Healthcare providers often are faced with the challenge of determining an appropriate length of dual antiplatelet therapy (DAPT) for patients who have had percutaneous coronary intervention and stent placement. This is an especially challenging clinical decision for patients with drug-eluting stents, as several studies show different results when assessing risk and benefit.

Un intérêt grandissant pour le système thiéno[2,3-b] pyridine est apparu ces trois dernières décennies. De nombreux chercheurs ont présentés des composés basés sur ce système comme traitement possible de l'anxiété et de la dépression, comme bactéricide, contre l'inflammation et la leishmania, la malaria et les maladies auto-immunes. Les ortho-amino acyl thiophènes sont des produits de départ possible pour synthétiser ces motifs. L'accès à ce type de composés sera la première étape de ce travail. Nous décrivons ici la première synthèse de 3-acétyl-2-aminothiophènes en utilisant la réaction à 3 composants de Gewald. Ces composés montrent différents modes de cyclisation dans le cas de traitement avec le réactif de Vilsmeier-Haack. comparé au ortho aminoacétophénones, leurs analogues benzéniques. Ceci semble être du à la présence du noyau thiophénique. Cette réaction a permis l'accès à de nouveaux dérivés 4-chlorothiéno[2,3-b]pyridines. Ces derniers ont été couplés via la réaction de Buchwald-Hartwig catalysée par le palladium.à des anilines avec des rendements moyens à bons. D'autre part, les 4-chloro-3-formylthiéno[2,3-b]pyridines ont été préparés par réaction du réactif de Vilsmeier-Haack sur les acétamido thiophènes correspondants dans les conditions classiques. Ces dérivés ne sont pas accessibles sans la protection de l'amine et non plus à partir des dérivés chlorés en 4. La synthèse de 4-méthylthiéno[2,3-b]pyridines a pu être réalisée par réaction des 3-acétyl-2-aminothiophènes avec des cétones dans les conditions de Friedländer / Significant interest in the thieno[2,3-b]pyridine nucleus has arisen during the last three decades. Many researchers have reported the use of compounds based on this scaffold as a possible treatment of anxiety and depression, bacterial infection, inflammation, leishmaniasis, malaria and autoimmune diseases. Ortho-amino acyl thiophenes are possible starting material allowing to reach the thienopyridine structure. Access to these compounds was our first task for this thesis. We report here the first synthesis of 3-acetyl-2-aminothiophene by using the three-component Gewald reaction. These compounds exhibit a different mode of cyclisation in the reaction with Vilsmeier–Haack reagent than that reported for the reaction with o-aminoacetophenone, which could be ascribed to the influence of the thiophene nucleus. This simple, two-step reaction allows the construction of some novel 4-chlorothieno[2,3-b]pyridine derivatives from very simple building unit while which reacted further with aniline by palladium-catalysed C–N cross-coupling to give the coupled product in moderate to high yield. On other hand, 4-chloro-3-formylthieno[2,3-b]pyridine derivatives were synthesized by reaction between protected 3-acetyl-2-aminothiophenes and vilsmeier-Haack reagent under normal conditions. These products were not accessible neither without N-protection of the starting materials nor by reaction between the reagent and 4-chlorothieno [2,3-b]pyridine under any condition. Some derivatives of 4-methylthieno[2,3-b]pyridine were prepared by reaction between 3-acetyl-2-aminothiophene and some ketones under Friedländer condition

Le traitement des patients avec une coronarographie après un SCA est l'aspirine et les thiénopyridines. La réponse aux thiénopyridines est variable, cette variabilité, multifactorielle, a des répercutions cliniques. Leur efficacité a été évaluée sur la réduction de la survenue d'évènements cliniques et peu sur le risque d'hémorragie qui est un effet indésirable majeur. Les plaquettes, jouent un rôle dans l'athérosclérose et les SCA notamment par le CD40L.J'ai étudié les facteurs plaquettaires conditionnant le risque hémorragique chez ces patients et apporté un éclairage sur des fonctions plaquettaires peu connues comme l'inflammation. Les génotypes du cytochrome P450 CYP2C19*2 et *17 ont une influence sur la réponse plaquettaire aux thiénopyridines et il existe une relation entre les complications hémorragiques et la réactivité plaquettaire.Une très faible réactivité plaquettaire (VASP<10%) est un facteur prédictif du risque hémorragique et les valeurs de VASP < 10 % sont plus fréquentes chez les patients traités par prasugrel. Nous avons ensuite ciblé un marqueur de l'état inflammatoire plaquettaire, le CD40L. Sa libération plaquettaire dépend de la voie du P2Y12, son expression, elle, dépend moins de cette voie. Une faible expression du CD40L est associée à des évènements hémorragiques chez les patients traités par thiénopyridines.Ainsi le déterminisme génétique de l'efficacité du traitement par thiénopyridines a un impact sur le risque hémorragique et d'autres paramètres plaquettaires influencent ce risque indépendamment de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Le CD40L, serait un lien entre l'inflammation et l'équilibre saignement/thrombose. / Aspirin and thienopyridine are the therapy for patients with percutaneous coronary intervention after ACS. The level of platelet inhibition by thienopyridine varies between patients, this variability, multifactorial, is associated with adverse clinical outcomes. Treatment efficacy was evaluated mainly on the association between poor thienopyridine response and thrombotic events but less on the principal side effect: bleeding complications. Platelet play a key role in atherosclerosis and thrombosis, notably via CD40L.I studied platelet factors that influence the bleeding risk in these patients and brought a new highlight on platelet function less known such as inflammation.P450 cytochrome genetic variants (2C19*2 and 2C19*17) influence platelet response to thienopyridines. There is a relation between platelet reactivity and bleeding events. A very low on-treatment platelet reactivity (VASP<10 %) is a predictor of bleeding and is mainly observed with prasugrel treatment. We then focussed on a marker of platelet inflammatory status, CD40L. Its release by platelets depends on P2Y12 signalling, whereas its surface expression is less dependent on this signalling pathway. A low platelet-CD40L surface expression is associated with bleeding events in these patients We show that genetic background on thienopyridine treatment efficacy is related to bleeding risk and that other platelet parameters influence the bleeding risk independently of platelet aggregation inhibition. Thus, a molecule of inflammation, CD40L, would be a link between inflammation and bleeding/thrombosis equilibrium.

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