projet ANR, avec un dépôt de brevet associé.

Le métabolisme énergétique cérébral via l'utilisation du glucose est fortement impliqué dans la production d'énergie nécessaire au fonctionnement du neurone en situation basale et d'activation. Des travaux précédents ont mis en évidence chez le rat chroniquement déficient en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la série n-3 une altération de ce métabolisme en situation basale (diminution de l'utilisation cérébrale du glucose et de la densité des transporteurs de glucose GLUT1). Pour cerner les différentes étapes du métabolisme énergétique pouvant être modifiées par les AGPI n-3, l'expression des gènes clés a été mesurée par approche transcriptomique (cartes microfluidiques) chez l'animal déficient en AGPI n-3 ou supplémenté en acide docosahexaénoïque (DHA, 22 :6n-3). Ces mesures ont été réalisées sur deux zones cérébrales (cortex fronto-pariétal et couche CA1 de l'hippocampe) chez les animaux en situation basale et soumis à un environnement enrichi activant ces deux zones cérébrales. Pour ces 2 situations, le niveau d'utilisation cérébrale de glucose a été quantifié par la technique du fluoro-2-déoxyglucose couplée à l'imagerie de tomographie par émissions de positons (18FDG-TEP) chez les animaux déficients en AGPI n-3. L'analyse de la teneur cérébrale en AGPI membranaire a été réalisée par chromatographie en phase gazeuse et une approche in vitro sur culture primaire d'astrocytes a été développée pour apprécier l'impact du DHA sur les paramètres métaboliques de ces cellules.Les principaux résultats montrent que :- la déficience en n-3 diminue de 67% la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Si la déficience induit principalement une diminution spécifique de l'expression de GLUT1 (-33%) dans le cortex fronto-pariétal en situation basale et d'activation, en revanche elle perturbe la neurotransmission glutamatergique dans l'hippocampe en augmentant l'expression des 2 transporteurs de glutamate (GLAST et GLT1). Par ailleurs, les données d'imagerie TEP mettent en évidence un hypométabolisme général du glucose chez les animaux déficients en n-3 en situation basale. Les données recueillies sur le modèle astrocytes soulignent un effet direct du DHA sur l'utilisation du glucose et l'expression de GLUT1 ;- La supplémentation en DHA ne modifie pas de façon appréciable la teneur membranaire en DHA dans les deux zones cérébrales étudiées. Au contraire de la déficience, il apparaît clairement pour la couche CA1 de l'hippocampe que l'expression de l'ensemble des gènes codant pour les complexes enzymatiques du cycle de krebs et de la voie de phosphorylation oxydative est significativement augmentée.Ces résultats originaux laissent ainsi entrevoir la possibilité que les acides gras de cette famille d'AGPI puissent intervenir sur l'énergétique et le fonctionnement de la synapse glutamatergique en modulant 1) le métabolisme glucidique (captage de glucose) et du glutamate en situation de déficit d'apport et 2) la production d'ATP (phosphorylation oxydative) en situation de supplémentation en DHA. L'altération de ces paramètres métaboliques au cours du vieillissement et dans certains désordres neurologiques, liée à un déficit de statut en DHA, mettent en avant les potentialités nutritionnelles des AGPI n-3 comme facteur préventif.

Le sujet principal de cette thèse est le recalage d'informations issues d'images TEP (Tomographie par Emission de Positons) et CT (Computed Tomography, tomodensitométrie) pour localiser, avec une bonne qualité et de façon robuste, les tumeurs situées dans les régions thoraciques. Pour cela des informations a priori sur l'anatomie et l'agencement des organes dans le corps sont intégrées à différents niveaux. Une première étape consiste à segmenter les organes visibles dans les deux modalités en exploitant pour cela leur agencement spatial structurel et les connaissances a priori sur l'anatomie. En particulier, nous avons développé une méthode originale pour segmenter le cœur sur les images CT non-contrastées. Le noyau principal de cette thèse est la méthode de recalage avec contraintes que nous avons développée. Cette approche s'appuie sur des marqueurs, définis automatiquement sur les surfaces des poumons, et sur des contraintes de rigidité sur les pathologies. Les contraintes de rigidité sur les tumeurs garantissent que l'on ne perd pas les informations sur leur forme et leurs niveaux de gris fournies par l'image TEP. Une autre des originalités de cette thèse est l'introduction d'un modèle de respiration dynamique dans la méthode de recalage. Cet apport semble extrêmement intéressant car il permettra de trouver la trajectoire que suit la tumeur pendant le cycle respiratoire et, de cette façon, le recalage pourra être fait avec une meilleure précision.

