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Schubert K., Polte T., Bönisch U., Schader S., Holtappels R., Hildebrandt G., Lehmann J., Simon J.C., Anderegg U., Saalbach A. Thy-1 (CD90) regulates the extravasation of leukocytes during inflammation. Eur. J. Immunol. 41, 2011; 645-656 / Saalbach A, Haustein UF, and Anderegg U. A ligand of human Thy-1 is localized on polymorphonuclear leukocytes and monocytes and mediates the binding to activated Thy-1 positive microvascular endothelial cells and fibroblasts. J. Invest. Dermatol. 2000; 115: 882-888 / Wetzel A., Wetzig T., Haustein U.F., Sticherling M., Anderegg U., Simon J.C., Saalbach A. Increased Neutrophil Adherence in Psoriasis: Role of the Human Endothelial Cell Receptor Thy-1 (CD90). Journal of Investigative Dermatology. 2006; 126: 441–452 / Saalbach A., Arnhold J., Leßig J., Simon J. C., Anderegg U. Human Thy-1 induces secretion of matrixmetalloproteinase-9 and CXCL8 from human neutrophils. Eur. J. Immunol. 2008; 38: 1391–1403 / Schmidt M., Gutknecht D., Simon J.C., Schulz J.N., Eckes B., Anderegg U., Saalbach A. Controlling the Balance of Fibroblast Proliferation and Differentiation: Impact of Thy-1. J Invest Dermatol. 2015; 135(7):1893-902 / Saalbach, A., Wetzig, T., Haustein, U.F., and Anderegg, U. Detection of human soluble Thy-1 in serum by ELISA: fibroblasts and activated endothelial cells are a possible source of soluble Thy-1 in serum. Cell Tiss. Res. 1999; 298: 307-315 / Wetzel A, Chavakis T, Preissner K, Sticherling M, Haustein U-F, Anderegg U, Saalbach A. Human Thy-1 (CD90) on Activated Endothel Cells is a Counterreceptor for the Leucocyte Integrin Mac-1 (CD11b/CD18). The Journal of Immunology 2004; 172: 3850-3859

Thesis (Ph. D.)--Florida State University, 2006. / Advisor: Timothy M. Logan, Florida State University, College of Arts and Sciences, Program in Molecular Biophysics. Title and description from dissertation home page (viewed June 7, 2006). Document formatted into pages; contains xvi, 97 pages. Includes bibliographical references.

Schubert K., Polte T., Bönisch U., Schader S., Holtappels R., Hildebrandt G., Lehmann J., Simon J.C., Anderegg U., Saalbach A. Thy-1 (CD90) regulates the extravasation of leukocytes during inflammation. Eur. J. Immunol. 41, 2011; 645-656 / Saalbach A, Haustein UF, and Anderegg U. A ligand of human Thy-1 is localized on polymorphonuclear leukocytes and monocytes and mediates the binding to activated Thy-1 positive microvascular endothelial cells and fibroblasts. J. Invest. Dermatol. 2000; 115: 882-888 / Wetzel A., Wetzig T., Haustein U.F., Sticherling M., Anderegg U., Simon J.C., Saalbach A. Increased Neutrophil Adherence in Psoriasis: Role of the Human Endothelial Cell Receptor Thy-1 (CD90). Journal of Investigative Dermatology. 2006; 126: 441–452 / Saalbach A., Arnhold J., Leßig J., Simon J. C., Anderegg U. Human Thy-1 induces secretion of matrixmetalloproteinase-9 and CXCL8 from human neutrophils. Eur. J. Immunol. 2008; 38: 1391–1403 / Schmidt M., Gutknecht D., Simon J.C., Schulz J.N., Eckes B., Anderegg U., Saalbach A. Controlling the Balance of Fibroblast Proliferation and Differentiation: Impact of Thy-1. J Invest Dermatol. 2015; 135(7):1893-902 / Saalbach, A., Wetzig, T., Haustein, U.F., and Anderegg, U. Detection of human soluble Thy-1 in serum by ELISA: fibroblasts and activated endothelial cells are a possible source of soluble Thy-1 in serum. Cell Tiss. Res. 1999; 298: 307-315 / Wetzel A, Chavakis T, Preissner K, Sticherling M, Haustein U-F, Anderegg U, Saalbach A. Human Thy-1 (CD90) on Activated Endothel Cells is a Counterreceptor for the Leucocyte Integrin Mac-1 (CD11b/CD18). The Journal of Immunology 2004; 172: 3850-3859

