Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:43:05Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Miria de Oliveira Barbosa.pdf: 1891641 bytes, checksum: 5418e93f232ae4badc49c2702841d383 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:43:05Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Miria de Oliveira Barbosa.pdf: 1891641 bytes, checksum: 5418e93f232ae4badc49c2702841d383 (MD5) Previous issue date: 2014-07-25 / CNPq e FACEPE / A doença de Chagas é considerada pela Organização Mundial da Saúde uma das doenças mais negligenciadas do mundo, cerca de 6 a 8 milhões de pessoas estão infectadas e 25 milhões sob risco de adquirir a doença. A quimioterapia para a enfermidade é composta por apenas um medicamento disponível no mercado, o benznidazol. O tratamento com o fármaco necessita de um longo período e apresenta graves efeitos colaterais. Haja vista a grande parcela da população afetada e com uma quimioterapia restrita, a busca de novos protótipos a fármacos antichagásicos se torna necessária e emergencial. Para o planejamento da série química utilizaram-se dois heterociclos, os 1,3-tiazóis e as 4-tiazolinonas. Estes constituem classes de compostos bastante exploradas no âmbito da Química Medicinal, devido a sua versatilidade química e ampla gama de atividades biológicas, com destaque para sua potencial atividade tripanocida. Para o planejamento da síntese utilizou-se técnicas de bioisosterismos e hibridação molecular. Com base nisso, este trabalho apresenta o planejamento, a síntese e avaliação farmacológica de 31 compostos, dos quais 21 se classificam como 1,3-tiazóis e 10 como 4-tiazolinonas.Todos os compostos tiveram sua estrutura química determinada por técnicas espectroscópicas como infravermelho, ressonância magnética nuclear 1H e 13C e espectrometria de massas. A atividade tripanocida foi determinada em epimastigotas (DM28c) e tripomastigota (cepa Y), além da citotoxicidade que foi estimada em esplenócitos de camundongos BALB/c. Os compostos compostos cíclicos produzidos não demonstraram atividade tripanocida relevante sobre a forma tripomastigota, no entanto, os tiazóis apresentaram em sua maioria uma boa citotoxicidade, que pode ser até quatro vezes inferior ao benznidazol. A atividade frente à forma epimastigota foi até 10 vezes superior ao benznidazol,

Após apresentar algumas noções básicas sobre bactérias e fungos, discute-se brevemente a qumioterapia das doenças causadas por eles e o planejamento de drogas antiparasitárias que incluem alguns nitro-heterociclos. Descrevem-se as sínteses de seis derivados nono e dissubstituidos do tiazol, contendo os grupos amino livre e acetilado, nitro, cloro e bromo, assim como do ácido orto-aminobenzeno-sulfônico (ácido ortanílico, em várias etapas) e seu sal de sódio; em todas as sínteses procurou-se manter condições de reação que assegurassem bons rendimentos. Esses compostos constituem parte da matéria prima necessária às sínteses das seguintes substâncias novas, das quais se esperava que tivessem atividade antiparasitária: N-(5-nitrotiazol-2-il)-2-furamida, ácido N-(5-nitrotiazol-2-il)-ortanílico e seu sal de sódio e os cloreto e brometo da N-(5-nitrotiazol-2-il)-hexametilenotetramina. Além dos resultados da micro-análise dessas substâncias discutem-se seus espectros no infravermelho e tenta-se, empiricamente, identificar suas bandas de absorção. Realizaram-se alguns ensaios "in vitro" das atividades antibateriana e antifúngica das nvoas substâncias, tendo sido avaliados os halos de inibição e tabelados os resultados.