L'approche qui a été développée dans l'équipe imXgam du CPPM est de combiner sur un unique support rotatif les modules de détection de la caméra pour petit animal ClearPET avec un détecteur de rayons X à comptage de photons dans le but d'acquérir simultanément des images anatomiques (TDM) et fonctionnelles (TEP) du même champ de vue. L'étude préliminaire du système hybride ClearPET/XPAD3 menée en simulation avec Gate a permis d'implémenter une nouvelle géométrie de détection TEP à 21 détecteurs phoswich, de fixer les grandes lignes de l'assemblage TEP/TDM, ainsi que d'étudier et de solutionner les difficultés liées au régime de fonctionnement bimodal. Pour finir, l'outil de simulation a également permis d'imaginer comment un tel système pourrait judicieusement exploiter la corrélation spatiale et temporelle des informations anatomo-fonctionnelles. Du point de vue de l'instrumentation, ce projet a vu la mise en oeuvre du système hybride simultané ClearPET/XPAD3. Une fois les deux systèmes TEP et TDM opérationnels individuellement, il a été démontré, d'une part que le ClearPET est parfaitement capable d'opérer en régime de fonctionnement simultané moyennant un blindage approprié de ses modules de détection, et d'autre part que la nouvelle génération de caméra à pixels hybrides XPAD3-S/Si s'avère très prometteuse compte tenu de la bonne qualité des premières images reconstruites. Finalement, la preuve de concept d'une acquisition TEP/TDM simultanée avec une source de positons scellée et un tube à rayons X a pu être concrètement démontrée.

The functional group composition of acid polysaccharides was determined after isolation using cross-flow ultrafiltration, radiolabeling with 234Th(IV) and other isotopes, and separation using isoelectric focusing (IEF) and polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE). Phosphate and sulphate concentrations were determined from cultured bacterial and phytoplankton colloid, particulate and colloidal samples collected from the Gulf of M??xico (GOM). Characterization of the 234Th(IV)-binding biomolecule was performed using ion chromatography (IC), and gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). Radiotracer experiments and culture experiments were conducted in determining the binding environment of the 234Th(IV)-binding ligand (i.e., sorption onto suspended particles), as well as the origin of the ligand in seawater systems. In all samples, 234Th(IV) isoelectric focusing profiles indicated that 49% to 65% of the 234Th(IV) labeled EPS from Roseobacter gallaeciensis, Sagittula stellata, Emiliania huxleyi, Synechococcus elongatus and GOM Station 4-72m was found at a pHIEF of 2 in the IEF spectrum. The carboxylic acid group appeared at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from Roseobacter gallaeciensis, Emiliania huxleyi, Synechococcus elongatus and GOM colloidal organic matter sample. The phosphate group appeared at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from Roseobacter gallaeciensis, and Synechococcus elongatus sample. The sulphate group was found at the same pHIEF as 234Th(IV) for EPS from S. elongatus and GOM colloidal organic matter sample. The total polysaccharide content was only 14% and 8%, uronic acids were approximately 5.4% and 87.1%, and total protein content was 2.6% and 6.2% of total carbon content of Sagittula stellata and Synechococcus elongatus, respectively. Monosaccharides identified in both Sagittula stellata and Synechococcus elongatus were galactose, glucose, and xylose in common. In addition, Sagittula stellata contained mannose and Synechococcus elongatus had galactoglucuronic acid. Thus, depending on the species, the size, structural composition, and functional groups of the 234Th(IV)-binding, acidic polysaccharides will vary. From these observations, it is concluded that the steric environment and not necessarily the exact functional group might actually be responsible for thorium-234 complexation to macromolecular organic matter. This research helped to improve our understanding of the observed variability in POC/234Th ratios in the ocean and provided insights into factors that regulate organic carbon export fluxes.

Epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) are age-related epileptic encephalopathy characterized by the development of various psychomotor regressions in close temporal concordance with the appearance of the electroencephalogram (EEG) pattern of CSWS (Tassinari et al., 2000). This EEG pattern consists in sleep-related activation and diffusion of spike-wave discharges during usually more than 85% of non-rapid eye movement (non-REM) sleep (Tassinari et al., 2000). A minority of the CSWS cases has been associated to cortical or thalamic lesions (symptomatic cases), while in the other cases, the aetiology is unknown. We reported two families combining benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BCECS), which is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood, and cryptogenic epilepsy with CSWS in first-degree relatives. As idiopathic epilepsies are by definition epilepsies related to a genetic predisposition, these data suggests the existence of a continuum ranging from asymptomatic carriers of centro-temporal spikes to cryptogenic epilepsies with CSWS. This hypothesis is further supported by common clinical characteristics between BCECS and epilepsies with CSWS (Fejerman et al., 2000). Epileptic syndromes with CSWS are characterized by an acute phase defined by the emergence of psychomotor deficits, various types of seizures and CSWS activity at around three to eight years of age (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This acute phase is followed by a recovery phase in which patients’ clinical condition improves together with the remission of CSWS pattern, which spontaneously occur at around 15 years of age but may be prompted by using antiepileptic drugs (AED) including corticosteroids (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This biphasic evolution suggests that CSWS activity largely contributes to the psychomotor deficits observed in these patients (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Van Bogaert et al., 2006). However, some authors still consider CSWS activity as an epiphenomenon reflecting the underlying brain pathology, rather than the direct cause of the psychomotor regression (Aldenkamp and Arends, 2004). The pathophysiological mechanisms of how CSWS activity could actually lead to psychomotor regression are still poorly understood. Functional cerebral imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), represent unique ways to non-invasively study the impact of epileptic activity on normal brain function. The PET technique using [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) gives information about the regional neuronal glucose consumption via the neurometabolic coupling while the fMRI technique studies the regional perfusional changes directly related to specific events of interest via the neurovascular coupling. We applied both FDG-PET and EEG combined with fMRI (EEG-fMRI) techniques to epileptic children with CSWS to better approach the functional repercussions of CSWS activity on neurophysiological functions and to determine the potential pathophysiological link between CSWS activity and psychomotor regression. In a first FDG-PET study, we determined the regional cerebral glucose metabolic patterns at the acute phase of CSWS in 18 children. We found three types of metabolic patterns: the association of focal hypermetabolism with distinct hypometabolism in 10 patients, focal hypometabolism without any associated area of increased metabolism in five children, and the absence of any significant metabolic abnormality in three patients. The hypermetabolic brain areas were anatomically related to an EEG focus. This anatomical relationship was clearly less consistent for hypometabolic regions. The metabolic abnormalities involved mainly the associative cortices. The metabolic heterogeneity found in these children could be due to the use of corticosteroids before PET as it was significantly associated with the absence of focal hypermetabolism. At the group level, patients with at least one hypermetabolic brain areas showed significant increased metabolism in the right parietal region that was associated to significant hypometabolism in the prefrontal cortex. This finding was interpreted as a phenomenon of remote inhibition of the frontal lobes by highly epileptogenic and hypermetabolic posterior cortex. This hypothesis was supported by effective connectivity analyses which demonstrated the existence of significant changes in the metabolic relationship between these brain areas in this group of children compared to the control group or to the group of children without any significant hypermetabolic brain area. This remote inhibition hypothesis would be reinforced by the demonstration, at the recovery phase of CSWS, of a common resolution of hypermetabolism at the site of epileptic foci and hypometabolism in