Das humane CD90 (Thy-1), ein membrangebundenes Glykoprotein, wird auf der Oberfläche von aktivierten mikrovaskulären Endothelzellen (EC), Fibroblasten, Nervenzellen und einer Subpopulation von CD34+ hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. CD90 fungiert als Adhäsionsmolekül auf aktivierten mikrovaskulären EC, indem es die Bindung von Leukozyten über die Interaktion mit dem Integrin alfambeta2 (Mac-1, CD11b/CD18) oder dem Adhäsions-GPCR CD97 an das Endothel vermittelt. Die Expression von CD90 auf mikrovaskulären EC wurde sowohl in-vitro als auch in-vivo nachgewiesen. Zur Expression von CD90 auf makrovaskulären EC gibt es nur wenige und sich zum Teil widersprechende in-vitro Daten. In-situ konnte die Expression von CD90 auf diesen Zellen bisher nicht gezeigt werden. Die Atherosklerose ist ein stufenweise verlaufendes chronisch-entzündliches Geschehen in den arteriellen Gefäßen. In der vorliegenden Arbeit wurde in atherosklerotisch-veränderten Gefäßen die Expression von CD90 auf humanen makrovaskulären EC in-situ demonstriert. Dabei wurden neben Operationspräparaten von Patienten mit einer Stenose der A. carotis interna, die entsprechend der American Heart Association Klassifikation die höchsten Atherosklerosestadien zeigen, auch Gefäßtransplantate von Organspendern, die meist nur eine geringe Ausprägung der Atherosklerose aufwiesen, untersucht. CD90 wurde in jedem Atherosklerosestadium auf EC nachgewiesen. Eine signifikante Zunahme der CD90 Expression in höheren Atherosklerosestadien konnte gezeigt werden. Die histologischen Merkmale der Plaque, wie Verkalkung, Blutung, Plaqueruptur oder Thrombusformation korrelieren nicht mit der CD90 Expression. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen symptomatischer und asymptomatischer A.carotis interna-Stenose konnte bezüglich der CD90 Expression auf makrovaskulären EC ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Weiterhin sollte mittels Stimulationsversuchen in-vitro geklärt werden, wie die CD90 Expression auf makrovaskulären EC im Rahmen der Atherosklerose auf den makrovaskulären EC reguliert wird. Denkbar ist, dass Zytokine, die eine Rolle im atherosklerotischen Prozess spielen, einen Einfluss auf die CD90 Expression ausüben. Deshalb wurde die Expression von CD90 auf makrovaskulären EC nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen untersucht. Die Expression von CD90 konnte in-vitro durch pro-inflammatorische Zytokine tendenziell erhöht werden. Die Stimulation mit CXCL12, einem bedeutsamen Trigger der Mobilisation der endothelialen Vorläuferzellen, der in atherosklerotischen, aber nicht in gesunden Gefäßen nachweisbar ist, bewirkte einen signifikanten Anstieg der CD90 Expression. Durch die Stimulation mit den lipid-beladenen Schaumzellen, die zahlreich in atherosklerotischen Läsionen vorhanden sind, konnte die CD90 Expression eher reduziert werden. Da Diabetes mellitus mit einem früheren Auftreten einer Atherosklerose assoziiert ist, wurden die makrovaskulären EC auch mit D-Glukose inkubiert. Dies führte ebenfalls zur tendenziellen Reduktion der CD90 Expression. