Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Le tissu adipeux, qui a longtemps été considéré comme un tissu relativement inerte servant uniquement au stockage et à la mobilisation des acides gras, a récemment été identifié comme un tissu actif qui possède une fonction endocrinienne et inflammatoire. À cet effet, des données chez l'humain et l'animal ont démontré que l'obésité est associée à une réponse inflammatoire chronique caractérisée par une production anormale d'adipokines pro-inflammatoires induite principalement par l'infiltration de macrophages dans les tissus adipeux. Sachant qu'une accumulation excessive de graisse au niveau de la cavité abdominale représente un facteur de risque indépendant du développement des complications métaboliques de l'obésité, les différences régionales dans l'infiltration de macrophages dans les tissus adipeux pourraient jouer un rôle crucial dans la pathophysiologie des comorbidités associées à l'obésité viscérale. Nous avons donc examiné les différences régionales d'infiltration des macrophages des tissus adipeux abdominaux et les complications de l'obésité chez des femmes dont l'adiposité couvre le spectre de mince à obèse. Nos résultats démontrent que le pourcentage moyen de cellules CD68+, un marqueur de l'infiltration totale de macrophages dans les tissus adipeux, tend à être plus élevé dans le tissu adipeux sous-cutané comparativement au tissu adipeux omental. Pour la première fois jusqu'ici, nous avons également démontré que l'accumulation de tissu adipeux viscéral est un indicateur significatif de l'infiltration de macrophages dans les tissus adipeux abdominaux chez la femme et ce, indépendamment de l'adiposité. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'activation et le recrutement des macrophages dans le tissu adipeux sont possiblement multifactoriels. L'expansion du tissu adipeux peut entraîner de nombreux effets, incluant l'hypoxie, la mort cellulaire, l'augmentation de la sécrétion de chimiokines et une altération dans le flux des acides gras, qui pourraient être impliqués dans le recrutement et l'activation des macrophages. Nos résultats démontrent qu'une réponse lipolytique élevée dans les tissus adipeux humains est associée à une augmentation de l'expression des marqueurs de l'infiltration de macrophages indépendamment de l'adiposité et de la taille des adipocytes. Ainsi, l'infiltration des macrophages dans les tissus adipeux abdominaux semble être un phénomène relié à la physiopathologie de l'obésité et aux complications métaboliques qui y sont associées.

L'obésité est une maladie chronique complexe qui augmente le risque de complications cardio-métaboliques. Parmi les altérations qui lui sont associées, on retrouve la détérioration du profil lipidique-lipoprotéique, la résistance à l'insuline, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires. Au cœur de l'obésité se trouve le tissu adipeux, un organe de stockage et de mobilisation des lipides également doté d'une fonction sécrétoire. L'adiposopathie, caractérisée entre autres par une dysfonction sécrétoire du tissu adipeux, est couramment observée dans l'obésité. Le rapport plasmatique de deux hormones sécrétées par le tissu adipeux , l'adiponectine et la leptine, est souvent utilisé afin d'évaluer la fonction sécrétoire de cet organ. Un rapport faible entre ces deux adipokines, ou adiposopathie sécrétoire, s'ajoute à d'autres marqueurs de dysfonctions du TA, comme l'hypertrophie adipocytaire et l'infiltration macrophagique. Dans cette optique, la contribution du rapport adiponectine/leptine au niveau du profil cardio-métabolique et, plus précisément, l'homéostasie du glucose, a été comparée à celle de l'hypertrophie d'adipocytes sous-cutanés abdominaux et omentaux et de l'infiltration macrophagique, chez des femmes d'âge et d'adiposité variables. Les relations entre le rapport plasmatique adiponectine/leptine et le métabolisme des lipides ainsi que l'expression de gènes impliqués dans ce dernier ainsi que le développement du tissu adipeux ont été examinées au niveau des deux dépôts adipeux, chez ce même groupe de femmes. La combinaison d'un faible rapport adiponectine/leptine et de l'hypertrophie adipocytaire était observée chez les patientes ayant les niveaux les plus élevés de résistance à l'insuline. Par ailleurs, un faible rapport adiponectine/leptine était également associé à une réponse lipolytique plus