Objetivos: Investigar o dano a lipídios, proteínas e ao DNA, níveis de glicosaminoglicanos (GAGs) e as concentrações de interleucina 1-β (IL1-β) em sangue de pacientes com Mucopolissacaridose (MPS) tipo II no diagnóstico e durante a terapia de reposição enzimática (TRE) e correlacioná-los com parâmetros de estresse oxidativo, bem como analisar o efeito in vitro da genisteína sob o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS tipo IVA. Métodos: Amostras de sangue e urina de doze pacientes com MPS II no diagnóstico e sob tratamento com TRE, além de controles saudáveis foram utilizados para avaliar: índice de lipoperoxidação e oxidação de proteínas (medida a partir do conteúdo de grupamentos carbonila e SH) em plasma, GAGs urinários, níveis de IL1-β plasmáticos, bem como índice de dano ao DNA em leucócitos através do ensaio cometa, também utilizada para avaliar o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS IVA, previamente incubados em diferentes concentrações de genisteína ou em tampão fosfato salino e dimetilsulfóxido. Resultados e Discussão: Foi observada a presença de dano oxidativo a biomoléculas em sangue de pacientes com MPS II, com altos níveis de lipoperoxidação, conteúdo de grupamentos carbonila, dano ao DNA e redução de grupos sulfidrila. Houve redução no dano ao DNA e na lipoperoxidação após TRE, além de aumento de grupamentos sulfidrila, embora a terapia não tenha sido capaz de reverter o dano a carbonila. Nossos resultados sugerem que o aumento dos GAGs induz o dano aos lipídios e ao DNA. A adição in vitro de genisteína (10, 30 e 50 μM) em amostras de sangue de pacientes MPS IVA acarretou em um aumento estatisticamente significativo no índice de dano ao DNA. Conclusões: Estresse oxidativo e inflamação estão envolvidos na fisiopatologia da MPS II. Além disso, a TRE mostrou ter papel protetor contra o dano ao DNA e a lipídios. A genisteína nas doses 10, 30 e 50 μM aumentou in vitro o índice de dano ao DNA em leucócitos de pacientes MPS IVA, demonstrando citotoxicidade. / Objectives: Investigate lipid, protein and DNA damage, glycosaminoglycans (GAGs) levels and the inflammatory marker interleukin 1-β (IL1-β) concentration of mucopolysaccharidosis (MPS) II patients at the moment of diagnosis and during enzyme replacement therapy (ERT), correlate these findings with oxidative stress parameters, as well as investigate the in vitro effect of genistein on DNA injury in leukocytes from MPS IVA patients. Material and Methods: Blood and urine samples from twelve MPS II patients at diagnosis and under ERT and healthy controls were evaluated regarding the parameters: lipid peroxidation index and protein oxidation (carbonyl and SH group contents) in plasma, urinary GAGs, as well as IL-1β in plasma and DNA damage index in leukocytes. Besides, blood samples from MPS IVA patients were incubated with different concentrations of genistein or phosphate buffered saline (PBS) and dimethylsulfoxide (DMSO), and the DNA damage index in leukocytes was evaluated by the comet assay. Results and Discussion: MPS II patients presented oxidative damage to biomolecules with high levels of lipid peroxidation, carbonyl content and DNA damage, as well as a reduction on SH groups. There was a decrease in DNA damage and lipid oxidative injury after ERT, and an increase in SH levels, although this therapy was not able to reverse carbonyl content. The high levels of urinary GAGs in MPS II patients were reduced after ERT and positively correlated with DNA and lipid oxidative injury, suggesting that GAGs accumulation induce lipid peroxidation and DNA damage. MPS IVA patients blood treated in vitro with genistein (10, 30 e 50 μM) had higher DNA damage index when compared to samples treated with PBS buffer and DMSO. Conclusions: Oxidative stress and inflammation process are involved in MPS II pathophysiology, and ERT protects against DNA and lipid injury, probably by reducing GAGs accumulation. Genistein increased in vitro DNA damage in leukocytes from MPS IVA patients, demonstrating cytotoxicity.