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit die CD90-Expression auf den makrovaskulären EC in-situ eindeutig demonstriert werden. Im Rahmen der Atherosklerose nimmt CD90-Expression auf den makrovaskulären EC in den höheren Atherosklerosestadien zu. Eine tendenzielle Zunahme der CD90 Expression nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen, die an der Atheroskleroseentwicklung beteiligt sind, sowie eine signifikante Hochregulation der CD90 Expression nach Stimulation mit einem Trigger der EPC-Migration, dem CXCL12, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden. Die Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle des CD90 auf makrovaskulären EC in dem atherosklerotischen Prozess hin. Die publizierten Daten zeigen, dass CD90 in die Leukozytenmigration durch das aktivierte mikrovaskuläre Endothel involviert ist. In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden, welche Funktion das CD90 auf makrovaskulären EC besitzt. Hierbei ergaben sich zusammenfassend zwei an sich unterschiedliche Hypothesen. Zum einen zeigt die tendenzielle Zunahme der CD90-Expression nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen, dass CD90 an der Migration der neutrophilen Granulozyten und somit z.B. durch die Freisetzung von MMP-9 an der Destruktion der Plaque beteiligt sein kann. Zum anderen könnte man behaupten, dass die signifikante Hochregulation der CD90-Expression nach Stimulation mit dem CXCL12 auf die Beteiligung des CD90 an der EPC-Migration hindeutet. Somit könnte CD90 durch die EPC-Migration sowie z.B. zusätzlich durch die eingewanderten neutrophilen Granulozyten, welche den Zelldebris phagozytieren, in die Neointimaformation involviert sein. Um eine sichere Aussage diesbezüglich treffen zu können sind weitere Untersuchungen notwendig.

Das humane CD90 (Thy-1), ein membrangebundenes Glykoprotein, wird auf der Oberfläche von aktivierten mikrovaskulären Endothelzellen (EC), Fibroblasten, Nervenzellen und einer Subpopulation von CD34+ hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. CD90 fungiert als Adhäsionsmolekül auf aktivierten mikrovaskulären EC, indem es die Bindung von Leukozyten über die Interaktion mit dem Integrin alfambeta2 (Mac-1, CD11b/CD18) oder dem Adhäsions-GPCR CD97 an das Endothel vermittelt. Die Expression von CD90 auf mikrovaskulären EC wurde sowohl in-vitro als auch in-vivo nachgewiesen. Zur Expression von CD90 auf makrovaskulären EC gibt es nur wenige und sich zum Teil widersprechende in-vitro Daten. In-situ konnte die Expression von CD90 auf diesen Zellen bisher nicht gezeigt werden. Die Atherosklerose ist ein stufenweise verlaufendes chronisch-entzündliches Geschehen in den arteriellen Gefäßen. In der vorliegenden Arbeit wurde in atherosklerotisch-veränderten Gefäßen die Expression von CD90 auf humanen makrovaskulären EC in-situ demonstriert. Dabei wurden neben Operationspräparaten von Patienten mit einer Stenose der A. carotis interna, die entsprechend der American Heart Association Klassifikation die höchsten Atherosklerosestadien zeigen, auch Gefäßtransplantate von Organspendern, die meist nur eine geringe Ausprägung der Atherosklerose aufwiesen, untersucht. CD90 wurde in jedem Atherosklerosestadium auf EC nachgewiesen. Eine signifikante Zunahme der CD90 Expression in höheren Atherosklerosestadien konnte gezeigt werden. Die histologischen Merkmale der Plaque, wie Verkalkung, Blutung, Plaqueruptur oder Thrombusformation korrelieren nicht mit der CD90 Expression. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen symptomatischer und asymptomatischer A.carotis interna-Stenose konnte bezüglich der CD90 Expression auf makrovaskulären EC ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Weiterhin sollte mittels Stimulationsversuchen in-vitro geklärt werden, wie die CD90 Expression auf makrovaskulären EC im Rahmen der Atherosklerose auf den makrovaskulären EC reguliert wird. Denkbar ist, dass Zytokine, die eine Rolle im atherosklerotischen Prozess spielen, einen Einfluss auf die CD90 Expression ausüben. Deshalb wurde die Expression von CD90 auf makrovaskulären EC nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen untersucht. Die Expression von CD90 konnte in-vitro durch pro-inflammatorische Zytokine tendenziell erhöht werden. Die Stimulation mit CXCL12, einem bedeutsamen Trigger der Mobilisation der endothelialen Vorläuferzellen, der in atherosklerotischen, aber nicht in gesunden Gefäßen nachweisbar ist, bewirkte einen signifikanten Anstieg der CD90 Expression. Durch die Stimulation mit den lipid-beladenen Schaumzellen, die zahlreich in atherosklerotischen Läsionen vorhanden sind, konnte die CD90 Expression eher reduziert werden. Da Diabetes mellitus mit einem früheren Auftreten einer Atherosklerose assoziiert ist, wurden die makrovaskulären EC auch mit D-Glukose inkubiert. Dies führte ebenfalls zur tendenziellen Reduktion der CD90 Expression. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit die CD90-Expression auf den makrovaskulären EC in-situ eindeutig demonstriert werden. Im Rahmen der Atherosklerose nimmt CD90-Expression auf den makrovaskulären EC in den höheren Atherosklerosestadien zu. Eine tendenzielle Zunahme der CD90 Expression nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen, die an der Atheroskleroseentwicklung beteiligt sind, sowie eine signifikante Hochregulation der CD90 Expression nach Stimulation mit einem Trigger der EPC-Migration, dem CXCL12, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden. Die Ergebnisse deuten auf eine wichtige Rolle des CD90 auf makrovaskulären EC in dem atherosklerotischen Prozess hin. Die publizierten Daten zeigen, dass CD90 in die Leukozytenmigration durch das aktivierte mikrovaskuläre Endothel involviert ist. In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden, welche Funktion das CD90 auf makrovaskulären EC besitzt. Hierbei ergaben sich zusammenfassend zwei an sich unterschiedliche Hypothesen. Zum einen zeigt die tendenzielle Zunahme der CD90-Expression nach Stimulation mit proinflammatorischen Zytokinen, dass CD90 an der Migration der neutrophilen Granulozyten und somit z.B. durch die Freisetzung von MMP-9 an der Destruktion der Plaque beteiligt sein kann. Zum anderen könnte man behaupten, dass die signifikante Hochregulation der CD90-Expression nach Stimulation mit dem CXCL12 auf die Beteiligung des CD90 an der EPC-Migration hindeutet. Somit könnte CD90 durch die EPC-Migration sowie z.B. zusätzlich durch die eingewanderten neutrophilen Granulozyten, welche den Zelldebris phagozytieren, in die Neointimaformation involviert sein. Um eine sichere Aussage diesbezüglich treffen zu können sind weitere Untersuchungen notwendig.

Thy-1 (CD90) ist ein Oberflächenrezeptor, der bereits 1963 entdeckt wurde. Bis heute ist seine Expression auf zahlreichen Zellen nachgewiesen, in welchen Thy-1 verschiedenste intrazelluläre Signalkaskaden beeinflusst und in seiner Funktionalität folglich große Diversität zeigt. Auch auf Fibroblasten wird Thy-1 konstitutiv exprimiert. Fibroblasten kommen ubiquitär im Körper vor, sind Hauptproduzenten der extrazellulären Matrix und von essentieller Bedeutung für die Gewebshomöstase. Darüber hinaus sind sie auch Modulatoren des Immunsystems. Thy-1 kann auf die verschiedenen Funktionen der Fibroblasten Einfluss nehmen. Dabei kann sich das Ergebnis der Interaktion von Thy-1 mit den Zellfunktionen, in Abhängigkeit der Lokalisation der Fibroblasten, unterscheiden. In Lungen- und dermalen Fibroblasten hemmt Thy-1 die Proliferation und