importante, tant au niveau des adipocytes sous-cutanés abdominaux qu'omentaux. Ainsi, le rapport adiponectine/leptine est un marqueur important des dysfonctions du tissu adipeux et du risque cardio-métabolique associé, chez des femmes d'âge et d'adiposité variable. / Obesity is a complex chronic disease which increases the risk of cardiometabolic complications. Alterations associated with this disease include the deterioration of the lipid-lipoprotein profile, insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. At the heart of obesity is the adipose tissue, a lipid storing and mobilizing organ to which is also attributed a secretory function. Adiposopathy characterized by a secretory dysfunction of adipose tissue is commonly observed in obesity. The plasma ratio of two hormones secreted by the adipose tissue, adiponectin/leptin, is often used as a marker of the secretory health of this organ. Beyond a low ratio between these two adipokines, other adipose tissue dysfunctions such as adipocyte hypertrophy and macrophage infiltration exist. In the context of obesity, the relationships between the plasma adiponectin/leptin ratio and the cardiometabolic profile, and more specifically glucose-insulin homeostasis, was compared to that of hypertrophy of subcutaneous abdominal and omental adipose cells and macrophage infiltration in women of variable age and adiposity. In addition, the association between the plasma adiponectin/leptin ratio and gene expression involved in lipid metabolism and adipose tissue development was examined in the two fat depots, in this same group of women. The combination of a low adiponectin/leptin ratio and adipocyte hypertrophy was observed in patients with the highest levels of insulin resistance. Moreover, a low adiponectin/leptin ratio was associated with a greater lipolytic response, both in subcutaneous abdominal and omental adipocytes. Thus, the adiponectin/leptin ratio is an important marker of adipose tissue dysfunctions and its increased cardiometabolic risk in women of varying age and adiposity.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le tissu adipeux brun (TAB) est un organe responsable de la thermogenèse ne reposant pas sur le frissonnement et il est activé lors de l'exposition au froid afin de prévenir la diminution de la température corporelle. Son activation chronique entraîne une augmentation importante de son volume associée à une hausse de la dépense énergétique. Cette augmentation de la dépense énergétique pourrait mener à un rétablissement de la balance énergétique déséquilibrée, principale raison derrière le développement de l'obésité et le diabète de type 2. Afin de promouvoir la dépense énergétique du TAB, il est avant tout nécessaire de comprendre comment il se développe et fonctionne. La protéine mechanistic targ et of rapamycin (mTOR), une kinase qui s'associe à d'autres protéines pour former les complexes protéiques mTORC1 et mTORC2, s'est révélée être essentielle dans le développement et le fonctionnement du TAB. En parallèle, le rôle de DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), un des composants de mTORC1 et 2, dans la modulation de l'activité des deux complexes a été décrit dans de nombreux contextes. Cependant, son action au sein du TAB n'a pas encore été établie. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont démontré que l'expression de DEPTOR dans l'organisme murin est parmi les plus élevées au sein du TAB et qu'elle est induite lors de l'exposition au froid. In vitro, l'expression de DEPTOR augmente lors de la différenciation des préadipocytes bruns en adipocytes bruns matures. La délétion de Deptor dans des préadipocytes bruns in vitro perturbe fortement l'adipogenèse et la capacité thermogénique. Son rôle in vivo a également été étudié dans des modèles murins ayant subi une délétion de Deptor de manière constitutive ou induite afin de déterminer son importance dans le développement et le fonctionnement du TAB, respectivement. Les résultats obtenus à partir de ces modèles ont démontré que bien que DEPTOR soit essentielle dans l'adipogenèse brune in vitro, elle reste dispensable pour le développement et l'activation du TAB et donc plus globalement pour la thermogenèse ne reposant pas sur le frissonnement. / Brown adipose tissue (BAT) is an organ responsible for non-shivering thermogenesis and is activated in response to cold to prevent the decrease of