Objetivos: Investigar o dano a lipídios, proteínas e ao DNA, níveis de glicosaminoglicanos (GAGs) e as concentrações de interleucina 1-β (IL1-β) em sangue de pacientes com Mucopolissacaridose (MPS) tipo II no diagnóstico e durante a terapia de reposição enzimática (TRE) e correlacioná-los com parâmetros de estresse oxidativo, bem como analisar o efeito in vitro da genisteína sob o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS tipo IVA. Métodos: Amostras de sangue e urina de doze pacientes com MPS II no diagnóstico e sob tratamento com TRE, além de controles saudáveis foram utilizados para avaliar: índice de lipoperoxidação e oxidação de proteínas (medida a partir do conteúdo de grupamentos carbonila e SH) em plasma, GAGs urinários, níveis de IL1-β plasmáticos, bem como índice de dano ao DNA em leucócitos através do ensaio cometa, também utilizada para avaliar o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS IVA, previamente incubados em diferentes concentrações de genisteína ou em tampão fosfato salino e dimetilsulfóxido. Resultados e Discussão: Foi observada a presença de dano oxidativo a biomoléculas em sangue de pacientes com MPS II, com altos níveis de lipoperoxidação, conteúdo de grupamentos carbonila, dano ao DNA e redução de grupos sulfidrila. Houve redução no dano ao DNA e na lipoperoxidação após TRE, além de aumento de grupamentos sulfidrila, embora a terapia não tenha sido capaz de reverter o dano a carbonila. Nossos resultados sugerem que o aumento dos GAGs induz o dano aos lipídios e ao DNA. A adição in vitro de genisteína (10, 30 e 50 μM) em amostras de sangue de pacientes MPS IVA acarretou em um aumento estatisticamente significativo no índice de dano ao DNA. Conclusões: Estresse oxidativo e inflamação estão envolvidos na fisiopatologia da MPS II. Além disso, a TRE mostrou ter papel protetor contra o dano ao DNA e a lipídios. A genisteína nas doses 10, 30 e 50 μM aumentou in vitro o índice de dano ao DNA em leucócitos de pacientes MPS IVA, demonstrando citotoxicidade. / Objectives: Investigate lipid, protein and DNA damage, glycosaminoglycans (GAGs) levels and the inflammatory marker interleukin 1-β (IL1-β) concentration of mucopolysaccharidosis (MPS) II patients at the moment of diagnosis and during enzyme replacement therapy (ERT), correlate these findings with oxidative stress parameters, as well as investigate the in vitro effect of genistein on DNA injury in leukocytes from MPS IVA patients. Material and Methods: Blood and urine samples from twelve MPS II patients at diagnosis and under ERT and healthy controls were evaluated regarding the parameters: lipid peroxidation index and protein oxidation (carbonyl and SH group contents) in plasma, urinary GAGs, as well as IL-1β in plasma and DNA damage index in leukocytes. Besides, blood samples from MPS IVA patients were incubated with different concentrations of genistein or phosphate buffered saline (PBS) and dimethylsulfoxide (DMSO), and the DNA damage index in leukocytes was evaluated by the comet assay. Results and Discussion: MPS II patients presented oxidative damage to biomolecules with high levels of lipid peroxidation, carbonyl content and DNA damage, as well as a reduction on SH groups. There was a decrease in DNA damage and lipid oxidative injury after ERT, and an increase in SH levels, although this therapy was not able to reverse carbonyl content. The high levels of urinary GAGs in MPS II patients were reduced after ERT and positively correlated with DNA and lipid oxidative injury, suggesting that GAGs accumulation induce lipid peroxidation and DNA damage. MPS IVA patients blood treated in vitro with genistein (10, 30 e 50 μM) had higher DNA damage index when compared to samples treated with PBS buffer and DMSO. Conclusions: Oxidative stress and inflammation process are involved in MPS II pathophysiology, and ERT protects against DNA and lipid injury, probably by reducing GAGs accumulation. Genistein increased in vitro DNA damage in leukocytes from MPS IVA patients, demonstrating cytotoxicity.