Apoptose dieser Zellen und limitiert so fibrotische Prozesse. Des Weiteren hemmt Thy-1 die Differenzierung von Lungenfibroblasten und wirkt so der Lungenfibrose entgegen. In dermalen Fibroblasten hingegen unterstützt Thy-1 die Differenzierung der Zellen und scheint dadurch eine profibrotische Wirkung in der Pathogenese der Sklerodermie zu besitzen. Darüber hinaus ist nachgewiesen, dass Thy-1 die Wirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF-α in Lungenfibroblasten und murinen embryonalen Fibroblasten abschwächt und folglich eine antiinflammatorische Wirkung zeigt. Im Vergleich dazu zeigen Thy-1+ Synovialfibroblasten im Vergleich zu der Subpopulation ohne Expression von Thy-1 ein proinflammatorisches Expressionsprofil in einem Mausmodell der rheumatoiden Arthritis. In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Thy-1 auf die Genexpression von dermalen Fibroblasten im Hinblick auf immunmodulatorische und fibrotische Prozesse untersucht. Hierfür wurden Fibroblasten aus Wildtyp-Mäusen und Thy-1 defizienten KO-Mäusen isoliert und anschließend kultiviert. Es fand ein Vergleich der WT Fibroblasten mit den KO Fibroblasten stimuliert, wie auch unstimuliert statt. Stimuliert wurden die Zellen nach einer 24-stündigen Hungerperiode mit TNF-α und IL-1β. Der Vergleich wurde anhand von Daten eines Microarray und Ergebnissen aus quantitativen real-time PCRs vollzogen. Die Ergebnisse des Microarray zeigten eine Assoziation von Thy-1 mit der Expression von Genen, die im Zusammenhang mit inflammatorischen Prozessen und Autoimmunerkrankungen wie der Psoriasis, der rheumatoiden Arthritis und dem systemischen Lupus erythematodes stehen. Dabei bewirkt Thy-1 eine gesenkte Expression entsprechender Gene, was einen antiinflammatorischen Effekt von Thy-1 vermuten lässt. In den Ergebnissen aus dem Microarray und den PCRs zeigte sich bei Abwesenheit von Thy-1 eine erhöhte Expression der Chemokine CCL6, CCL7, CCL8 und CXCL9, der Zytokine IL-18 und IL-33, des Zytokinrezeptors IL-23R und des Proliferations-assoziierten Gens Grem1. Die Ergebnisse der Chemokine CCL6, CCL7, CCL8 und CXCL9 weisen darauf hin, dass Thy-1 die chemotaktische Wirkung dermaler Fibroblasten auf Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten hemmt. Die Chemokine stehen dabei im Zusammenhang mit entzündlichen Prozessen der atopischen Dermatitis, der Psoriasis, der systemischen Sklerose und der rheumatoiden Arthritis, auf deren Pathogenese Thy-1 also einen suppressiven Effekt haben könnte. Dass die Expression von Thy-1 auf dermalen Fibroblasten einen immunmodulatorischen Effekt besitzt, unterstützen auch die Ergebnisse für IL-18, IL-33 und IL-23R. IL-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine Entzündungreaktion in Fibroblasten hervorrufen kann. IL-33 ist ein Aktivator der Mastzellen, T-Zellen, basophilen und eosinophilen Granulozyten. Seine Wirkung auf entsprechende Immunzellen ist Teil der Pathogenese der atopischen Dermatitis. IL-23R und sein Bindungspartner IL-23 sind assoziiert mit der rheumatoiden Arthritis und führen zu einer gesteigerten Expression von IL-8, welches wiederum die Migration neutrophiler Granulozyten stimuliert. Da Thy-1 die Expression dieser Gene senkt, lässt sich auch hier eine antiinflammtorische Wirkung vermuten. Darüber hinaus offenbarten die Ergebnisse aus Microarray und PCRs eine gehemmte Expression von Grem1 in Anwesenheit von Thy-1. Für Grem1, sowie IL18 und IL-33 sind Proliferations-unterstützende Wirkungen auf Fibroblasten nachgewiesen. Es ist bereits gezeigt worden, dass Fibroblastenkulturen mit Expression