Introduction : À la suite d’une absence du travail en raison d’un trouble musculosquelettique (TMS), plusieurs travailleurs font un retour progressif au travail (RPAT). Cette pratique comporte plusieurs avantages, mais pose également des défis dans sa mise en application pour les entreprises. L’objectif de l’étude était d’offrir un outil adapté aux employeurs pour les soutenir dans la gestion des RPAT d’individus s’étant absentés en raison d’un TMS. L’étude poursuivait deux objectifs : 1) adapter un outil existant destiné aux professionnels de la réadaptation (Guide d’évaluation de la marge de manœuvre [MM]) et 2) en établir son acceptabilité auprès des utilisateurs potentiels (UP). Méthode : Un devis multiméthode a été utilisé et s’est actualisé en trois étapes. 1) La première étape consistait à adapter l’outil original en regard des résultats d’une revue critique de la littérature portant sur les caractéristiques favorisant l’adoption des guides par les UP. 2) La deuxième étape était de consulter un groupe d’experts en réadaptation au travail, familier avec le guide original et collaborant avec les UP, à l’aide d’une adaptation de la technique de recherche de l'information par l'animation d'un groupe d'experts (TRIAGE). Cette consultation s’est faite en deux phases : un sondage à compléter individuellement et une rencontre de groupe de consensus. Pour le sondage, un questionnaire auto-administré a été utilisé, avant la rencontre de groupe, pour établir le niveau d’accord des experts avec la pertinence, l’exhaustivité, la clarté, l’apparence visuelle et la convivialité de la première version de l’outil adapté. Des propositions ont été faites par les experts pour les énoncés ayant obtenu un score d’accord de deux ou moins et ont été traitées dans une rencontre de groupe, jusqu’à l’obtention d’un consensus sur les modifications à apporter. 3) La troisième étape visait à établir l’acceptabilité de la dernière version de l’outil adapté auprès des UP. Pour ce faire, des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de dyades composées de coordonnateurs de retour au travail et de supérieurs immédiats d’une même entreprise. Une analyse thématique du verbatim des entrevues a été réalisée. Résultats : 1) À partir de 13 publications, quatre grandes caractéristiques (clarté, format, applicabilité et utilité) ont été relevées de la revue critique. 2) Neuf ergothérapeutes (huit femmes et un homme, expérience moyenne de 12,17 ans) sont ensuite arrivés à un consensus de 20 modifications portant sur trois sections de l’outil adapté qui a mené à une deuxième version comportant un guide d’instructions de 22 pages et une grille de planification recto-verso. 3) Les 15 UP consultés (neuf femmes et six hommes provenant principalement de grandes entreprises de secteurs variés) ont globalement jugé l’outil acceptable. Ils ont reconnu, notamment, qu’il permettait d’opérationnaliser les bonnes pratiques de retour au travail, de standardiser la gestion des RPAT et d’inclure plus systématiquement le travailleur dans la démarche. Ils ont également identifié quelques changements mineurs à apporter, dont l’ajout de recommandations concernant la préparation des collègues et celui d’avoir un format plus court. Conclusion : Par l’adaptation du guide d’évaluation de la MM, cette étude a permis d’offrir un outil destiné et adapté aux employeurs, en tenant compte à la fois des données probantes et d’un consensus d’experts, ce qui semble avoir contribué à son acceptabilité par les UP. L’outil adapté comble un réel besoin au sein des entreprises et des études supplémentaires pourraient être menées pour améliorer son format et créer une version transdiagnostique. / Abstract: Purpose: To facilitate a return to work for workers being on a sick leave following a musculoskeletal disorder (MSD), many physicians prescribe a gradual return to work (GRTW), which poses numerous challenges for workplaces. The aim of this study was to provide employers with an adapted tool to support them in managing GRTWs following a MSD. The study had two objectives: 1) adapt an existing tool intended for rehabilitation professionals (Guide for estimation of margin of manoeuvre) and 2) establish the acceptability of the adapted tool with potential users (PUs). Methods: A mixed methods design was used and carried out in three phases. 1) The first step was to adapt the original tool by taking into account the results of a critical review of the literature on the characteristics fostering PU’s adoption of guides. 2) The second step was to consult a group of expert practitioners familiar with the original guide and who worked with the PUs, using an adaptation of the Technique for Research of Information by Animation of a Group of Experts (TRIAGE). This consultation was done in two phases: a survey to be completed individually, and a consensus group meeting. For the survey, a self-administered questionnaire was used, prior to the group meeting, to establish the level of agreement of the experts with the pertinence, exhaustiveness, clarity, visual appeal and user-friendliness of the first version of the adapted tool. The proposals made regarding statements that obtained mean agreement scores of two or less were then addressed in a group meeting, until consensus was reached on the changes to be made. 3) The third step was to establish the acceptability of the latest version of the adapted tool with the PUs. To do so, dyads composed of a return-to-work coordinator and a direct supervisor from the same company were interviewed, using a semi-structured interview guide. A thematic analysis of the verbatim transcript was performed. Results: 1) From 13 publications, four main characteristics (clarity, format, applicability, and usefulness) were identified from the critical review. 2) Nine occupational therapists expert (eight women and one man, mean experience of 12.17 years) reached a consensus on 20 modifications covering three sections, which yielded a second version of the adapted tool comprising a 22-pages instruction guide and a two-sided planning worksheet. 3) The 15 PUs consulted (nine women and six men mainly from large companies from various sectors) found the tool acceptable overall. They recognized that the developed tool allowed them to standardize the management of the GRTW, include the worker more systematically in the process, and operationalize the best return-to-work practices. They also identified a few minor changes to make, including recommendations for preparing colleagues and shortening the format. Conclusion: By adapting the Guide for estimation of margin of manoeuvre, this study provided a tool that was designed and adapted to employers, taking into account both evidence-based data and expert consensus, which seems to have contributed to its acceptability by PUs. The adapted tool fills a real need within companies and further studies could be carried out to improve its format and create a transdiagnostic version.