body temperature. This chronic activation induces a strong increase of the BAT volume and energy expenditure. This increase is of great interest since it could be used to restore the energy balance, whose imbalance leads to the development of obesity and type 2 diabetes. In order to promote BAT energy expenditure, it is necessary to understand the mechanisms behind its development and function. Studies on this topic show the importance of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) protein, a kinase associated with other proteins to form the complexes mTORC1 and mTORC2, in the development and function of the BAT. Furthermore, the role of DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), which is part of mTORC1 and 2, in the modulation of the activity of both of these complexes was described in several models. However, its action in the BAT has yet to be characterized. This thesis revealed that DEPTOR expression within the mouse is among the highest in the BAT and that it is induced following the exposition to cold. In vitro, DEPTOR expression increases in brown preadipocytes differentiating into mature brown adipocytes. DEPTOR knockdown in vitro greatly disturbs adipogenesis and thermogenic capacity in differentiating brown preadipocytes. Its role in vivo was also studied in mouse models allowing the constitutive or induced knockout of Deptor expression to determine its importance in the development and function of the BAT, respectively. The results obtained from these models showed that although DEPTOR is essential for brown adipogenesis in vitro, it is dispensable for the development and activation of the BAT and thus for non-shivering thermogenesis in vivo.

Les études disponibles suggèrent que l'expression des gènes et la régulation cellulaire du tissu adipeux pourraient jouer un rôle important dans le développement des complications reliées à l'obésité. L'identification et la caractérisation du transcriptome de tissu adipeux est susceptible d'aider à comprendre davantage la fonction endocrinienne de ce tissu et le rapport entre l'homéostasie de l'énergie et d'autres systèmes physiologiques. Les outils de la génomique fournissent l'avantage d'étudier simultanément l'expression d'un grand nombre de gènes possiblement impliqués dans les maladies associées à l'obésité. Dans cette thèse, nous avons principalement examiné le transcriptome du tissu adipeux dans diverses conditions physiologiques. La conversion de certains stéroïdes a également été étudiée. La méthodologie des micropuces d'expression a été utlisée, en plus des techniques usuelles de la biochimie des tissus adipeux. Nous avons étudié pour la première fois la variabilité d'expression des gènes dans le tissu adipeux sous-cutané et omental chez des hommes obèses. En second lieu, nous avons étudié la réponse du transcriptome de tissu adipeux à la dihydrotestostérone (DHT) chez les souris. Troisièmement, nous avons examiné le métabolisme de la progestérone dans les cellules adipeuses. Enfin, nous avons évalué l'impact de l'ablation des ovaires sur le métabolisme et le transcriptome de tissu adipeux de singe. En conclusion, dans nos études de transcriptomique examinant le profil d'expression des gènes dans des échantillons humains et d'animaux et dans différentes conditions, plusieurs gènes et voies moléculaires intéressantes ont été identifiés. Ces études peuvent fournir des informations sur les voies métaboliques et de signalisation étant à la base de l'étiologie de l'obésité et de ses complications.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Le tissu adipeux, autrefois perçu comme un organe inerte voué au stockage de gras est maintenant reconnu comme un organe sécrétant de nombreux facteurs, nommés adipokines. Certains de ces facteurs – on en compte plusieurs dizaines – influencent le métabolisme de la même façon que des hormones plus connues comme l’insuline ou le glucagon peuvent le faire. Ce mémoire porte sur l’étude de deux adipokines en particulier, la protéine stimulant l’acylation (ASP) et la résistine, en relation avec l’obésité et ses co-morbidités. Le premier projet visait à étudier les adaptions du métabolisme hépatique dans des modèles murins ne possédant pas de voie de signalisation fonctionnelle de l’ASP, des modèles résistants à l’obésité. Cette étude a permis de démontrer l’absence de stéatose hépatique et de surproduction de lipoprotéines chez