von Thy-1 ein niedrigeres Wachstum zeigen. Die Thy-1-vermittelte Hemmung der Genexpression besagter Gene könnte die antiproliferative Wirkung auf dermale Fibroblasten erklären. Auch ein Zusammenhang zwischen Thy-1 und fibrotischen Prozessen ist zu diskutieren. Für die Gene CCL7, Grem1 und IL-33 ist eine profibrotische Wirkung in der Pathogenese der systemischen Sklerose nachgewiesen. Ebenso stehen CCL6, CCL8 und IL-18 in Zusammenhang mit einer Fibrose-fördernden Wirkung. Da Thy-1 die Expression dieser Gene senkt, ist ein antifibrotischer Effekt denkbar. Es existieren allerdings auch Untersuchungen, die für eine Fibrose-fördernde Wirkung von Thy-1 im Kontext der systemischen Sklerose sprechen. Die genaue Rolle von Thy-1 in Bezug zur Fibrose bleibt folglich unklar. Weiterführend sollten die Ergebnisse der Genexpression aus PCRs und Microarray auch auf Proteinebene untersucht, sowie mögliche intrazelluläre Signalwege über die Thy-1 seine Wirkung entfaltet, exploriert werden. Um die genaue Funktion von Thy-1 in fibrotischen Prozessen der Haut zu ergründen, wäre ein Mausmodell mit Bleomycin-induzierter kutaner Fibrose möglich. Zusammenfassend kann aus den Ergebnissen abgleitet werden, dass die Expression von Thy-1 auf dermalen Fibroblasten in eine antiinflammatorische, die Chemotaxis von Immunzellen hemmende, sowie antiproliferative und antifibrotische Wirkung resultiert. Der Zusammenhang von Thy-1 mit Hauterkrankungen wie der systemischen Sklerose und weiterer Erkrankungen, die auf Autoimmunprozessen beruhen, machen den Zellrezeptor weiterhin zu einem interessanten Forschungsobjekt.:Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis 1. Einleitung 1.1 Aufbau und Funktion der Haut 1.1.1 Epidermis 1.1.2 Dermis und Subcutis 1.2 Vorkommen und Funktion von Fibroblasten 1.3 Thy-1 1.3.1 Das Thy-1 Gen 1.3.2 Das Thy-1 Protein 1.3.3 Lösliches Thy-1 1.3.4 Durch Thy-1 vermittelte Signalwege 1.3.5 Expression von Thy-1 1.3.6 Funktion von Thy-1 auf Fibroblasten 2. Aufgabenstellung 3. Material 3.1 Geräte und Hilfsmittel 3.2 Verbrauchsmaterialien 3.3 Chemikalien und Antibiotika 3.4 Zusammensetzung von Puffern und Medien 3.5 Murine Fibroblasten 3.6 Primer 3.7 Kits 3.8 Software 4. Methoden 4.1 Zellbiologische Methoden 4.1.1 Arbeit mit der Zellkultur 4.1.2 Isolation dermaler Fibroblasten aus Mäusen 4.1.3 Bestimmung der Zellzahl 4.1.4 Stimulation der Zellen 4.2 Molekularbiologische Methoden 4.2.1 RNA-Isolation 4.2.2 Reverse Transkription 4.2.3 Quantitative Real-Time-PCR (qRT-PCR) 4.2.4 Herstellung der Standard-Plasmide für die qRT-PCR 4.2.5 Genexpressionsanalyse durch mRNA-Microarray 4.3 Statistische Auswertung 5. Ergebnisse 5.1 Funktionelle Rolle von Thy-1 für die Immunreaktion 5.1.1 Einfluss von Thy-1 auf die Expression von ausgewählten Chemokinen und MMP-13 in dF 5.1.2 Auswirkungen von Thy-1 auf die Expression von IL-6 in dF 5.2 Analyse der Genexpression 5.3 Einfluss von Thy-1 auf Proliferations-assoziierte Gene 6. Diskussion 6.1 Die Bedeutung von Thy-1 für die Modulation der Genexpression inflammatorischer, und immunregulatorischer Gene 6.1.1 Rolle von Thy-1 in der Kontrolle der Expression von Chemokinen 6.1.2 Rolle von Thy-1 in der Kontrolle der IL-6 Expression 6.1.3 Rolle von Thy-1 in der Kontrolle der MMP-13 Expression 6.1.4 Rolle von Thy-1 in der Kontrolle von immunregulatorischen Mediatoren 6.2 Einfluss von Thy-1 auf die Proliferation von dF 6.3 Mögliche Auswirkungen von Thy-1 auf Erkrankungen der Haut 7. Zusammenfassung Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Danksagung

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