Objetivos: Investigar o dano a lipídios, proteínas e ao DNA, níveis de glicosaminoglicanos (GAGs) e as concentrações de interleucina 1-β (IL1-β) em sangue de pacientes com Mucopolissacaridose (MPS) tipo II no diagnóstico e durante a terapia de reposição enzimática (TRE) e correlacioná-los com parâmetros de estresse oxidativo, bem como analisar o efeito in vitro da genisteína sob o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS tipo IVA. Métodos: Amostras de sangue e urina de doze pacientes com MPS II no diagnóstico e sob tratamento com TRE, além de controles saudáveis foram utilizados para avaliar: índice de lipoperoxidação e oxidação de proteínas (medida a partir do conteúdo de grupamentos carbonila e SH) em plasma, GAGs urinários, níveis de IL1-β plasmáticos, bem como índice de dano ao DNA em leucócitos através do ensaio cometa, também utilizada para avaliar o dano ao DNA em leucócitos de pacientes com MPS IVA, previamente incubados em diferentes concentrações de genisteína ou em tampão fosfato salino e dimetilsulfóxido. Resultados e Discussão: Foi observada a presença de dano oxidativo a biomoléculas em sangue de pacientes com MPS II, com altos níveis de lipoperoxidação, conteúdo de grupamentos carbonila, dano ao DNA e redução de grupos sulfidrila. Houve redução no dano ao DNA e na lipoperoxidação após TRE, além de aumento de grupamentos sulfidrila, embora a terapia não tenha sido capaz de reverter o dano a carbonila. Nossos resultados sugerem que o aumento dos GAGs induz o dano aos lipídios e ao DNA. A adição in vitro de genisteína (10, 30 e 50 μM) em amostras de sangue de pacientes MPS IVA acarretou em um aumento estatisticamente significativo no índice de dano ao DNA. Conclusões: Estresse oxidativo e inflamação estão envolvidos na fisiopatologia da MPS II. Além disso, a TRE mostrou ter papel protetor contra o dano ao DNA e a lipídios. A genisteína nas doses 10, 30 e 50 μM aumentou in vitro o índice de dano ao DNA em leucócitos de pacientes MPS IVA, demonstrando citotoxicidade. / Objectives: Investigate lipid, protein and DNA damage, glycosaminoglycans (GAGs) levels and the inflammatory marker interleukin 1-β (IL1-β) concentration of mucopolysaccharidosis (MPS) II patients at the moment of diagnosis and during enzyme replacement therapy (ERT), correlate these findings with oxidative stress parameters, as well as investigate the in vitro effect of genistein on DNA injury in leukocytes from MPS IVA patients. Material and Methods: Blood and urine samples from twelve MPS II patients at diagnosis and under ERT and healthy controls were evaluated regarding the parameters: lipid peroxidation index and protein oxidation (carbonyl and SH group contents) in plasma, urinary GAGs, as well as IL-1β in plasma and DNA damage index in leukocytes. Besides, blood samples from MPS IVA patients were incubated with different concentrations of genistein or phosphate buffered saline (PBS) and dimethylsulfoxide (DMSO), and the DNA damage index in leukocytes was evaluated by the comet assay. Results and Discussion: MPS II patients presented oxidative damage to biomolecules with high levels of lipid peroxidation, carbonyl content and DNA damage, as well as a reduction on SH groups. There was a decrease in DNA damage and lipid oxidative injury after ERT, and an increase in SH levels, although this therapy was not able to reverse carbonyl content. The high levels of urinary GAGs in MPS II patients were reduced after ERT and positively correlated with DNA and lipid oxidative injury, suggesting that GAGs accumulation induce lipid peroxidation and DNA damage. MPS IVA patients blood treated in vitro with genistein (10, 30 e 50 μM) had higher DNA damage index when compared to samples treated with PBS buffer and DMSO. Conclusions: Oxidative stress and inflammation process are involved in MPS II pathophysiology, and ERT protects against DNA and lipid injury, probably by reducing GAGs accumulation. Genistein increased in vitro DNA damage in leukocytes from MPS IVA patients, demonstrating cytotoxicity.