distant connected brain areas. We thus performed a second FDG-PET study to determine the evolution of cerebral metabolism in nine children recovering from CSWS. At the acute phase of CSWS, all children had a metabolic pattern characterized by the association of focal hypermetabolism with distinct focal hypometabolic areas. The evolution to CSWS recovery was characterized by a complete or almost complete regression of both hypermetabolic and hypometabolic abnormalities. At the group level, the altered effective connectivity found at the acute phase between focal hypermetabolism (centro-parietal regions and right fusiform gyrus) and widespread hypometabolism (prefrontal and orbito-frontal cortices, temporal lobes, left parietal cortex, precuneus and cerebellum) markedly regressed at recovery. These results were of particular interest because they strongly suggested that the metabolic abnormalities observed during the acute phase of CSWS were mainly related to the neurophysiological effects of CSWS activity and not to the underlying cause of the epileptic disease. Moreover, this study confirmed that phenomena of remote inhibition do occur in epileptic syndromes with CSWS. EEG-fMRI is a functional cerebral imaging technique that allows non-invasive mapping of haemodynamic changes directly associated to epileptic activity. In a first EEG-fMRI study, we determined the clinical relevance of the perfusional changes linked to interictal epileptic discharges in a group of seven children with pharmacoresistant focal epilepsy. This study showed that the EEG-fMRI technique is a promising tool to non-invasively localize the epileptic focus and its repercussion on normal brain function in children with epilepsy. Then, to further demonstrate the involvement of CSWS activity in the neurophysiological changes detected by FDG-PET, we used the EEG-fMRI technique to study the perfusional changes directly related to the epileptic activity in an epileptic girl with CSWS. This patient developed a cognitive and behavioural regression in association with a major increase in frequency and diffusion of the spike-wave discharges during the awake state (spike index: 50-75%) and non-REM sleep (spike index: 85-90%). The patient’s neuropsychological profile was dominated by executive dysfunction and memory impairment. During runs of secondarily generalized spike-wave discharges, EEG-fMRI demonstrated deactivations in the lateral and medial fronto-parietal cortices, posterior cingulate gyrus and cerebellum together with focal relative activations in the right frontal, parietal and temporal cortices. These results suggested that the neuropsychological impairment in this case could be related to specific cortical dysfunction secondary to the spread of the epileptic activity from focal hypermetabolic foci. Taken together, both FDG-PET and EEG-fMRI investigations performed in epileptic children with CSWS have shown increases in metabolism/perfusion at the site of the epileptic focus that were associated to decreases in metabolism/perfusion in distinct connected brain areas. These data highly suggest that the neurophysiological effects of CSWS activity are not restricted to the epileptic focus but spread to connected brain areas via a possible mechanism of surrounding and/or remote inhibition. This mechanism is characterised by an epilepsy-induced inhibition of neurons that surround or are remote from the epileptic focus and connected with it via cortico-cortical or polysynaptic pathways (Witte and Bruehl, 1999). The existence of surrounding and remote inhibition phenomena have been well documented in different types of animal models of focal epilepsy using various functional cerebral imaging methods such as autoradiography or optical imaging (Bruehl et al., 1998; Bruehl and Witte, 1995; Witte et al., 1994). Their occurrence in human epilepsy have also been suspected in temporal or extra-temporal lobe epilepsies using FDG-PET, EEG-fMRI or single photon emission computed tomography (SPECT) (Blumenfeld et al., 2004; Schwartz and Bonhoeffer, 2001; Van Paesschen et al., 2003; Van Paesschen et al., 2007). Moreover, the demonstration of the regression of distant hypometabolic areas after surgical resection or disconnection of the epileptic focus further suggest that such inhibition mechanism do occur in epilepsy (Bruehl et al., 1998; Jokeit et al., 1997). On a clinical point of view, the demonstration of the existence of such inhibition mechanisms in epilepsies with CSWS brings new important insights for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the psychomotor regression observed in these conditions. Indeed, these data highly suggest that the psychomotor regression is not only related to the neurophysiological impairment at the site of the epileptic foci but also to epilepsy-induced neurophysiological changes in distant connected brain areas.