L’augmentation du nombre de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ou d’autres troubles neurocognitifs majeurs (MA-TNCM) amène à parfaire l’offre de services actuelle en première ligne. La mise en place du Plan Alzheimer Québec (PAQ) par le gouvernement du Québec annonce un premier vent de changement. Les infirmières œuvrant en groupe de médecine de famille (GMF) ont été identifiées très tôt comme des actrices essentielles à la réussite du PAQ. Pourtant, les différents acteurs impliqués dans ce projet ministériel observent que la pratique infirmière est inconstante, car elle varie d’un GMF à l’autre et se distance parfois des recommandations émises. But : La présente étude propose de décrire la pratique infirmière auprès de la clientèle MA-TNCM dans des GMF ayant participé aux projets pilotes de la première phase du PAQ. Cadre de référence : Le cadre de référence de cette étude s'appuie essentiellement sur l’approche ergonomique française (AEF). Cette approche stipule qu’il existe toujours un écart entre le travail qui est attendu et le travail qui est réellement effectué. L’analyse de cet écart inévitable permet de mieux comprendre la pratique de l’infirmière. Objectifs : Les objectifs de cette étude sont construits en cohérence avec l’AEF. Ainsi, le portrait de la pratique infirmière en GMF auprès de la clientèle MA-TNCM a été dressé en : 1) décrivant le travail attendu de l’infirmière en GMF auprès des personnes atteintes de MA-TNCM et de leurs proches; 2) décrivant le travail réel des infirmières dans des GMF qui ont participé aux projets pilotes du PAQ 2.1) décrivant les interventions exécutées; 2.2) explorant le raisonnement clinique; 3) identifiant les écarts entre le travail réel et le travail attendu; 4) identifiant les conditions pouvant expliquer ces écarts. Méthodes : Une étude descriptive qualitative a été effectuée. Les GMF de la région de Sherbrooke ayant participé à la première phase du PAQ ont été choisis comme milieu de collecte de données. Huit infirmières ont participé à l’étude. Diverses méthodes de collecte ont été employées. Une analyse documentaire a d’abord été effectuée pour décrire le travail attendu. Puis, des entretiens semi-dirigés et des périodes d’observation ont permis de décrire le travail réel et les conditions associées. Une analyse de contenu faisant suite à la transcription des verbatims a été réalisée. Résultats : Les résultats obtenus montrent l’étendue de la pratique infirmière auprès de la clientèle MA-TNCM et les éléments qui l’influencent. On y constate entre autres que la pratique infirmière est particulièrement bien développée au niveau de l’évaluation initiale alors que plusieurs aspects de la pratique restent à consolider, notamment en ce qui concerne le suivi de la clientèle. Conclusion : Cette recherche a permis d’identifier les éléments de la situation qui doivent être travaillés pour que les attentes du PAQ soient atteintes. Parmi ces éléments on retrouve la validité du travail attendu, le niveau de collaboration entre le médecin et l’infirmière, les différents écueils liés au diagnostic de MA-TNCM et la mise en place de formation adéquate.

Cette recherche se propose d’étudier les configurations syntaxiques impliquant le présentatif il y a. Une de ces constructions, la construction présentative clivée en il y a (il y a un cygne qu’a mordu les fesses à mon grand papa) est bien documentée (Lambrecht, 1988, 2002). Le segment [il y a SN] peut faire partie d’un large éventail de configurations syntaxiques, abordées principalement du point de vue de la syntaxe, de la sémantique ou de la structure informationnelle (Cappeau, Deulofeu, 2001, Berrendonner, 2003). Très peu de recherches rendent compte de ces configurations en interaction. Selon la Linguistique Interactionnelle (Ochs et al., 1996, Ono, Thompson, 1996, Helasvuo, 2004), les productions langagières et la syntaxe sont configurées pas à pas au fil de l’alternance des tours de parole et des activités réalisées par les participants au cours de l’échange. Dans le même temps, dans cette perspective, les unités linguistiques détiennent un rôle dans l’accomplissement de ces activités. Une analyse séquentielle de ces configurations syntaxiques illustre comment, à la suite du segment [il y a SN] et en fonction des activités en cours, les participants de l’échange s’orientent vers la poursuite du tour de parole du locuteur avec une proposition relative, comme pour la présentative clivée, ou en entrant dans une séquence conversationnelle plus large, comme la construction d’une liste. La fin du segment [il y a SN] se révèle être un emplacement séquentiel dans lequel les autres participants de l’échange peuvent commenter le discours en cours, proposer des ajouts – des expansions ou des complétions – ou un simple continuateur, montrant ainsi qu’ils s’orientent eux aussi vers la réalisation de cette séquence conversationnelle. Tout en permettant au locuteur de prolonger son tour de parole en projetant la réalisation d’une unité de construction de tour composée (Lerner, 1991, 1996), le segment [il y a SN], en fonction de l’activité en cours et de son contour prosodique, peut participe à des initiations de clôture de séquence. Notre analyse porte sur des interactions entre adultes et entre adultes et enfants présentant ou non un trouble spécifique du développement du langage (Leonard, 2000). L’étude de ces interactions souligne la nature collaborative du langage au travers de l’étayage que peut proposer l’adulte à l’enfant (Bruner, 1983) et apporte un autre regard sur le déploiement de ces configurations syntaxiques dans l’alternance des tours de parole. / The purpose of this research is to study syntactic configurations implying the presentational il y a ‘there is’. One of these configurations, the presentational ya-cleft construction (il y a un cygne qu'a mordu les fesses à mon grand papa\ literally 'there's a swan which bit my grandfather in the buttock\') is well documented (Lambrecht, 1988, 2001a). The ya-clause can nevertheless be embedded in a broad range of configurations. Most of their descriptions rely on syntax, semantics or information structure (Cappeau, Deulofeu, 2001, Berrendonner, 2003) but little has been said about them in interaction. Interactional Linguistics (Ochs et al., 1996; Ono & Thompson, 1996; Helasvuo, 2004) views grammar and linguistic structures as shaped step-by-step throughout the turn exchange and the actions interactants are accomplishing. In the same manner, this approach considers syntactic constructions as a resource for the accomplishment of these actions through interaction. A sequential analysis of these configurations illustrates how interactants, depending on the ongoing activities they accomplish, orient themselves toward the realization of a one ya-clause construction, a list-construction, a presentational ya-cleft construction or a broader sequence. The end of the ya-clause is a sequential location in which other interactants can collaboratively participate to the shaping of these configurations producing continuers, completions or expansions. The ya-clause, with a specific prosodic marking, allows for the expansion of the speaker's turn at talk, projecting the final part of a compound TCU (cf. Lerner, 1991, 1996) or it may initiate a closing sequence.Our analyses focuses on interactions between adults and between adults and children, with or without SLI (Leonard, 2000). The study of children's data underlines the collaborative nature of language production through the scaffolding (Bruner, 1983) adults propose to children and brings a distinct look to these syntactic configurations. In the same time, this type of analysis unables the observation of how children with impaired language deploy their productions through interaction.