ces souris en plus de mettre en évidence une utilisation altérée des substrats énergétiques par le foie. Le second projet visait à étudier les corrélations entre la résistine plasmatique et de nombreux paramètres liés au syndrome métabolique dans une population d’enfants et d’adolescents chinois. Cette étude a démontré que la résistine n’y est pas corrélée avec la résistance à l’insuline, mais qu’elle y est retrouvée en plus grande concentration s’il y a présence d’obésité centrale. Globalement, ce mémoire met en lumière tant de façon fondamentale que clinique les implications physiologiques des deux adipokines étudiées – l’ASP et la résistine – et clarifie leur potentiel thérapeutique. / Adipose tissue has been recently recognized to function as an endocrine organ in addition to its fat storage capacities. Adipose tissue secretes a number of factors named adipokines. Some of these hormones influence metabolism similarly to other well-known factors such as insulin and glucagon. This thesis is the result of studies done on two particular adipokines, acylation stimulating protein (ASP) and resistin, as well as their relationship with obesity and its co-morbidities. The aim of the first project was to understand the adaptations of hepatic metabolism in murine models with ASP-C5L2 pathway deficiencies, models that are also obesity resistant. This study demonstrated the absence of hepatic steatosis or lipoprotein overproduction in these mice in addition to showing signs of altered substrate use by the liver. The second study evaluated correlations between plasma resistin and several parameters related to the metabolic syndrome in a population of Chinese children and adolescents. This study demonstrated that resistin does not correlate with insulin resistance, but that circulating levels of resistin are increased in the presence of central obesity. Globally, this thesis shows, from both a clinical and basic science perspective, the physiological implications of the two adipokines studied – ASP and resistin – and clarifies their therapeutical potential.

L’obésité est un problème de santé majeur qui se traduit par un déséquilibre du métabolisme énergétique. La protéine stimulant l’acylation (ASP, C3adesArg) est une protéine produite par le tissu adipeux qui stimule la synthèse des triglycérides (TG) et le transport du glucose en se liant à son récepteur C5L2. Nos études précédentes ont établi que les souris avec le gène C3 invalidé (C3KO) sont des souris déficientes en ASP, hyperphagiques, mais de poids normal, affichant une dépense énergétique plus élevée que les souris sauvages. C’est à partir de ces résultats que nous avons basé notre objectif de déterminer le rôle de la voie ASP-C5L2 dans le métabolisme énergétique et cela autant au niveau du cerveau que des organes périphériques. Lors de notre première étude, nous avons observé qu’une injection centrale d’ASP au niveau du troisième ventricule chez des rats Wistar, amenait une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel ainsi qu’une augmentation de l’expression d’ARNm du neuropeptide anorexigène pro-opiomélanocortine (POMC) dans la région du noyau arqué. Nos études révèlent également que les niveaux de lipides intramyocellulaires (IMCL) sont augmentés de six fois chez les souris déficientes en C5L2 (C5L2KO) par rapport aux souris sauvages (WT) suite à un régime riche en graisse. De plus, chez les sujets humains, l’expression protéique de C5L2 est réduite chez les patients diabétiques de type 2 par rapport aux témoins obèses. L'entraînement physique a augmenté l’expression protéique de C5L2 et la production d’ASP chez les hommes obèses insulino-résistants. Enfin, nos travaux avec les souris déficientes pour le récepteur du C5a (C5aRKO) montrent qu’après 12 semaines de diète riche en graisse et en sucre (DIO), les souris C5aRKO présentent une diminution du poids corporel ainsi que des dépôts adipeux gonadiques et inguinaux plus petits que leurs homologues WT. Des taux de triglycérides et d'acides gras non-estérifiés plasmatiques plus faibles et une clairance postprandiale plus rapide des triglycérides ont aussi été constatés. Nous avons donc démontré que la voie ASP/C5L2 représente une cible intéressante autant dans le contrôle de la prise alimentaire que dans le métabolisme des acides gras du muscle squelettique. / Obesity is a major health problem that results in an imbalanced energy