Chez un patient épileptique, aucun examen ne permet la délimitation exacte de la zone épileptogène (ZE) qui est définie par la zone corticale nécessaire à la genèse des crises. Dans les épilepsies du lobe temporal (ELT), près d'un tiers des patients ne sont pas libres de crises après la chirurgie en dépit d'un bilan préopératoire concluant. La tomographie par émission de positons (TEP) au [18F]MPPF permet la mise en évidence de zones d'hypofixation qui sont, à l'échelle du groupe, corrélées à l'épileptogénicité du parenchyme cérébral. Afin d'évaluer la validité de la TEP au [18F]MPPF pour identifier la ZE au plan individuel, tout d'abord nous avons comparé l'analyse visuelle et statistique par SPM de la TEP au [18F]FDG à la TEP au [18F]MPPF en termes de sensibilité et de spécificité chez 42 patients souffrant d'une ELT en cours de bilan préchirurgical. Dans une seconde étude nous avons développé une méthode d'analyse statistique d'un index d'asymétrie (IA) de la fixation du [18F]MPPF [BPND] et comparé les rendements de cette nouvelle approche à l'analyse standard SPM des images TEP en utilisant deux seuils statistiques différents (p< 0,05, corrigé au niveau du voxel et p< 0,05, corrigé au niveau du cluster) chez 24 patients opérés et guéris de leur ELT. Dans une troisième étude nous avons évalué, au niveau du groupe, l'influence d'un état dépressif sur le BPND du [18F]MPPF chez 24 patients souffrant d'une ELT. Ces trois études ont permis les conclusions suivantes : i) dans des conditions d'analyse identiques, La TEP au [18F]MPPF est supérieure au [18F]FDG pour identifier le lobe épileptogène chez des patients souffrant d'une ELT, ii) L'analyse de l'IA, avec un seuil à p< 0,05 corrigé au niveau du cluster, est la meilleure technique d'analyse de la TEP au [18F]MPPF et permet l'identification de la ZE avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88% dans l'ELT, iii) A l'échelle du groupe, un état dépressif est responsable d'une augmentation du BPND du [18F]MPPF dans les noyaux du raphé et l'insula controlatérale à la ZE.

Inguinal hernia repair is the most common operation in general surgery. Its main challenge is to achieve low recurrence rates. With the introduction of mesh implants, first in open and later in laparoscopic repair, recurrence rates have decreased substantially. Therefore, the focus has been shifted from clinical outcome, such as recurrence, towards patient-experienced endpoints, such as chronic pain. In order to compare the results of open and laparoscopic hernia repair, a randomised multicentre trial - the Swedish Multicentre trial of Inguinal hernia repair by Laparoscopy (SMIL) - was designed by a study group from 11 hospitals. Between November 1996 and August 2000, 1512 men aged 30-70 years with a primary inguinal hernia were randomised to either laparoscopic (TEP, Totally ExtraPeritoneal) or open (Lichtenstein) repair. The primary endpoint was recurrence at five years. Secondary endpoints were short-term results, frequency of chronic pain and a cost analysis including complications and recurrences up to five years after surgery. In total, 1370 patients, 665 in the TEP and 705 in the Lichtenstein group, underwent operation. With 94% of operated patients available for follow-up after 5.1 years, the recurrence rate was 3.5% in the TEP and 1.2% in the Lichtenstein group. Postoperative pain was lower in the TEP group up to 12 weeks after operation, resulting in five days less sick leave and 11 days shorter time to full recovery. Patients in the TEP group had a slightly increased risk of major complications. Chronic pain was reported by 9-11% of patients in the TEP and 19-25% in the Lichtenstein group at the different follow-up points. Hospital costs for TEP were higher than for Lichtenstein, while community costs were lower due to shorter sick leave. By avoiding disposable laparoscopic equipment, the cost for TEP would be almost equal compared with Lichtenstein. In conclusion, both TEP and Lichtenstein repair have advantages and disadvantages for the patient. Depending on local resources and expertise both methods can be used and recommended for primary inguinal hernia repair.

The aim of this study was to examine to what extent patients remained silent to the health care system after they experienced abusive or wrongful incidents in health care. Female patients visiting a women’s clinic in Sweden (n = 530) answered the Transgressions of Ethical Principles in Health Care Questionnaire (TEP), which was constructed to measure patients’ abusive experiences in the form of staff’s transgressions of ethical principles in health care. Of all the patients, 63.6% had, at some point, experienced staff’s transgressions of ethical principles, and many perceived these events as abusive and wrongful. Of these patients, 70.3% had remained silent to the health care system about at least one transgression. This silence is a loss of essential feedback for the health care system and should not automatically be interpreted as though patients are satisfied. / <p>funding agencies|Nordic Council of Ministers||Swedish Research Council|2009-2380|</p>