Dans la littérature, relativement peu d’études ont porté sur les processus de rééducation en situation naturelle. La majorité des recherches ont été menées surtout comme une évaluation de l’efficacité de certaines méthodes d’intervention (e.g. méthode métalinguistique, guidance parentale) ou modes d’intervention (e.g. recast, imitation, modelage) sur l’acquisition d’une forme ou d’une structure linguistique ou de manière plus générale sur le développement de l’enfant. Or la compréhension des processus par lesquels les enfants se développent nécessite de travailler sur ce qui se passe pendant la rééducation sur le plan interactionnel et dans la façon dont émergent des pratiques orthophoniques dans l’interaction.L’objectif de notre étude est de comprendre la manière dont les interventions des orthophonistes soutiennent le développement langagier des enfants dysphasiques dans l’interaction. Cette étude s’inscrit dans une approche interactionniste en s’inspirant des travaux de Vygotski (1936/1997) et de Bruner (1983a).L’étude porte sur l’observation de quatre dyades orthophoniste-enfant dysphasique d’âge scolaire suivies lors de séances de rééducation pendant sept mois. Au début et à la fin de cette phase d’observation, une phase de test a été mise en place pour évaluer les compétences langagières des enfants et leur évolution. Les résultats montrent que les orthophonistes mettent en place des activités portant sur divers aspects du fonctionnement du langage. Leurs pratiques s’inscrivent dans la dynamique de l’échange et elles sont fortement influencées par les interventions des enfants et leurs difficultés à accomplir une tâche langagière. En outre, elles sont efficaces car elles permettent aux enfants de réaliser à deux ce qu’ils ne pouvaient accomplir seul. Nos analyses mettent en évidence des gestes professionnels communs aux orthophonistes relevant ainsi leur appartenance à une communauté de pratiques. / The literature reports relatively few studies that focused on Speech-Language pathologists’ (SLPs) interventions in natural context. Most of the studies explored the clinical effectiveness of intervention strategies with children with Specific Language Impairment (SLI) by assessing language outcomes (e.g. the acquisition of a particular form or structure, improvements on particular language measures) both studying particular features (e.g. recast, imitation, model, etc) or entire clinical methods and programs (e.g. metalinguistic approach, parental guidance, etc.). However, to better understand the processes underlying children’s development, it is necessary to analyse in detail what happens during SLP sessions at an interactional level and focus on the emergence of practices during Speech-language pathologist- child interactions. The aim of the present study was to better understand how clinical interventions support the language development of child with SLI during interactions. In line with Vygotski (1936/1997) or Bruner (1983a), we adopted a socio-interactionist approach/perspective.This study observed four school-aged children with SLI interacting with their SLP during clinical sessions. The dyads were followed-up for seven months. At the beginning and the end of the observation period, children’s linguistic, discursive and interactional abilities were assessed through standardized language tests and through the analysis of mother-child interactions.The results showed that SLPs enrolled the children in activities focusing on various aspects of language. Their practices were part of the dialogical dynamic and were strongly influenced by the accomplishment of the task (by children). In addition, the effectiveness of these practices was proven by the fact that children achieved, supported by the SLP, tasks that they were not able to accomplish by themselves. Our analyses also highlighted common professional gestures, such as discursive strategies, among all the SLP who participated in the study, showing that they belong to a community of practice.

L’obésité est une maladie associée à des altérations métaboliques et inflammatoires et constitue un facteur de risque important de développer des comorbidités telles qu’un diabète de type 2. De plus, la prévalence de troubles de l’humeur et de la cognition est élevée chez les sujets obèses. Ces troubles neuropsychiatriques compliquent la prise en charge de l’obésité, contribuent à son aggravation et peuvent à terme favoriser le développement des comorbidités associées. Diminuer le développement de ces troubles pourrait donc permettre d’améliorer la santé et la qualité de vie des individus obèses. Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse a été de comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-tendant l’apparition de ces troubles neuropsychiatriques, dans le but d’identifier de nouvelles cibles potentielles pour le développement de stratégies préventives et/ou thérapeutiques visant à les réduire. Dans ce but, des modèles animaux d’obésité tels que la souris db/db, qui présentent une obésité sévère associée à des altérations caractéristiques du syndrome métabolique, peuvent être particulièrement utiles.[ ]Dans un premier temps, nous avons montré qu’une restriction calorique ou un traitement anti-inflammatoire diminuait les comportements de type anxieux chez la souris db/db. Cette amélioration était associée à une diminution sélective de l’expression génique du TNF-α dans l’hippocampe, ce qui suggère une contribution de cette cytokine pro-inflammatoire dans les comportements de type anxieux associés à l’obésité. Nous avons ensuite confirmé cette hypothèse en montrant que le blocage sélectif du TNF-α cérébral par administration i.c.v. d’étanercept (un récepteur leurre du TNF-α) diminuait les comportements de type anxieux chez les souris db/db. De façon intéressante, des mesures électrophysiologiques ont permis de montrer que cette amélioration des comportements émotionnels par l’étanercept impliquait la modulation de l’activité spontanée des neurones dans l’hippocampe ventral, région connue pour son rôle dans la régulation des émotions. Dans un second temps, nous avons essayé d’identifier de nouvelles stratégies préventives et/ou thérapeutiques pour améliorer l’humeur et la cognition chez les sujets obèses. Nous avons donc évalué l’effet d’un régime enrichi en acides gras polyinsaturés de type n-3 et antioxydants sur les altérations comportementales des souris db/db. En effet, ces nutriments sont connus pour moduler différents paramètres neurobiologiques impliqués dans la régulation du comportement. Nous avons montré que la consommation chronique de ce régime supprimait les déficits de mémoire spatiale dépendante de l’hippocampe chez les souris db/db dans le test de la piscine de Morris et