metabolism. Acylation Stimulating Protein (ASP, C3adesArg) is a protein produced by the adipose tissue, which stimulates triglycerides (TG) synthesis and glucose transport by binding to its receptor C5L2. Our previous studies have shown that mice with a disabled C3 gene (C3KO) are ASP deficient, hyperphagic but of normal weight and demonstrate greater energy expenditure than wild-type mice. From these results, our goal was to determine the role of the ASP-C5L2 pathway in energy metabolism. In our first study, we observed that a central injection of ASP in the third ventricle of Wistar rats brought a reduction in food intake and body weight gain and an increased mRNA expression of the anorexigenic neuropeptide POMC in the region of the arcuate nucleus. Our studies also showed that the levels of intramyocellular lipids (IMCL) were increased six-fold in C5L2-deficient mice (C5L2KO) compared to wild mice (WT) after a high-fat diet. Furthermore, in humans, the protein expression of C5L2 is reduced in patients with type 2 diabetes compared with obese controls. Physical training increased protein expression of C5L2 and ASP output in obese insulin-resistant men. Finally, our work with C5a receptor-deficient mice (C5aRKO) showed that after 12 weeks of a high-fat and high-sugar diet (DIO), the C5aRKO mice exhibited reduced body weight and smaller gonadal and inguinal fat mass than their WT counterparts. This was accompanied with lower plasma levels of non-esterified fatty acids and triglycerides and faster postprandial triglyceride clearance. Our studies have demonstrated that the ASP/C5L2 pathway represents an attractive target in the control of food intake and skeletal muscle fatty acid metabolism.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Il est maintenant bien accepté que l'obésité abdominale, et plus particulièrement une accumulation excessive de tissu adipeux viscéral, est le phénotype d'obésité associé à de nombreuses complications métaboliques telles que le diabète de type 2 et les dyslipidémies ainsi qu'à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Un des concepts émergents pour expliquer le lien entre l'obésité abdominale et les complications métaboliques associées est le caractère endocrinien du tissu adipeux. En effet, le tissu adipeux est maintenant bien reconnu comme étant un organe endocrinien qui produit et sécrète un grand nombre de protéines diverses, nommées ± adipokines ¿ telles que les cytokines inflammatoires. À cet effet, l'obésité est maintenant associée à une réponse inflammatoire chronique, caractérisée par une production anormale d'adipokines proinflammatoires induite par l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux. De plus, il a été rapporté que les adipokines inflammatoires sont impliquées dans le développement de la résistance à l'insuline et la dyslipidémie athérogène. Le présent projet de recherche a été réalisé dans le but de mieux comprendre la composante inflammatoire associée à l'obésité abdominale et aux complications métaboliques associées. Les travaux réalisés ont permis de démontrer que les niveaux circulants élevés d'interleukine (IL)-6 et d'IL-IRa étaient plus spécifiquement associés au tissu adipeux viscéral, tandis que le facteur nécrosant des tumeurs (TNF)-α et le sTNFR2 étaient associés à l'adiposité abdominale totale (viscérale et sous-cutanée). Nous avons aussi observé que tout comme l'IL-6, le TNF-α et le sTNFR2 contribuaient de façon indépendante à la résistance à l'insuline. De plus, nous avons rapporté que les concentrations élevées d'IL-IRa contribuaient de façon indépendante aux paramètres du risque ± cardiométabolique ¿. Il a également été suggéré que les concentrations de la protéine C-réactive (CRP), de TNF-α et d'IL-6 varient en fonction de l'âge et du sexe. Les résultats de cette thèse ont permis de démontrer que la différence sexuelle observée dans les niveaux de CRP était attribuable à l'adiposité abdominale sous-cutanée plus importante des femmes pré-ménopausées comparativement aux hommes. De plus, ces niveaux élevés de CRP étaient probablement expliqués par les niveaux élevés d'IL-6 qui étaient également attribuables à l'accumulation de tissu adipeux sous-cutané chez la femme. Finalement, nous avons rapporté que les niveaux plus élevés de CRP et d'IL-6 des hommes plus âgés étaient expliqués en partie par leur accumulation plus importante de tissu adipeux viscéral.