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPSs) são doenças de deposito lisossômico causadas por deficiências enzimáticas envolvidas na degradação das glicosaminoglicanas. O catabolismo das glicosaminoglicanas pode ser bloqueado isoladamente ou em combinações, podendo ocorrer o acúmulo de dermatan sulfato, heparan sulfato, queratan sulfato, e o acido hialurônico. Existem sete tipos de MPSs (tipos I, II, III, IV, VI, VII e IX) causados por onze deficiências enzimáticas conhecidas; o comprometimento multissistêmico progressivo é uma característica comum à maioria dos tipos. O espectro de manifestações neurológicas é amplo e o diagnóstico precoce de tais manifestações é fundamental para um melhor prognóstico. A terapia de reposição enzimática (TRE) é atualmente disponível para o tratamento de alguns tipos de MPS, entretanto não há evidências de melhorias dos sintomas neurológicos com o uso da TRE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever as alterações neurológicas e de neuroimagem nos diversos tipos de MPSs. Métodos: Vinte pacientes com diagnóstico de mucopolissacaridoses (MPS) foram incluídos no estudo e avaliados conforme o protocolo clínico e de neuroimagem pré-estabelecido. Os pacientes foram submetidos à ressonância magnética (RM) de crânio e coluna em aparelhos de 1,5 Tesla. Resultados: Dentre os 20 pacientes da amostra, dois pacientes apresentavam MPS I (10%), três MPS II (15%), nove MPS IV (45%) e seis MPS VI (30%). As idades variaram de três a 26 anos (12,5 ± 6,1) e 13 (65%) pacientes eram do sexo masculino. Os pacientes com MPSs tipo I e II apresentaram uma ampla diversidade clínica e de neuroimagem. Desde casos oligossintomáticos com exame neurológico normal até um atraso significativo do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), com alterações cognitivas, motoras e sensitivas persistentes foram encontrados. Os exames de RM dos pacientes com MPSs I e II apresentaram alterações tais como espessamento da díploe, alargamento dos espaços perivasculares, dilatação ventricular e comprometimento da substância branca. Alterações degenerativas na coluna vertebral estiveram presentes em todos os pacientes com MPSs I e II, a despeito da maioria estar em regime de TRE. Compressão medular foi observada em apenas um paciente com MPS I e em nenhum paciente MPS II. Dos nove pacientes com MPS IV, dois apresentaram atraso do DNPM, um deles com alterações cognitivas persistentes; em todos os pacientes encontramos déficits motores e seis dentre os nove apresentaram alterções de sensibilidade profunda. Na RM dos pacientes com MPS IV, observamos hipoplasia do processo odontóide em todos os pacientes, e em oito foram encontrados sinais de compressão medular. Subluxação atlanto-axial foi vista em seis pacientes. Estenose do canal e lipomatose epidural também contribuíram para compressão medular, e três pacientes apresentaram dois níveis de compressão. Na RM do crânio, dois pacientes com MPS IV apresentaram alterações da substância branca. Nos pacientes com MPS VI, a cognição esteve preservada e alterações de reflexos e sensibilidade profunda foram encontradas. Além das alterações clássicas encontradas em outros pacientes com outros tipos de MPSs, a RM dos pacientes com MPS VI mostrou alterações morfológicas dos diâmetros do crânio e da fossa média. Mesmo apresentando força muscular normal, todos os pacientes com MPS VI apresentaram algum grau de compressão medular. Em quatro pacientes encontramos subluxação atlanto-axial e em três estenose do canal medular. Conclusões: A heterogeneidade clínica e de neuroimagem foram marcantes nos pacientes com MPSs tipos I e II. Alterações degenerativas do coluna vertebral estiveram presentes em todos os pacientes destes grupo, a despeito da TRE. Os achados clínicos e de neuroimagem nos pacientes com MPS IV reforçam o comprometimento primário do sistema nervoso central neste tipo de MPS. Além disso, os efeitos secundários da doença sobre o medula requerem avaliação neurológica e RM da coluna total periodicamente. Nos pacientes com MPS VI, apesar do exame clínico mostrar apenas alterações sutis, o comprometimento do neuroeixo foi um achado universal pela RM, demonstrando a necessidade de seguimento radiológico mesmo em pacientes oligossintomáticos em regime de