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T19:13:06Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:13:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) Previous issue date: 2012-07 / CNPq FACEPE INCT-Dengue / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Em torno de 30–40 % dos pacientes infectados evoluem para a fase crônica sintomática, resultando em cardiomiopatias. O benznidazol é o único medicamento disponível para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não possui eficácia comprovada durante a fase crônica sintomática. O desenvolvimento de novos fármacos úteis no tratamento da doença de Chagas é necessário. Diante do exposto, realizamos o planejamento estrutural e a síntese de inéditas 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) e seus análogos estruturais 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) com o intuito de identificar compostos tripanocidas. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram planejadas na tentativa de observar um aumento nas propriedades tripanocidas de compostos com substituíntes localizados nas posições N3 e C5 do anel tiazolidínico e compreender a relação estrutura versus atividade anti-T. cruzi. Já a construção da série de 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) teve como fundamento investigar o efeito na atividade tripanocida da troca bioisostérica do anel tiazolidínico pelo tiazólico. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t), em particular os derivados com uma fenila em N3 (43k–q), apresentaram propriedades inibitórias na atividade catalítica da cruzaína, enquanto que os seus análogos 2-imino- 1,3-tiazóis (44a–t) foram destituídos de tais propriedades. Com a triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas dos compostos (43a–t) e (44a–t) em cultura axênica, foi possível identificar a 2-iminotiazolidina-4-ona (43n) e o 2-imino-1,3-tiazol (44j) como compostos tripanocidas tão potentes quanto o benznidazol em inibir a proliferação de epimastigotas e a viabilidade celular de tripomastigotas da cepa Y, com a vantagem de serem destituídos de toxicidade em esplenócitos na concentração de 100 μg/mL (262 μM). Estes compostos foram capazes de reduzir a infecção e a e invasão, in vitro, de tripomastigotas em macrófagos com potência similar ao observado com o benznidazol. O composto (43n), por via oral na dose de 250 μmol/kg, foi eficaz em reduzir a parasitemia sanguínea em um modelo de infecção aguda pelo T. cruzi. Contudo, com eficácia inferior que o tratamento com o benznidazol na mesma dose; denotando assim a necessidade de otimização de suas propriedades tripanocidas. Para alcançar tais objetivos, as 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram quimicamente reestruturadas, culminando assim com o planejamento e síntese das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j). A triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j) permitiu identificar as principais relações estrutura versus atividade anti-T. cruzi destes compostos, bem como permitiu identificar os compostos (58f) e (58i) como agentes tripanocidas, in vitro, tão potentes quanto o benznidazol. Em especial, o composto (58f) demonstrou propriedade inibitória na atividade catalítica da cruzaína e apresentou eficácia superior ao seu protótipo (43n) em reduzir a infecção pelo T. cruzi tanto em modelos in vitro como in vivo. O composto (58f) apresentou uma vantagem em relação ao seu protótipo (43n), pois este apresentou eficácia similar ao benznidazol em reduzir a parasitemia sanguínea. A estratégia empregada na construção da série (58a–j) logrou sucesso na identificação de compostos co

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-05T19:13:43Z No. of bitstreams: 2 Marcos Cardoso - Tese catalogada.pdf: 10986714 bytes, checksum: 148a373469c1e6166da419a78de671e9 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T19:13:44Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Marcos Cardoso - Tese catalogada.pdf: 10986714 bytes, checksum: 148a373469c1e6166da419a78de671e9 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-12-06 / CAPES, CNPq / A doença de Chagas ainda é um problema concreto e impactante na América Latina, sob múltiplos aspectos vinculados às questões da iniquidade