Titre de l'écran-titre (visionné le 31 juillet 2023) / Au cours des deux dernières décennies, les tissus adipeux ont été de plus en plus reconnus pour leurs propriétés endocrines, c'est-à-dire leur capacité à sécréter un certain nombre d'adipocytokines qui peuvent exercer des effets locaux et/ou systémiques. En plus de ces peptides hormonaux, les tissus adipeux sont depuis longtemps reconnus comme des sites importants de transformation et d'action des hormones stéroïdiennes. La présente thèse se concentre principalement sur deux enzymes stéroïdogéniques exprimées dans les tissus adipeux, à savoir: l'aldocétoréductase 1C1 (AKR1C1) et la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (17β-HSD2). La première enzyme transforme la progestérone en un métabolite inactif : la 20α-progestérone. La seconde transforme la testostérone et l'estradiol en androstènedione et en estrone respectivement. Le projet est basé sur l'étude d'échantillons de tissu adipeux humains obtenus de diverses sources. Quatre objectifs spécifiques sont proposés: 1- Caractériser l'activité et l'expression des aldocétoréductases 1C dans les tissus abdominaux chez la femme; 2- Caractériser l'expression et l'activité de l'aldocétoréductase 1C1 (AKR1C1) en fonction de l'obésité abdominale dans les dépôts adipeux abdominaux chez la femme; 3- Caractériser la relation entre les taux de progestérone circulante et l'adiposité chez l'homme; 4- Caractériser l'activité et l'expression de la 17β-HSD2 dans les tissus adipeux abdominaux chez la femme. Ces travaux nous ont permis de mieux comprendre les liens entre l'homéostasie hormonale et l'obésité chez l'homme et la femme, par l'intermédiaire de travaux qui considèrent l'importance de la transformation locale des hormones par les enzymes stéroïdogéniques selon les principes de l'intracrinologie. À la lumière de nos résultats, il serait pertinent de continuer à considérer l'importance des différents dépôts adipeux et de poursuivre leurs études de manière indépendante et interdépendante afin de caractériser leur développement fonctionnel et organisationnel, leur régulation et impact sur les autres organes. Ces études auront pour finalité une meilleure compréhension globale de l'impact du tissu adipeux sur la santé de l'humain. / Over the past two decades, adipose tissue has been increasingly recognized for its endocrine properties, i.e., its ability to secrete a number of adipocytokines that can exert local and/or systemic effects. In addition to these hormonal peptides, adipose tissue has long been recognized as important sites of steroid hormone processing and action. This thesis focuses mainly on two steroidogenic enzymes expressed in adipose tissue, namely: aldoketoreductase 1C1 (AKR1C1) and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (17β-HSD2). The former enzyme converts progesterone to an inactive metabolite. 20α-progesterone and the second convert testosterone and estradiol to androstenedione and estrone, respectively. The project is based on the study of human adipose tissue samples obtained from various sources. Four specific objectives are proposed: 1- To characterize the activity and expression of 1C aldoketoreductases in female abdominal tissues; 2- To characterize the expression and activity of aldoketoreductase 1C1 (AKR1C1) in relation to abdominal obesity in abdominal fat deposits in women; 3- To characterize the relationship between circulating progesterone levels and adiposity in men; 4- To characterize the activity and expression of 17β-HSD2 in abdominal adipose tissue in women. This work has allowed us to better understand the links between hormonal homeostasis and obesity in men and women, by considering the importance of local processing of hormones by steroidogenic enzymes according to the principles of intracrinology. In light of our results, it would be relevant to keep on considering the importance of the different adipose depots and further study them independently and interdependently in order to characterize their functional and organizational development, their regulation and impact on other organs. These studies will lead to a better global understanding of the impact of adipose tissue on human health.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / L'obésité est devenue un problème d'envergure dans la société actuelle en raIson de l'inactivité physique et de la mauvaise alimentatior. Ainsi, un nombre croissant d'individus se retrouvent en balance énergétique positive, ce qui les conduit à accumuler un surplus de graisses. Cette accumulation de graisses, lorsqu'elle se fait de façon prédominante au niveau du tissu adipeux viscéral, semble particulièrement nocive pour la santé, notamment pour le risque de développer plusieurs complications métaboliques menant éventuellement aux maladies cardiovasculaires et au diabète de type 2. D'une part, l'endocrinologie du tissu adipeux semble être la clé d'une meilleure compréhension de l'obésité, de l'accumulation de graisse viscérale et du développement de ses conséquences alors que, d'autre part, l'alimentation semble être une partie de la solution au problème, puisqu'elle exerce un rôle de premier plan dans l'induction d'une balance énergétique négative conduisant à la perte de poids, celle-ci associée à la diminution de l'obésité et des risques pour la santé.