TRE / Introduction: Mucopolysaccharidosis (MPS) are lisosomal storage disorders caused by deficiencies of glycosaminoglycans catabolism enzymes, leading to deposition of mucopolysaccharides; over time, there is cellular damage affecting several organs and systems. There are seven distinct phenotypes of MPS (types I, II, III, IV, VI, VII e IX) with eleven known enzymatic defects, which may result in accumulation of dermatan sulfate, heparan sulfate, queratan sulfate, and hyaluronic acid. Neurological manifestations are broad, and an early detection of these manifestations is essential to ensure a better prognosis of MPS patients. Enzymatic replacement therapy (ERT) is currently available to treat some types of MPS, albeit there is no evidence of direct neurological improvement with ERT. Objective: The objective of this study was to describe the clinical neurological abnormalities and neuroimaging findings in a sample of patients with diagnosis of MPS. Methods: Twenty patients previously diagnosed with distinct types of MPS were enrolled in the clinical and MRI protocol. Brain and spinal cord MRI were performed in 1.5 Tesla machines. Results: Amongst the 20 patients, two had diagnosis of MPS I (10%), three had MPS II (15%), nine had MPS type IV (45%), and six had MPS type VI (30%). The ages ranged between three and 26 years-old (mean 12,5 ± 6,1) and 13 pacients (65%) were male. Clinical findings in patients with MPS I and II were broad, ranging from an unremarkable neurologic examination to severe milestones delay, and cognitive, motor, and sensitive impairment. Neuroimaging features in patients with MPS I and II showed diploe thickness, enlargement of perivascular spaces, hydrocephalus and white matter abnormalities. Degenerative abnormalities in the spine were present in all patients with MPS I and MPS II. On the other hand, spinal cord compression was found in only one patient with MPS I and in none of the MPS II patients. Among the nine MPS IV patients, two had delayed milestones and one of those exhibited persistent cognitive impairment. All patients with MPS IV had motor deficits and six of them presented impairment of deep sensory modalities. Neuroimaging of patients with MPS IV showed white matter abnormalities in two and spinal cord compression in eight patients, with three of them presenting two levels of spinal cord compression. The main mechanism of compression was atlantoaxial subluxation; in addition, other abnormalities such as spinal stenosis and epidural lipomatosis also contributed to spinal cord compression in MPS IV patients. Patients with MPS VI had preserved cognition, but sensory exam and deep tendon reflex were abnormal. Other than classical brain MRI abnormalities, patients with MPS type VI also presented with changes in the middle cranial fossa and increased anteroposterior skull diameter. Even though all six patients with MPS VI presented normal muscle strength, all of them had some degree of spinal cord compression; four patients had atlantoaxial subluxation and three had spinal stenosis. Conclusions: Clinical and neuroimaging heterogeneity was remarkable in patients with MPS types I and II. Degenerative features in vertebrae were found in all patients with MPS I and II, despite ERT. Our clinical and neuroimaging findings in patients with MPS IV support the central nervous system impairment in these patients; additionally, it was possible to understand the underlying spinal cord compression mechanisms in MPS. Although clinical abnormalities were not meaningful in patients with MPS VI, they presented significant MRI abnormalities despite ERT. Routine assessments including neurologic examination and spinal cord MRI is extremely important in MPS patients