social e ao processo de globalização. Desde a descoberta da doença de Chagas, em 1909, a procura por uma terapia efetiva para os dois estágios da doença, fase aguda e fase crônica, é um desafio para muitos pesquisadores. Nos dias de hoje, somente um fármaco está em uso para o combate da doença de Chagas, o benznidazol. Esta terapia não é efetiva para a fase crônica da doença além de proporcionar vários efeitos adversos. Atualmente, vários trabalhos relatam que compostos que possuem a porção tiossemicarbazona apresentam uma potencial atividade antichagásica devido a uma possível inibição da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC). A cruzaína é uma enzima responsável pela replicação intracelular do T. cruzi e, devido a esta função, é um alvo explorado para o desenvolvimento de novas drogas potencialmente antichagásicas. Neste trabalho, objetivou-se a síntese, caracterização e avaliação de novas hidrazonas como protótipos a fármacos antichagásicos. No capítulo 1, foram sintetizados 22 compostos, análogos da tiossemicarbazona, e foram avaliados frente à atividade tripanocida e viabilidade celular. Dos 22 compostos avaliados, 11 apresentaram atividades semelhantes ou superiores ao do benznidazol, fármaco utilizado como referencial. Observaram-se interessantes relações estrutura-atividade acerca da funcionalização da tiocarbonila a tiazol, conferindo um maior potencial tripanocida e melhor viabilidade celular. Estes achados são de grande importância para o planejamento de novos fármacos antichagásicos, confirmando o tiazol como um núcleo promissor frente ao mal de Chagas. No capítulo 2 explorou-se a substituição do anel tiofenólico, utilizado no capítulo 1, pelo anel piridínico, devido a sua grande importância na química medicinal. Com os resultados obtidos foi possível classificar o anel piridina como um ótimo grupo antichagásico, devido a grande atividade tripanocida obtida nas séries TP e TAP. Foram sintetizados 24 compostos dos quais 14 apresentaram atividade tripanocida superior ao benznidazol. Interessantes relações de estrutura-atividade foram propostas para estas duas séries químicas. A substituição do tiofenol pelo anel piridina melhorou a atividade tripanocida, entretanto a viabilidade celular foi prejudicada. Neste trabalho também foi possível observar que a utilização do ultrassom como promotor principal dos protocolos propostos foi superior ao método clássico, por refluxo, devido à diminuição do tempo reacional, maior rendimento e menor formação de subprodutos

Os radicais livres são espécies químicas que reagem rapidamente com diversos compostos e alvos celulares, por possuírem tempo de meia vida muito curto e serem espécies altamente instáveis. A formação destes compostos constitui uma ação contínua e fisiológica, cumprindo funções biológicas essenciais as quais ocorrem pela perda ou adição de um único elétron a um composto não radicalar. Estas reações podem ocorrer em processos bioquímicos do sistema imune ou químicos, causando prejuízo às células através da destruição de componentes, como proteínas, lipídios, açúcares e nucleotídeos. Sabe-se que existem compostos que são efetivos contra tais espécies, prevenindo os danos provocados pelo estresse oxidativo. O objetivo deste trabalho foi estudar compostos heterocíclicos que possuam nitrogênio em sua estrutura (azóis), que figuram na literatura como moléculas exemplares de compostos de aplicação farmacológica de amplo espectro. Dentre estes compostos foram analisados os derivados de pirazóis (26 compostos), tiazóis (7 compostos) e 1 isoxazol (3,5-dimetilisoxazol). Estes 34 compostos foram avaliados pela metodologia ORAC (Capacidade de Absorção de Radicais Oxigênio) a fim de determinar e/ou de avaliar seu potencial antioxidante. A escolha do método ORAC se deu pelo fato das moléculas estudadas apresentarem características hidrofílicas e lipofílicas, além de ser um método