que cette amélioration cognitive était probablement sous-tendue par des changements de plasticité neuronale. Enfin, nous avons évalué si des manipulations du microbiote intestinal pouvaient représenter une stratégie préventive et/ou thérapeutique pour améliorer les altérations neuropsychiatriques associées à l’obésité. Nous avons donc mesuré l’impact d’une manipulation du microbiote intestinal par des prébiotiques sur les altérations métaboliques et comportementales des souris db/db, mais également sur les systèmes biologiques et neurobiologiques auxquels elles sont associées. Nous avons montré que les améliorations métaboliques induites par l’administration de prébiotiques chez la souris db/db étaient accompagnées d’une diminution de l’inflammation périphérique et centrale. [ ] Pour conclure, ces expériences contribuent à montrer que l’inflammation, en particulier le TNF-α, pourrait être une cible importante pour le développement de traitements visant à améliorer les troubles de l’humeur chez les sujets obèses ; alors que des interventions nutritionnelles avec des nutriments d’intérêt pourrait plutôt aider à protéger des altérations métaboliques et/ou cognitives chez ces patients. / Obesity is a metabolic and inflammatory disorder that represents a major risk factor for the development of comorbidities such as type 2 diabetes. Obese patients also often experience mood and cognitive dysfunctions that represent important risk factors for aggravation of obesity and related outcomes. Reducing the development of such alterations may therefore allow improving health and quality of life of obese subjects. In this context, this thesis aimed to decipher the neurobiological mechanisms underlying such neuropsychiatric alterations, in order to identify new targets for the development of potential preventive and/or therapeutic strategies aiming to reduce these alterations. To do so, rodent models of obesity such as the db/db mice, which display severe obesity associated with classical features of metabolic syndrome, can be particularly useful.[ ] Second, we have investigated whether a nutritional intervention with n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) and antioxidants, which are well-known to display anti-inflammatory and neuroprotective properties, improved obesity-associated neuropsychiatric alterations. In addition, we have measured the consequences of chronic administration of the prebiotic oligofructose on the behavioral alterations displayed by db/db mice since previous studies pointed to the gut microbiota as an important player in the regulation of behavior. Finally, we have investigated the potential underlying mechanisms by measuring the impact of this treatment on the metabolism and systemic inflammation, but also on neurobiological systems known to be involved in the control of food intake and behavior. We first showed that an anti-inflammatory treatment or caloric restriction reduced anxiety-like behaviors, and this was associated with a selective decrease of hippocampal TNF-α mRNA expression, suggesting that this pro-inflammatory cytokine likely contributes to induce anxiety-like behavior associated with obesity. We then nicely confirmed this assumption by showing that selectively blocking brain TNF-α by chronically administrating etanercept i.c.v. (TNF-α decoy receptor) indeed decreased anxiety-like behaviors in obese db/db mice.[ ] Secondly, we tried identifying new preventive and/or therapeutic strategies aiming to improve mood and cognitive alterations associated with obesity. Hence, we measured if an n-3 polyunsaturated fatty acids/antioxidants enriched diet, well-known to modulate different neurobiological mechanisms potentially involved in behavioral alterations displayed by db/db mice, improved their behavioral alterations. We showed that chronic consumption of this diet reversed hippocampus-dependent spatial memory deficits displayed by db/db mice in a water-maze task and that this effect likely involved modulation of neuronal plasticity. Thirdly, we tested whether manipulating the gut microbiota composition may constitute a preventive and/or therapeutic strategy to improve the neuropsychiatric alterations associated with obesity. Hence, we assessed for the first time the effect of microbiota manipulation with a prebiotic on the metabolic and behavioral alterations displayed by db/db mice, but also on their systemic and neurobiological correlates. We showed that improvement of metabolic alterations following prebiotic administration in db/db mice was associated with selective reduction of peripheral and central inflammation, which is however not accompanied by detectable improvement of anxiety-like behavior or spatial memory deficits. To conclude, these experiments contribute to show that inflammation, and especially TNF-α, could be an important target to develop therapeutic treatments for mood alterations associated with obesity, whereas nutritional interventions with selective nutrients of interest may rather help preventing associated metabolic and/or cognitive alterations.

L’objectif général de cette thèse était de déterminer dans quelle mesure les entraînements auditifs pouvaient conduire à une modification de la perception du voisement en français en termes d’identification, de discrimination et de perception catégorielle (PC). L’originalité de notre méthodologie reposait sur l’étude à la fois des effets entraînements sur la perception d’un contraste particulier (e.g. +15/+45 ms DEV) mais également sur la perception catégorielle de stimuli variant le long d’un continuum (e.g. +75, +45, +15, -15, -45 et -75 ms DEV). En effet, la majorité des études de la littérature se limitent à étudier les effets des entraînements sur un contraste bien particulier (e.g. Golestani & Zatorre, 2004 ;Tremblay et al. 1998 ;Tremblay et al. 2001). Grâce à notre paradigme, il nous était possible de quantifier l’apprentissage sur un contraste spécifique mais aussi d’en étudier les éventuels effets de généralisation sur l’ensemble du continuum.<p><p>Dans une première étude, nous avons tenté d’évaluer les limites du système perceptif en matière d’extraction de l’information statistique en travaillant sur de fines différences acoustiques (Etude 1). Au fil des années, une partie de plus en plus importante de la littérature s’est développée, soutenant que la formation des catégories phonologiques reposait sur l’extraction des régularités statistiques existant dans la production des phonèmes. Cependant, en aucun cas la question des limites que pouvait imposer le système perceptif n’a été posée. Pour ce faire, nous avons décidé de déterminer dans quelle mesure l’exposition à une grande variabilité de stimuli séparés par de fines différences acoustiques pouvait conduire à l’amélioration des capacités de discrimination d’un contraste spécifique.