Introdução: As mucopolissacaridoses (MPSs) são doenças de deposito lisossômico causadas por deficiências enzimáticas envolvidas na degradação das glicosaminoglicanas. O catabolismo das glicosaminoglicanas pode ser bloqueado isoladamente ou em combinações, podendo ocorrer o acúmulo de dermatan sulfato, heparan sulfato, queratan sulfato, e o acido hialurônico. Existem sete tipos de MPSs (tipos I, II, III, IV, VI, VII e IX) causados por onze deficiências enzimáticas conhecidas; o comprometimento multissistêmico progressivo é uma característica comum à maioria dos tipos. O espectro de manifestações neurológicas é amplo e o diagnóstico precoce de tais manifestações é fundamental para um melhor prognóstico. A terapia de reposição enzimática (TRE) é atualmente disponível para o tratamento de alguns tipos de MPS, entretanto não há evidências de melhorias dos sintomas neurológicos com o uso da TRE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi descrever as alterações neurológicas e de neuroimagem nos diversos tipos de MPSs. Métodos: Vinte pacientes com diagnóstico de mucopolissacaridoses (MPS) foram incluídos no estudo e avaliados conforme o protocolo clínico e de neuroimagem pré-estabelecido. Os pacientes foram submetidos à ressonância magnética (RM) de crânio e coluna em aparelhos de 1,5 Tesla. Resultados: Dentre os 20 pacientes da amostra, dois pacientes apresentavam MPS I (10%), três MPS II (15%), nove MPS IV (45%) e seis MPS VI (30%). As idades variaram de três a 26 anos (12,5 ± 6,1) e 13 (65%) pacientes eram do sexo masculino. Os pacientes com MPSs tipo I e II apresentaram uma ampla diversidade clínica e de neuroimagem. Desde casos oligossintomáticos com exame neurológico normal até um atraso significativo do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), com alterações cognitivas, motoras e sensitivas persistentes foram encontrados. Os exames de RM dos pacientes com MPSs I e II apresentaram alterações tais como espessamento da díploe, alargamento dos espaços perivasculares, dilatação ventricular e comprometimento da substância branca. Alterações degenerativas na coluna vertebral estiveram presentes em todos os pacientes com MPSs I e II, a despeito da maioria estar em regime de TRE. Compressão medular foi observada em apenas um paciente com MPS I e em nenhum paciente MPS II. Dos nove pacientes com MPS IV, dois apresentaram atraso do DNPM, um deles com alterações cognitivas persistentes; em todos os pacientes encontramos déficits motores e seis dentre os nove apresentaram alterções de sensibilidade profunda. Na RM dos pacientes com MPS IV, observamos hipoplasia do processo odontóide em todos os pacientes, e em oito foram encontrados sinais de compressão medular. Subluxação atlanto-axial foi vista em seis pacientes. Estenose do canal e lipomatose epidural também contribuíram para compressão medular, e três pacientes apresentaram dois níveis de compressão. Na RM do crânio, dois pacientes com MPS IV apresentaram alterações da substância branca. Nos pacientes com MPS VI, a cognição esteve preservada e alterações de reflexos e sensibilidade profunda foram encontradas. Além das alterações clássicas encontradas em outros pacientes com outros tipos de MPSs, a RM dos pacientes com MPS VI mostrou alterações morfológicas dos diâmetros do crânio e da fossa média. Mesmo apresentando força muscular normal, todos os pacientes com MPS VI apresentaram algum grau de compressão medular. Em quatro pacientes encontramos subluxação atlanto-axial e em três estenose do canal medular. Conclusões: A heterogeneidade clínica e de neuroimagem foram marcantes nos pacientes com MPSs tipos I e II. Alterações degenerativas do coluna vertebral estiveram presentes em todos os pacientes destes grupo, a despeito da TRE. Os achados clínicos e de neuroimagem nos pacientes com MPS IV reforçam o comprometimento primário do sistema nervoso central neste tipo de MPS. Além disso, os efeitos secundários da doença sobre o medula requerem avaliação neurológica e RM da coluna total periodicamente. Nos pacientes com MPS VI, apesar do exame clínico mostrar apenas alterações sutis, o comprometimento do neuroeixo foi um achado universal pela RM, demonstrando a necessidade de seguimento radiológico mesmo em pacientes oligossintomáticos em regime de TRE / Introduction: Mucopolysaccharidosis (MPS) are lisosomal storage disorders caused by deficiencies of glycosaminoglycans catabolism enzymes, leading to deposition of mucopolysaccharides; over time, there is cellular damage affecting several organs and systems. There are seven distinct phenotypes of MPS (types I, II, III, IV, VI, VII e IX) with eleven known enzymatic defects, which may result in accumulation of dermatan sulfate, heparan sulfate, queratan sulfate, and hyaluronic acid. Neurological manifestations are broad, and an early detection of