validado pela literatura, disponível e de ampla aplicação. O método ORAC avalia a capacidade antioxidante da amostra, medindo sua habilidade de proteger a fluoresceína (FL) da oxidação pelo AAPH no meio reacional. O AAPH é um gerador de radicais livres que a 37°C retira hidrogênio do meio, promovendo a redução da fluorescência da fluoresceína em λ medido pelo tempo. Seis compostos apresentaram atividade antioxidante de boa à moderada: 3,5-dimetil-1H-pirazol (2.382 µmol eq.Trolox/g); 3-fenil-5-(4-fluorfenil)-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (6.354 µmol eq.Trolox/g); 3-fenil-5-(2-metoxifenil)-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (8.739 µmol eq.Trolox/g); 5-(2,4-diclorofenil)-3-fenil-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (6.022,226 µmol eq.Trolox/g); 2-[5-(4-metoxifenil)-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-4-feniltiazol (3.135 µmol eq.Trolox/g); e finalmente 2-[5-(3-nitrofenil)-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-4-feniltiazol (2.700 µmol eq.Trolox/g). Os experimentos com o método ORAC para os azóis estudados apresentaram reprodutibilidade na execução experimental e demonstraram ser uma alternativa viável para estudos de moléculas sintéticas de potencial antioxidante. / Free radicals are chemical species that react rapidly with various compounds and target cells, as they have a very short half life and are highly unstable. The formation of these compounds consists of a continuous, physiological action, which includes essential biological functions and occurs through the loss or addition of a single electron to a non-radical compound. These reactions may occur in biochemical processes of the immune system, or by chemical reactions, causing damage to the cells through the destruction of components such as proteins, lipids, sugars and nucleotides. It is known that compounds exist which are effective against these species, preventing damage caused by oxidative stress. The object of this work was to study heterocyclic compounds that have nitrogen in their structure (azoles), which appear in the literature as exemplary molecules of compounds with a wide spectrum of pharmacological applications. Of these compounds, derivatives of pyrazoles (26 compounds), thiazoles (7 compounds) and 1 isoxazole (3,5-dimethylisoxazole) were analyzed. These 34 compounds were evaluated by the ORAC (Oxygen Radicals Absorption Capacity) in order to determine and/or evaluate its antioxidant potential. The choice of ORAC method is based on the fact that the molecules studied have hydrophilic and lipophilic characteristics, as well as a method validated by the literature, which is available and widely used. The ORAC method evaluates the antioxidant capacity of the sample, measuring its ability to protect the fluorescence (FL) of the oxidation by the AAPH in the reaction medium. AAPH is a generator of free radicals which, at 37°C, removes hydrogen from the medium, promoting the reduction of fluorescence from fluorescein in λ measured by time. Six compounds present good to moderate antioxidant activity: 3,5-dimethyl-1H-pyrazole (2.382 µmol eq.Trolox/g); 3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (6.354 µmol eq.Trolox/g); 3-phenyl-5-(2-methoxyphenyl)-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (8.739 µmol eq.Trolox/g); 5-(2,4-diclorophenyl)-3-phenyl-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (6.022,226 µmol eq.Trolox/g); 2-[5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-il]-4-phenylthiazole (3.135 µmol eq.Trolox/g); and finally, 2-[5-(3-nitrophenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-il]- 4-phenylthiazole (2.700 µmol eq.Trolox/g). Experiments with the ORAC method for the azoles studied present reproducibility in the experimental execution, and have proven to be a viable alternative for studies of synthetic molecules with antioxidant potential.