<p><p>Par la suite, nous avons sommes concentrés sur la question des modifications de la PC suite à un entraînement. L’idée principale était de déterminer dans quelle mesure un entraînement centré sur une valeur particulière du continuum et mettant en jeu un contraste (i.e. opposition entre deux stimuli) pouvait avoir un impact sur la PC. Pour ce faire, nous avons commencé par entraîner des participants à identifier (Etude 2) des stimuli autour de trois frontières non-phonologiques (-30, -45 et -60 ms DEV). <p><p>Ensuite, nous avons entraîné d’autres participants à discriminer (Etude 3) des stimuli autour de deux frontières non-phonologiques (-30 et -45 ms DEV). Les modifications perceptives étaient évaluées sur différents paramètres qui caractérisent la PC (voir Introduction – La Perception Catégorielle) chez des adultes normo-entendant. Nos hypothèses reposaient sur l’idée selon laquelle, plus on s’éloigne de la frontière phonologique, plus les modifications perceptives seraient difficiles. Toutefois, les discontinuités perceptives pourraient interagir, facilitant ainsi les changements.<p>Sur base des résultats de ces études, nous nous sommes intéressés à la malléabilité de la perception catégorielle chez des enfants de troisième maternelle et de deuxième primaire (Etude 4). Dans ce cas, nous avons décidé d’entraîner les enfants à identifier des stimuli autour de la frontière phonologique du français (0 ms DEV) et autour d’une frontière non-phonologique (-30 ms DEV). L’idée sous-jacente était que les enfants, et plus particulièrement ceux qui n’avaient pas encore appris à lire, puissent être plus sensibles aux modifications perceptives imposées par leur environnement.<p><p>Par la suite, la question des entraînements auditifs comme source de changements chez les enfants et adultes normo-entendant s’est élargie aux pathologies et notamment dans les troubles spécifiques du langage (Etude 5). En effet, il est reconnu que ces enfants présentent des difficultés dans la perception des sons de parole et notamment du voisement. Dans cette étude, nous avons donc tenté de restructurer la PC au moyen d’un entraînement basé sur une tâche de discrimination. Malgré leur difficulté sévère à traiter le matériel auditif, ces enfants ne présentent pas des troubles de l’audition. Nous nous attendions donc à une amélioration de leurs habilités à percevoir le voisement.<p><p>Enfin, nous nous sommes interrogés sur les facteurs qui pouvaient contribuer, en plus des séances d’entraînement, à la consolidation des représentations phonologiques en mémoire. Parmi ceux-ci, la littérature dans le domaine visuel et moteur indique que le sommeil contribue à consolider ce qui a été appris. Nous avons donc décidé de nous intéresser aux rôles et aux bénéfices du sommeil dans la consolidation des apprentissages auditif chez des adultes normo-entendant (Etude 6).<p> / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<u><b>Introduction</u></b><p><p align = "justify">Les surdités cochléaires induisent, outre une audibilité réduite, une série de distorsions de la représentation neurale des sons. Deux des mécanismes à la base de ces distorsions sont d’une part une atteinte de la sélectivité fréquentielle et d’autre part des zones neuro-épithéliales non fonctionnelles. Tant le premier que le second mécanisme apparaissent dans une proportion variable et non prédictible d’un sujet à un autre. Deux tests permettent le diagnostic de ces atteintes spécifiques: la Courbe d’Accord (Tuning Curve: TC) et le Threshold Equalising Noise (TEN) test. La TC, mesurée par une technique psychoacoustique chez un adulte collaborant (Psychophysical TC: PTC), consiste en la mesure du niveau de bruit (masqueur) nécessaire pour masquer un son pur (signal) de fréquence et d’intensité fixes. Le TEN test consiste en la mesure des seuils auditifs dans le silence et en présence d’un bruit égalisateur de seuil (TEN). Ces tests qui requièrent des capacités cognitives adultes normales, ne sont pas applicables aux populations pédiatriques prélinguales.<p>Ce travail de thèse avait pour but le développement d’un équivalent objectif et non invasif des TCs et du TEN test applicable aux populations pédiatriques. La méthode objective choisie fut les potentiels auditifs stationnaires ou ASSEPs (Auditory Steady State Evoked Potentials). Les ASSEPs sont une réponse électrophysiologique cérébrale évoquée par un stimulus acoustique de longue durée modulé en amplitude et/ou en fréquence.</p align = "justify"><p><u><b>Méthodes & Résultats</u></b><p><p>Etape 1<p><p align = "justify">Les développements méthodologiques ont été réalisés sur l’espèce canine et humaine adulte. Les ASSEPs n’ayant jamais été préalablement enregistrés chez le chien, une première étape à consister à définir chez cette espèce les paramètres d’enregistrement optimaux (modulation en amplitude optimale) dont on sait qu’ils interagissent avec l’état veille-sommeil, avec la fréquence testée et probablement avec l’espèce animale investiguée. <p>A cette fin, les seuils auditifs obtenus chez 32 chiens à l’aide des ASSEPs ont été validés à cinq fréquences audiométriques par comparaison aux seuils obtenus avec les potentiels auditifs du tronc cérébral évoqués aux bouffées tonales. <p>Les seuils obtenus aux ASSEPs avec les paramètres optimaux d’enregistrement (légèrement différents des paramètres optimaux humains) étaient similaires à ceux obtenus aux bouffées tonales. <p>Ces résultats ont été publiés dans Clinical Neurophysiology (Markessis et al. 2006; 117: 1760-1771).</p align = "justify"><p>Etape 2<p><p align = "justify">La possibilité de mesurer des TCs à l’aide des ASSEPs (ASSEP-TCs) a été évaluée sur 10 chiens. Les données canines ont été comparées à des données de la littérature, çàd aux TC enregistrées chez d’autres espèces et avec d’autres méthodes. Des ASSEP-TCs ont également été enregistrées chez 7 humains adultes et confrontées aux PTCs obtenues chez les mêmes sujets. Les PTCs sont typiquement energistrées avec un signal sinusoïdal alors que le stimulus utilisé pour évoquer un ASSEP est une sinusoïde modulée en amplitude. L’effet des sinusoïdes modulées en amplitude sur les paramètres qualitatifs et quantitatifs des TCs a donc été évalué en comparant les PTCs obtenues avec un son pur et avec un son pur modulé en amplitude chez 10 humains adultes. <p>Les résultats ont révélé que les ASSEP-TCs enregistrées chez le chien et l’humain présentaient des paramètres qualitatifs et quantitatifs similaires respectivement à ceux décrits dans la littérature et aux PTCs. Par ailleurs, auncun effet des stimuli modulés en amplitude sur les paramètres des PTCs n’a été démontré.