these manifestations is essential to ensure a better prognosis of MPS patients. Enzymatic replacement therapy (ERT) is currently available to treat some types of MPS, albeit there is no evidence of direct neurological improvement with ERT. Objective: The objective of this study was to describe the clinical neurological abnormalities and neuroimaging findings in a sample of patients with diagnosis of MPS. Methods: Twenty patients previously diagnosed with distinct types of MPS were enrolled in the clinical and MRI protocol. Brain and spinal cord MRI were performed in 1.5 Tesla machines. Results: Amongst the 20 patients, two had diagnosis of MPS I (10%), three had MPS II (15%), nine had MPS type IV (45%), and six had MPS type VI (30%). The ages ranged between three and 26 years-old (mean 12,5 ± 6,1) and 13 pacients (65%) were male. Clinical findings in patients with MPS I and II were broad, ranging from an unremarkable neurologic examination to severe milestones delay, and cognitive, motor, and sensitive impairment. Neuroimaging features in patients with MPS I and II showed diploe thickness, enlargement of perivascular spaces, hydrocephalus and white matter abnormalities. Degenerative abnormalities in the spine were present in all patients with MPS I and MPS II. On the other hand, spinal cord compression was found in only one patient with MPS I and in none of the MPS II patients. Among the nine MPS IV patients, two had delayed milestones and one of those exhibited persistent cognitive impairment. All patients with MPS IV had motor deficits and six of them presented impairment of deep sensory modalities. Neuroimaging of patients with MPS IV showed white matter abnormalities in two and spinal cord compression in eight patients, with three of them presenting two levels of spinal cord compression. The main mechanism of compression was atlantoaxial subluxation; in addition, other abnormalities such as spinal stenosis and epidural lipomatosis also contributed to spinal cord compression in MPS IV patients. Patients with MPS VI had preserved cognition, but sensory exam and deep tendon reflex were abnormal. Other than classical brain MRI abnormalities, patients with MPS type VI also presented with changes in the middle cranial fossa and increased anteroposterior skull diameter. Even though all six patients with MPS VI presented normal muscle strength, all of them had some degree of spinal cord compression; four patients had atlantoaxial subluxation and three had spinal stenosis. Conclusions: Clinical and neuroimaging heterogeneity was remarkable in patients with MPS types I and II. Degenerative features in vertebrae were found in all patients with MPS I and II, despite ERT. Our clinical and neuroimaging findings in patients with MPS IV support the central nervous system impairment in these patients; additionally, it was possible to understand the underlying spinal cord compression mechanisms in MPS. Although clinical abnormalities were not meaningful in patients with MPS VI, they presented significant MRI abnormalities despite ERT. Routine assessments including neurologic examination and spinal cord MRI is extremely important in MPS patients

Made available in DSpace on 2014-08-26T17:31:46Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 69585.pdf: 1181357 bytes, checksum: 50462d1ba789c7b199ee8460ca90f3b8 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Departamento de Ensino. Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A Doença de Gaucher (DG) é uma Doença de Depósito Lisossômico (DDL) e seu tratamento baseia - se na terapia de reposição enzimática. Tal terapia foi um marco na vida de pacientes e especialistas, pois mudou a história da evolução da doença, caracterizando um a nova era na Genética Médica. Este trabalho tem como objeto de pesquisa as perspectivas trazidas por profissionais, com experiência em trata r a Doença de Gaucher no Sistema Único de Saúde no estado do Rio de Janeiro. Uma vez que a DG é a única condição d o grupo das DDL a ser contemplada por uma Política Ministerial, promovendo acesso a drogas de alto custo através de um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). O o bjetivo geral foi a nalisar a prática da aplicação do protocolo oficial de tratame nto da DG e o seu entendimento