Os radicais livres são espécies químicas que reagem rapidamente com diversos compostos e alvos celulares, por possuírem tempo de meia vida muito curto e serem espécies altamente instáveis. A formação destes compostos constitui uma ação contínua e fisiológica, cumprindo funções biológicas essenciais as quais ocorrem pela perda ou adição de um único elétron a um composto não radicalar. Estas reações podem ocorrer em processos bioquímicos do sistema imune ou químicos, causando prejuízo às células através da destruição de componentes, como proteínas, lipídios, açúcares e nucleotídeos. Sabe-se que existem compostos que são efetivos contra tais espécies, prevenindo os danos provocados pelo estresse oxidativo. O objetivo deste trabalho foi estudar compostos heterocíclicos que possuam nitrogênio em sua estrutura (azóis), que figuram na literatura como moléculas exemplares de compostos de aplicação farmacológica de amplo espectro. Dentre estes compostos foram analisados os derivados de pirazóis (26 compostos), tiazóis (7 compostos) e 1 isoxazol (3,5-dimetilisoxazol). Estes 34 compostos foram avaliados pela metodologia ORAC (Capacidade de Absorção de Radicais Oxigênio) a fim de determinar e/ou de avaliar seu potencial antioxidante. A escolha do método ORAC se deu pelo fato das moléculas estudadas apresentarem características hidrofílicas e lipofílicas, além de ser um método validado pela literatura, disponível e de ampla aplicação. O método ORAC avalia a capacidade antioxidante da amostra, medindo sua habilidade de proteger a fluoresceína (FL) da oxidação pelo AAPH no meio reacional. O AAPH é um gerador de radicais livres que a 37°C retira hidrogênio do meio, promovendo a redução da fluorescência da fluoresceína em λ medido pelo tempo. Seis compostos apresentaram atividade antioxidante de boa à moderada: 3,5-dimetil-1H-pirazol (2.382 µmol eq.Trolox/g); 3-fenil-5-(4-fluorfenil)-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (6.354 µmol eq.Trolox/g); 3-fenil-5-(2-metoxifenil)-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (8.739 µmol eq.Trolox/g); 5-(2,4-diclorofenil)-3-fenil-1-tiocarbamoil-4,5-diidro-1H-pirazol (6.022,226 µmol eq.Trolox/g); 2-[5-(4-metoxifenil)-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-4-feniltiazol (3.135 µmol eq.Trolox/g); e finalmente 2-[5-(3-nitrofenil)-3-fenil-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-4-feniltiazol (2.700 µmol eq.Trolox/g). Os experimentos com o método ORAC para os azóis estudados apresentaram reprodutibilidade na execução experimental e demonstraram ser uma alternativa viável para estudos de moléculas sintéticas de potencial antioxidante. / Free radicals are chemical species that react rapidly with various compounds and target cells, as they have a very short half life and are highly unstable. The formation of these compounds consists of a continuous, physiological action, which includes essential biological functions and occurs through the loss or addition of a single electron to a non-radical compound. These reactions may occur in biochemical processes of the immune system, or by chemical reactions, causing damage to the cells through the destruction of components such as proteins, lipids, sugars and nucleotides. It is known that compounds exist which are effective against these species, preventing damage caused by oxidative stress. The object of this work was to study heterocyclic compounds that have nitrogen in their structure (azoles), which appear in the literature as exemplary molecules of compounds with a wide spectrum of pharmacological applications. Of these compounds, derivatives of pyrazoles (26 compounds), thiazoles (7 compounds) and 1 isoxazole (3,5-dimethylisoxazole) were analyzed. These 34 compounds were evaluated by the ORAC (Oxygen Radicals Absorption Capacity) in order to determine and/or evaluate its antioxidant potential. The choice of ORAC method is based on the fact that the molecules studied have hydrophilic and lipophilic characteristics, as well as a method validated by the literature, which is available and widely used. The ORAC method evaluates the antioxidant capacity of the sample, measuring its ability to protect the fluorescence (FL) of the oxidation by the AAPH in the reaction medium. AAPH is a generator of free radicals which, at 37°C, removes hydrogen from the medium, promoting the reduction of fluorescence from fluorescein in λ measured by time. Six compounds present good to moderate antioxidant activity: 3,5-dimethyl-1H-pyrazole (2.382 µmol eq.Trolox/g); 3-phenyl-5-(4-fluorphenyl)-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (6.354 µmol eq.Trolox/g); 3-phenyl-5-(2-methoxyphenyl)-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (8.739 µmol eq.Trolox/g); 5-(2,4-diclorophenyl)-3-phenyl-1-thiocarbamoyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole (6.022,226 µmol eq.Trolox/g); 2-[5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-il]-4-phenylthiazole (3.135 µmol eq.Trolox/g); and finally, 2-[5-(3-nitrophenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-il]- 4-phenylthiazole (2.700 µmol eq.Trolox/g). Experiments with the ORAC method for the azoles studied present reproducibility in the experimental execution, and have proven to be a viable alternative for studies of synthetic molecules with antioxidant potential.