<p>Ces données ont été publiées dans Ear & Hearing (Markessis et al. 2009, 30: 43-53).</p align = "justify"><p>Etape 3<p><p align = "justify">Les ASSEP-TCs ont été validées chez 10 chiens en comparant les données aux TC enregistrées par électrocochléographie (Compound Action Potential TC: CAP-TC). Le masqueur utilisé pour les CAP-TCs est typiquement une sinusoïde alors que le masqueur utilisé pour les ASSEP-TCs est un bruit à bande étroite. Dès lors, une comparaison du type de masqueur (sinusoïde vs bruit à bande étroite) sur les paramètres des CAP-TCs et ASSEP-TCs a été réalisée chez 10 chiens.<p>Les ASSEP-TCs chez le chien se sont révélées qualitativement et quantitativement similaires aux CAP-TCs quel que soit le type de masqueur. Elles presentaient par ailleurs l’avantage d’être moins variables, plus précises et non invasives par rapport aux CAP-TCs. <p>Ces données ont été publiées dans International Journal of Audiology (Markessis et al. 2010, 49 ;455-62).</p align = "justify"><p>Etape 4<p><p align = "justify">Afin d’étudier la validité de la procédure à mettre en évidence des changements de sélectivité fréquentielle dus à une atteinte cochléaire, des ASSEP-TCs ont été obtenues chez 10 chiens cochléo-lésés suite à un trauma acoustique. Les Produits de Distorsion Acoustiques, les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral évoqués par un clic et les ASSEPs à cinq fréquences audiométriques ont été enregisrés afin de délimiter l’étendue de la lésion.<p>Les ASSEP-TCs ont été fortement altérées, mais pas comme attendu ni suggéré par les mesures fonctionnelles indiquant que le trauma acoustique a créé une lésion différente de celle espérée. <p>Cette étude doit être poursuivie, des lésions moins importantes créées et une validation histopathologique réalisée.</p align = "justify"><p>Etape 5<p><p align = "justify">Le TEN test a été mesuré à l’aide des ASSEPs (ASSEP-TEN) chez 12 adultes et cinq enfants normo-entendants. Les données adultes ont été confrontées aux données comportementales. L’effet des stimuli ASSEP (son pur modulé en amplitude) sur les TEN test a également été investigué en comparant les données comportementales obtenues avec une sinusoïde et avec une sinusoïde modulée en amplitude chez 24 adultes. <p>Les seuils masqués enregistrés aux ASSEPs étaient supérieurs à ceux mesurés par une épreuve comportementale. L’élévation des seuils masqués pose un problème potentiel de dynamique.<p>La procédure doit être testée chez des patients présentant une surdité cochléaire attendu que la différence entre les seuils auditifs mesurés aux ASSEPs et par une épreuve comportementale est moindre dans cette population. Dans la mesure où le problème de dynamique résiduelle persiste chez les patients malentendants, d’autres stimuli ou algorithmes d’enregistrement doivent être utilisés.</p align = "justify"><p>Etape 6<p><p align = "justify">Le TEN est un stimulus large bande. Il peut dès lors se révéler intolérable chez des patients présentant une atteinte auditive restreinte à une region fréquentielle. L’effet du filtrage du TEN sur les seuils et la sonie du TEN a été étudié chez 24 sujets normo-entendants et 35 patients présentant une perte cochléaire dans les hautes fréquences.<p>Le filtrage passe-haut du TEN s’est avéré être une solution satisfaisante.<p>Ces données ont été publiées dans International Journal of Audiology (Markessis et al. 2006; 45: 91-98).</p align = "justify"><p>Etape 7<p><p align = "justify">L’effet de l’intensité du TEN sur le diagnostic des zones neuro-épithéliales non fonctionnelles a été investigué chez 24 patients en mesurant les seuils masqués à quatre intensités de TEN différentes. La fiabilité du TEN test a également été évaluée. <p>Le TEN est une procédure fiable. L’intensité du TEN a affecté le diagnostic chez cinq patients. Ce résultat est interprété en termes de degré de l’atteinte du complexe neurosensoriel.<p>Ces données ont été publiées dans International Journal of Audiology (Markessis et al. 2009; 48: 55-62).</p align = "justify"><p><u><b>Conclusion</u></b><p><p align = "justify">Un algorithme permettant la mesure de TC et du TEN test objective à l’aide des ASSEPs a été développé. L’implémentation clinique de l’algorithme appliqué à l’enregistrement des CA paraît envisageable. Une importante étape de la corrélation entre modifications anatomiques (à l’aide de l’histopathologie) et physiologiques (ASSEP-TC et CAP-TC) est maintenant celle qui s’impose. Les données préliminaires obtenues sur le TEN test électrophysiologique chez des sujets normo-entendants suggèrent que son implémentation clinique puisse se heurter à un problème de dynamique si ce dernier est confirmé en présence de surdités cochléaires. Plusieurs pistes potentielles de solutions ont été avancées.</p align = "justify"> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'analyse quantitative de la parole est pratiquée couramment en milieu clinique. Il s'agit d'un moyen d'évaluation non-invasif en vue de la documentation quantitative de la qualité de voix, et de son suivi au cours du temps. En milieu clinique, les méthodes d'analyse de signaux de parole doivent être fiables pour traiter des signaux de parole de locuteurs dysphoniques et âgés. De plus, les résultats de ces analyses doivent pouvoir se résumer à un faible nombre d'indices acoustiques pertinents et interprétables par les cliniciens.<p><p><p>Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des modulations basse-fréquence du signal de parole, et à son application à des locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et à des locuteurs normophoniques. <p><p>Nous avons étudié d'une part l'estimation des modulations de la fréquence phonatoire, qui est la fréquence fondamentale du signal de parole. D'autre part, nous avons examiné les méthodes de caractérisation des modulations des fréquences des formants, qui sont les effets des résonances du conduit vocal dans le signal de parole. Nous avons développé des méthodes basées sur des transformées en ondelettes continues pour analyser ces modulations. Nous nous sommes également intéressés à l'application de méthodes d'estimation d'un conduit vocal acoustiquement équivalent à partir du signal de parole. <p><p>Nous avons appliqué ces méthodes à des signaux de parole de trois corpora. Le premier corpus est composé de locuteurs atteints de la maladie de Parkinson et de locuteurs normophoniques, le deuxième de locuteurs parkinsoniens enregistrés dans deux états pharmacologiques, et le troisième de locuteurs parkinsoniens enregistrés avant et après une thérapie vocale. Des analyses statistiques ont montré des différences significatives entre les indices de modulation en fonction de l'état de santé, en fonction de l'état pharmacologique, et au cours de la thérapie vocale. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Sepsis et défaillances viscérales; aspects diagnostiques et thérapeutiques<p><p>Le sepsis est un problème fréquemment rencontré en unité de soins intensifs (USIs) avec une morbidité et une mortalité élevées. Comprendre les mécanismes physiopathologiques du sepsis est essentiel à la fois pour mieux déterminer les bénéfices et/ou les effets indésirables des thérapies déjà en cours et développer de nouvelles statégies thérapeutiques. Des études épidémiologiques offrent une vue d´ensemble sur l´importance de la mobidité et la mortalité liées au sepsis et permettent d’apporter un élément de réponse aux questions essentielles concernant le sepsis et son traitement à l’USI, ce qui permet de réaliser les fondements de nouvelles études contrôlées randomisées à venir.<p>Ces dernières années, un certain nombre d´études ont été publiées concernant les données épidémiologiques sur la fréquence de survenue, les facteurs associés et le coût engendré par la prise en charge des patients atteints de sepsis. Cependant, vu la dynamique du sepsis qui est un syndrome multifactoriel et complexe, une mise à jour régulière de nos connaissances sur le diagnostic, la prise en charge et le pronostic du sepsis est d’importance capitale.<p>L´étude SOAP, une étude de cohorte, multicentrique d´observation a été réalisée pour mieux définir l´incidence du sepsis et les caractéristiques des patients hospitalisés en USI en Europe. Chez tous les patients admis entre le 1er et le 15 mai 2002 dans 198 USI dans 24 pays d´Europe, les données épidémiologiques, cliniques et biologiques et les maladies chroniques sous-jacentes ont été relevées de façon prospective. Les patients ont été suivis jusqu´à leur décès ou leur sortie de l´USI pendant une durée de 60 jours. <p>Sur 3147 adultes, avec un age moyen de 64 an, 1177 (soit 37.4%) avaient un sepsis; parmi eux 777 (soit24.7%) avaient un sepsis à l´admission. L´origine du sepsis était le plus souvent pulmonaire (68%) et abdominale dans 22%. Une preuve bactériologique a été mise en évidence dans 60% des cas. Les germes rencontrés étaient un staphyloccoque doré (30%, dont 14% méthicilline-résistant), Pseudomonas sp.(14%), Escherischia coli (13%). Par analyse multivariée, Pseudomonas sp. était le seul germe associé à une mortalité plus élevé. Les patients septiques avaient des défaillances viscérales plus graves, un séjour hospitalier et en USI plus long et une mortalité plus élevé que les patients sans sepsis. Chez les patients septiques l´âge, un état de choc, un cancer, un bilan hydrique positif et une admission médicale (plutôt que chirurgicale) étaient les facteurs pronostiques corrélés à une mortalité plus élevée. Il y avait des variations considérables selon les pays, avec une corrélation importante entre la fréquence du sepsis et les taux de mortalité en USI dans chaque pays.<p>Des publications récentes ont suggéré que les conditions de ventilation mécanique pouvaient influencer le devenir des patients présentant un ALI et un ARDS. Nous avons étudié si l´utilisation de volumes courants plus élevés en cas d´infection/sepsis que ceux utilisés dans l´étude ARDSnet (> 7,4ml/kg) avait des conséquences péjoratives (en terme de mortalité) chez les patients présentant un ALI/ARDS.<p>Sur les 3147 patients inclus dans l´étude SOAP, 393 (soit 12,5%) avaient les critères d’ALI/ARDS. Le taux de mortalité en USI et la mortalité hospitalière étaient plus élevés chez ces patients (respectivement 39 contre 16% et 46 contre 21 %, p < 0,001). Un analyse multivariée en régression logistique prenant le devenir en USI comme facteur déterminant a montré que les facteurs pronostiques indépendants étaient: l´existence d´un cancer, l´utilisation de volumes courant plus élevés que ceux utilisés dans l´étude ARDSnet, le degré de défaillance multiviscérale et un bilan hydrique positif. Le sepsis, le choc septique et la saturation d´O2 au début de l´ALI/ARDS n´avaient pas de valeur pronostique.<p>Chez les patients en USI, l´utilité d´un monitorage par cathéter artériel pulmonaire (PAC) est discutable. Nous avons étudié les aspects épidémiologiques de l´utilisation du monitorage artériel pulmonaire dans les USI en Europe et leur impact en terme de mortalité. Les patients sous PAC (n: 481, 15,3%) étaient plus âgés, plus souvent atteints d´une cardiopathie, moins souvent d´un cancer et en majorité des patients “chirurgicaux”. La mortalité en USI et hospitalière étaient plus importante chez les patients monitorés (respectivement 28,1 contre 16,8 et 32,5 contre 22,5%, p<0,001). Cependant le monitorage artériel pulmonaire n´était pas un facteur de risque indépendant pour la durée de séjour de 60 jours en analyse multivariée. De plus, et chez 453 malades pairés (“propensity matched-pairs”), les taux de mortalité en USI et hospitalière étaient similaires (27 contre 26 and 31 contre 33 %, p:NS). La survie à 60 jours était également similaire dans les 2 groupes appairés (Log Rank: 0,02, p = 0,89). Cette étude suggère que le monitorage artériel pulmonaire n´est pas corrélé à une mortalité supplémentaire dans cette population hétérogène.<p>La drogue vasoactive “idéale” à administrer en cas de choc est également controversée. Nous avons étudié l´influence de l´administration de dopamine sur l’état de choc. Sur 3147 patients, 1058 (soit 34%) avaient un état de choc tout le long de la période d´étude; 462 (soit 15%) avaient un choc septique. Le taux de mortalité en USI par état de choc était de 38 % et de 47 % en cas de choc septique. Parmi les patients en état de choc, 375 (soit 35 %) recevaient de la dopamine (groupe dopamine) et 683 (soit 65 %) n´en recevaient pas. L´âge, le sexe, les scores de sévérité (SAPS II et SOFA) était comparables dans les 2 groupes. Le groupe dopamine avait un une mortalité en USI et hospitalière plus élevée (respectivement 43 contre 36%, p:0,02 et 50 contre 42%, p = 0,01). L´étude des courbes de survie Kaplan-Meier a montré une survie à 30 jours diminuée dans le groupe dopamine (log Rank: 4,6; p: 0,032). Dans une étude multivariée prenant le taux de mortalité en USI comme facteur indépendant, l´âge, un cancer, les patients admis pour raison médicale (non-chirurgicale), le score SOFA moyen plus élevé, un bilan hydrique positif et l´administration de dopamine étaient des facteurs pronostiques indépendants. Cette étude suggère que l´administration de dopamine est associée à une augmentation de la mortalité en cas de choc. Afin de confirmer cette hypothèse, une étude prospective comparant la dopamine à la noradrénaline dans la prise en charge de l´état de choc a été lancée.