a partir da ótica dos médicos tratadores, profissionais de saúde e gestores do Centro de Referência , o Instituto Estadual de Hematologia Arthur de Siqueira Cavalcanti (HEMORIO). Os objetivos específicos foram primeiramente id entificar a formaçã o profissional dos envolvidos no programa, analisar a ótica desses profissionais sob re as recomendações do PCDT e como estes situam o Centro de Referência (CR) e m seu atual funcionamento , e d iscutir de maneira crítica a visão dos profiss i onais a respeito dos benefícios e de possíveis falhas do programa. Foram realizadas entrevistas temáticas semiestruturadas e a elas aplicou - se a análise de conteúdo. No que tange ao entendimento sobre o PCDT - DG e o seu viii funcionamento, os resultados apontam a importância da existência de um balizador, um programa robusto governamental, revisado por especialistas bem capacitados no tema. O PCDT - DG foi um avanço na saúde, oficializando e garantindo o acesso à medicação de maneira embasada, controlada por câmar as técnicas estaduais, permitindo a efetuação de pregões públicos, uma maneira transparente de aquisiçã o de drogas de alto custo comparada a medidas judiciais . Os sujeitos da pesquisa são favoráveis ao programa, no entanto possuem uma abordagem crítica ao sistema de saúde no que diz respeit o a entraves na rede de assistência cirúrgica e de reabilitação. Um grande gargalo atualmente no SUS não é exclusivo ao programa da DG: certos questionamentos éticos na fomentação do diagnóstico laboratorial por parte da indústria farmacêutica, apesar de haver relações amigáveis entre esses dois atores no CR. Concluímos que muitos avanços foram conquistados a partir da implementação do protocolo e que talvez este possa servir como modelo para garantir acesso ao tratamento de outras DDL. Algumas incongruências do siste ma são questionáveis e discutida s entre gestores, médicos e usuários, entretanto ainda são muito poucos os estudos publicados no Brasil sobre o tema . / Gaucher disease (GD) is a Lysosomal Storage Disease (LSD) and its treatment is based on enzyme replacement therapy. Such therapy was a milestone in patients `s lives and experts in the field, changing the disease natural history . This work aims at present ing the treatment of GD in the Unified Health System i n the state of Rio de Janeiro, as it is the only LSD to be covered by a Ministerial policy , which promotes access to high cost drugs through a Clinical Gui deline (CG) . The overall objective was to analyze the practical application of the CG protocol in the treatment of GD, and how this guideline was interpreted and used by the medical c haracters , health professionals and ma nagers of the Reference Center and the State Institute of Hematology Arthur de Siquei ra Cavalcanti (HEMORIO ). The specific objectives were to identify the training of those involved in the program, to analyze how professionals viewed the recommendations included in the CP, what they thought about the Reference Center for GD and to critical ly discuss the benefits and possi ble shortcomings of the program . Thematic semi - structured interviews were conducted, and the content analysis was applied. Regarding the understanding of the CP - GD and its op eration, the results point the importance of t he existence of a robust government program, reviewed by well - trained experts in the subject. The CP - GD was a health`s breakthrough , ensuring access to medication, controlled by state technical chambers, a llowing the practice of public auctions, a transpar ent way of purchasing high - cost drugs when compared to individual litigation. The steakeholder`s research were x favo rable to the program, although they criticized the health network constraints for specialized care, such as surgical services and rehabilitat ion. Another major bottleneck in the health system, not exclusive for G D is ethical issues regarding laboratory diagnosis by the pharmaceutical industry. We conclude d that many advances have been achieved from the implementation of the CP, and that hopeful ly this can serve as a model to ensure access t o treatment for other LSD. Managers, physicians and users point out some inconsistencies in the system although there is still limited published data on this subject in Brazil.