La cause principale de l'obésité provient d'un bilan calorique positif, ce qui stimule le corps à stocker cet excès dans le tissu adipeux. Jusqu'à présent, ce problème n'a pu être élucidé. L'objectif des études sur l'obésité est de trouver des mesures concrètes de prévention ou des traitements efficaces pour les personnes obèses ou souffrant de maladies qui y sont associées. Le tissu adipeux est un organe endocrinien produisant diverses hormones, nommées adipokines, impliquées tant dans le développement que la prévention de l'obésité, et est donc une cible logique pour nos études. La protéine stimulant l'acylation (ASP) est une hormone produite par le tissu adipeux qui joue un rôle au niveau de l'absorption des triglycérides alimentaires et pourrait ainsi réguler le développement de l'obésité. L'objectif de cette thèse est d'étudier diverses populations humaines sous des conditions (internes ou externes) variables et de mesurer l'altération des concentrations d'hormones provenant du tissu adipeux, principalement l'ASP, en fonction du groupe de population ou de l'état métabolique, et de mesurer en plus l'association entre ces hormones et les facteurs de risques liés à l'obésité et ses co-morbidités. L'objectif global sera atteint à l'aide de cinq études : 1) Mesurer les niveaux d'adipokines chez des adultes en santé voyageant à des hautes altitudes afin de déterminer les effets de l'exercice/hypoxie sur les fonctions du tissu adipeux. 2) Déterminer les effets d'une intervention pharmacologique (via les bêta-bloquants) sur les concentrations plasmatiques d'ASP durant des périodes d'exercice et postprandiales. 3) Comparer les concentrations plasmatiques d'ASP chez une population inuit à celles retrouvées chez une population caucasienne et vérifier si l'ASP est associée aux facteurs de risques cardiovasculaires dans ces deux populations. 4) Analyser les concentrations d'ASP et de sa protéine précurseur, le C3, chez des individus chinois atteints de divers problèmes cardiovasculaires. Et finalement, 5) Déterminer les conséquences métaboliques et le profil d'adipokines d'enfants nés de mères obèses ou ayant subi une amélioration métabolique marquée suite à une chirurgie bariatrique. Nous avons observé que l'ASP répond de façon différente en fonction de l'état de santé du sujet, de la signalisation bêta-adrénergique, de l'altitude, de l'ethnicité et du milieu intra-utérin. Elle agit comme lien entre la fonction du tissu adipeux, la satiété et l'immunité : tous des facteurs importants dans la détermination du développement et de la progression de l'obésité ainsi que de son traitement. Les données présentées ici suggèrent que le tissu adipeux et les hormones qu'il sécrète sont des éléments critiques dans le développement de l'obésité et qu'ils pourraient ainsi être la cible de traitements contre l'obésité.