<p>Nous avons également étudié l´administration des solutions d´albumine dans les USI en Europe et son influence en terme de mortalité :350 patients (soit 11,2%) ont reçu de l´albumine et 2793 patients (soit 89 %) n´en ont pas reçu. Les patients du groupe albumine étaient plus souvent cirrhotiques, atteints de cancer, “chirurgicaux” ou de sepsis. Ces patients avaient un séjour en USI et un taux de mortalité plus élevé, mais étaient également plus sévèrement malades comme en témoignent des scores SAPS II et SOFA plus élevés. Un modele de Cox (risque proportional) a montré que l´administration d´albumine était significativement corrélée avec une moindre survie à 30 jours. La mortalité en USI et hospitalière était plus élevée chez les patients du groupe albumine que chez ceux n´en ayant pas reçu (respectivement 35 contre 21% et 41 contre 28%, p<0,001). Nous en avons conclu que l´administration d´albumine était associée avec une moindre survie chez ces patients gravement malades. Des études prospectives randomisées et contrôlées sont nécessaires pour étudier les effets de l´administration d´albumine sur la survie de ces patients pris en charge en USI.<p>Finalement, nous avons étudié les effets de l´administration de solutions d’hydroxyethylamidon (HES) sur la fonction rénale chez les patients inclus dans l´étude SOAP. Les patients ayant reçu une solution de HES (n: 1075, soit 34%) étaient plus âgés (moyenne+/- DS: 62+/- 18 ans, p: 0,022), avaient en majorité des affections chirurgicales ou hématologiques, une défaillance cardiaque, un score SAPS II ou SOFA plus élevé et étaient moins susceptible de recevoir un support rénal extracorporel (2 contre 4%, p<0,001) que ceux n´ayant pas reçu de solution de HES. Le score SOFA rénal était significativement plus élevé au cours du séjour en USI indépendamment du liquide de remplissage utilisé. Cependant, dans le groupe HES plus de patients avaient besoin de support rénal extracorporel que dans le groupe “non-HES” (11 contre 9%, p: 0,006). Toutefois, en analyse multivariée, l´administration de HES n´était pas associée à un besoin plus élevé de support rénal extracorporel. Le sepsis, la défaillance cardio-vasculaire, une hémopathie maligne et un score SOFA rénal de base > 1 étaient tous associés à un besoin plus élevé de RRT.<p>Les altérations microcirculatoires sont fréquentes chez les patients septiques. Les sont directement liées à la sévérité du sepsis et plus marquées chez les patients qui sont décédés que chez ceux qui ont survécu, sans toutefois être corrélées à l´état hémodynamique ou aux besoins en agents vasoactifs. Ces obnservations ont été faites au début de la maladie si bien que leur évolution dans le temps n´a pas bien pu être caractérisée. L´OPS est une nouvelle technqiue, qui permet d´étudier la microcirculation des tissus recouverts d´un fin épithélium, comme les muqueuses. Cette technique a été validée pour l´étude de la microcirculation chez l´homme et l´animal.<p>Pour préciser l´évolution de l´altération de la microcirculation et son pronostic en terme de morbidité et de mortalité chez les patients présentant un choc septique, nous avons étudié chez 49 patients en choc septique, l’évolution des altérations microcirculatoires (par OPS) du jour du début de l´état de choc et de façon quotidienne les jours suivants jusqu´à résolution complète du choc ou le décès. Au début de l´état de choc, les survivants et les non survivants avaient la même densité de capillaire et le même pourcentage de capillaire perméable au niveau du tissu étudié. La microcirculation était préservée chez les survivants, mais pas chez les patients décédés. Malgré un statut hémodynamique et des besoins en drogues vasoactives similaires ainsi qu´à des taux de saturation en oxygène comparable, les patients décédés des suites du choc septique dans un tableau de défaillance multiviscérale avaient un pourcentage de capillaires perfusés significativement inférieur aux patients ayant survécu. Nous en avons conclu que les altérations de la microcirculation s´améliorent rapidement en cas d’évolution favorable, mais au contraire progressent en cas de défaillance multiviscérale.<p>Pour étudier les effets de la transfusion de concentrés érythrocytaires sur la microcirculation au cours du sepsis, nous avons évalué la microcirculation de la muqueuse sublinguale à l´aide de l´OPS chez 35 patients avant et après la transfusion de 1 à 2 unités de concentrés érythrocytaires. Cinq séquences de 20 secondes chacune ont été enregistrées et analysées par une méthode semi- quantitative. La transfusion de concentrés érythrocytaires a augmenté le taux d´hémoglobine, la pression artérielle et le transport en oxygène. La microcirculation ne s´est pas significativement altérée mais des variations individuelles considérables ont été relevées. Les modifications de la perfusion capillaire après transfusion ont été significativement corrélées avec le degré inital de perfusion capillaire. La perfusion capillaire de base était significativement inférieure chez les patients qui ont augmenté leur perfusion capillaire de plus de 5% par rapport à ceux ne l´ayant pas augmenté, et cela à conditions hémodynamiques et de transport d´oxygène similaire dans les 2 groupes. Ces résultats montrent que la microcirculation muqueuse sublinguale n´est pas altérée par l´apport de concentrés érythrocytaires en cas de sepsis. Cependant, la perfusion capillaire de base peu augmenter en cas d´altération préexistante.<p>Et finalement, pour évaluer les effets de la dobutamine sur la microcirculation chez les patients septiques, nous avons étudié 10 malades sous dobutamine (administrée à la dose de 5 mcg/kg.min) pendant 2 heures suivies par l´application de 10 - 2 M d´acéthylcholine sur la muqueuse sublinguale. Un monitorage hémodynamique complet avant et après l´administration de dobutamine a été réalisé. Les enregistrements ont été obtenus grâce à l´OPS avant et après l´administration de dobutamine et d´acétylcholine. La dobutamine augmente significativement la perfusion capillaire et ce avec de larges variations individuelles, alors que la densité capillaire est restée constante. L´adjonction topique d´acéthylcholine restitue entièrement la perfusion et la densité capillaire. Les modifications de la perfusion capillaire n´ont pas été en rapport avec les fluctuations de la pression artérielle et de l´index cardiaque. La baisse de la lactacidémie était proportionnelle à l´augmentation de la perfusion capillaire, et sans corrélation avec les modifications de l´index cardiaque. Nous en avons conclu que l´administration de 5 mcg/kg.min de dobutamine en cas de choc septique peut augmenter la perfusion capillaire sans toutefois la restaurer. Ces modifications sont indépendantes des fluctuations de l´hémodynamique systémique.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD. / Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD.