Introduction : L'installation de caméras de Tomographie à Emission de Positons (TEP) a eu lieu en 2003 dans l'inter région Grand-Est de la France. Plusieurs études ont montré ses performances diagnostiques et ses bénéfices en évitant: des interventions de chirurgie exploratrice devenue inutile (thoracotomie aux séquelles douloureuses, laparotomie exploratrice), et certains examens complémentaires d'imagerie ou d'exploration fonctionnelle inutile. Objectifs : 1) évaluer le changement des stratégies diagnostiques du Nodule Pulmonaire Isolé (NPI) et du Cancer du Poumon Non à Petites Cellules (CPNPC) induit par l'implantation de la TEP dans l'inter - région Grand - Est de la France ; 2) mesurer l'impact du changement sur la qualité de vie des patients atteints d'un NPI et d'un CPNPC ; et 3) étudier le rôle pronostique de la QV sur la survie des patients atteint d'un CPNPC.Méthodes : Etude prospective multicentrique constituant 2 cohortes « Avant (2001 - 2002) » et « Après (2004 - 2005) » de l'implantation de la TEP. Ont été recueillis : les caractéristiques sociodémographiques des patients, clinique du NPI et du CPNPC, les examens diagnostiques et traitements réalisés jusqu'à 6 mois après la fin du bilan. Deux auto-questionnaires de QV (SF36 et QLQ C-30) ont été distribués à 3 et 6 mois après la fin du bilan diagnostique.Résultats : 1) Nous avons observé une diminution du nombre d'examens réalisés au cours du bilan diagnostique d'un NPI de 4 examens en phase avant à 3 en moyenne en phase après. Néanmoins, la fréquence des examens invasifs jugés évitables a posteriori pratiqués chez les patients ayant un NPI bénin n'était pas différente (47% phase avant versus 49% phase après). Un an après son installation, la TEP a été utilisée chez 11% des patients. 2) Les patients atteints d'un NPI et quelque soit sa nature, maligne ou bénigne, ont eu un score moyen de QV plus bas (-8 à -32 points, p<0.001) que celui mesuré dans la population générale française indépendamment du sexe et de l'âge. Les scores QV des patients ayant un NPI bénin se révélaient être statistiquement plus élevés que ceux des patients ayant un NPI malin, notamment dans les dimensions « fonctionnement social », « rôle physique » et « rôle émotionnel » (+10, +14 et +18 points respectivement, p=0,02 à 0,04).3) Les bons scores en fonctionnement physique en SF-36 (HR=0.78 ; IC=0.68 - 0.90 ; p<0.001), et en la limitation due à l?état physique en QLQ-C30 (HR=0.53 ; IC=0.59 - 0.89 ; p=0.003) indiquant une bonne perception des patients sur leurs fonctionnement physique sont liés à une meilleure survie. Les symptômes élevés de constipation (HR=1.18 ; IC=1.005-1.38 ; p=0.04) en QLQ-C30, par contre, est lié à une mauvaise survie. Le sexe féminin est lié à une meilleure survie (HR=0.55 ; IC=0,33 - 0,94 ; p=0,04). Cependant, le stade III et IV du CPNPC est associé à une mauvaise probabilité de survie (HR=1,72 ; IC=1,16 - 2,57 ; p=0,007).Discussion/conclusion : Les stratégies diagnostiques du NPI ont changé. L'impact de cette maladie, mesuré de façon subjective par la qualité de vie (QV) des patients peut indiquer certains domaines essentiels à améliorer dans sa prise en charge car une meilleure QV en oncologie broncho-pulmonaire est associée à une meilleure survie / Background: The Positron Emission Tomography was installed in 2003 in the North-eastern region of France. Previous studies showed its diagnostic performance and its benefices in avoiding: surgical exploratory interventions proved to be unnecessary a posteriori (for example, thoracotomy or laparotomy with painful consequences), and certain complementary imaging tests or unnecessary functional explorations. Objectives : 1) to evaluate changes in diagnostic strategies of Solitary Pulmonary Nodule (SPN) and Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) induced by the implantation of PET in the Northeastern region of France ; 2) to mesure the impact of these changes on the health related quality of life (HRQoL) of patients with SPN and NSCLC; and 3) to study the prognostic role of the HRQoL on the survival of patients with NSCLC.Methodes: An observational, prospective, multi-center design was applied. Two cohorts « Before (2001 - 2002) - After (2004 - 2005) » the PET implantation in the regions were settled up. Data collected included: patients' socio-demographic and clinical characteristics, the diagnostic tests and then treatments that were carried out during 6 months after the end of the diagnostic process. Two HRQoL questionnaires (the generic questionnaire SF-36 and the cancer specific one QLQ-C30) were distributed at 3 and 6 months after the end of the diagnostic process.Results:1) The number of diagnostic tests of patients with SPN decreased significantly from a mean of 4 in the before-PET to 3 tests in the after-PET period. Meanwhile, there was not any difference of the frequency of invasive tests considered unnecessary aposteriori for patients with benign SPN (47% before-PET versus 49% after-PET period). One year after its installation, the PET was used in 11 % of diagnostic strategies. In 7.7% of cases it was used after the bronchoscopy. 2) A comparison of the QoL with that of the French general population revealed that patients with SPN, whatever the diagnosis, benign or malignant, had worse mean scores (-8 to -32 points, p<0.001) compared to the general population with similar age and sex. A difference of 24, 30 and 32 points were observed in the "physical functioning", "emotional role" and "physical role" (p<0.001). The scores of patients with benign nodule were higher than those of malignant, especially on "social functioning", "physical role", and "emotional role" (+10, +14 and +18 points respectively, p=0.02 to 0.04). 3) Good scores on "physical functioning" of SF-36 (HR=0.78; CI=0.68 - 0.90; p<0.001) as well as "role functioning" of QLQ-C30 (HR=0.53; CI=0.59 - 0.89; p=0.003) were related to a better survival. Higher symptoms of constipation (HR=1.18; CI=1.005-1.38; p=0.04) in QLQ-C30 were associated to a worse one. While being a woman was associated to a better survival (HR=0.55 ; CI=0,33 - 0,94 ; p=0,04), the stage III and IV of the NSCLC was related to a lower one (HR=1,72 ; CI=1,16 ? 2,57 ; p=0,007) .Conclusion: The diagnostic strategies of SPN changed after PET was available for medical practice. This study showed the negative impact of SPN to patients' HRQoL. It indicates the domains in which health practitioners could interfere in order to improve the management of these diseases, because this study confirmed previous studies in pulmonary oncology, that patients' QoL is related to the survival

L’imagerie TEP repose à l’heure actuelle sur des détecteurs à base de cristaux scintillants ou de semi-conducteurs. Le projet CaLIPSO propose de tirer parti à la fois de l’émission de lumière (par effet Cerenkov) et de l’ionisation du milieu de détection, pour réaliser un détecteur de résolution temporelle et spatiale améliorée. Le milieu de détection, le TriMéthylBismuth liquide à température ambiante, de par sa forte teneur en Bismuth, permet une détection par effet photoélectrique efficace. Cette étude a pour objectif de concevoir et d’optimiser le détecteur optique du projet CaLIPSO, afin de prouver le concept de la détection de photons de 511 keV par effet Cerenkov dans le TMBi, et de caractériser les performances d’un tel détecteur en termes de résolution temporelle et efficacité de détection. Un premier démonstrateur a validé le principe de détection reposant sur l’effet Cerenkov, bien que ses performances soient décevantes. C’est la raison pour laquelle nous avons entrepris un effort d’optimisation en simulation Monte Carlo dans Geant4, afin d’améliorer la collection de la lumière Cerenkov dans le détecteur, et donc son efficacité de détection et sa résolution temporelle. Avant, nous avons mesuré les propriétés optiques du TMBi (indice de réfraction, absorption et diffusion de la lumière), afin d’être capables de modéliser la propagation de la lumière Cerenkov dans le détecteur. Nous avons également optimisé par simulation Monte Carlo l’outil permettant la mesure de résolution en temps, un cristal scintillant de YAP:Ce couplé à un PMT. Cela a permis une mesure plus fine de la résolution temporelle du démonstrateur. A l’issue de ces travaux, nous avons construit un second démonstrateur optique. On mesure alors une efficacité de détection de l’ordre de 32% pour une résolution en temps de 660 ps (FWHM). L’efficacité mesurée prouve que le détecteur est pleinement efficace à détecter les conversions photoélectriques du photon de 511 keV (27% des photons incidents). Plusieurs optimisations technologiques sont proposées pour améliorer la résolution temporelle, et espérer à l’avenir une mesure du temps de vol des photons gamma. / PET detectors are usually based on scintillation crystals or semiconductor materials. The CaLIPSO project aims to build a PET detector working on the double detection of Cerenkov light and pair productions in a novel detection material called TriMethylBismuth. This would allow at the same time an enhanced time resolution (thanks to the Cerenkov signal) and a excellent spatial resolution (thanks to the ionization signal). Liquid TMBi (at room temperature), thanks to its good photo fraction (47%), allows a good detection efficiency, principally by photoelectric effect. In this context, this work aims to design and optimize an optical detector as a proof of concept for the Cerenkov detection of 511 keV gamma photons, and to measure the time resolution and detection efficiency of such a detector. The optical signal based on Cerenkov effect in TMBi has been observed on a first demonstrator, but its performances were clearly inappropriate. So we used a Monte Carlo simulation (Geant4) of the detector in order to model the relevant phenomena and to optimize de detection. It appeared that light collection efficiency in the detector was the most important parameter to optimize so as to improve time resolution and detection efficiency. Before that, we measured TMBi optical properties (refractive index, light absorption and diffusion), in order to model accurately the Cerenkov light propagation in the detector. The tool used for the time resolution measurement is a YAP: Ce scintillator coupled to a PMT. We also needed to optimize this tool in order to allow a more accurate measurement of the detector time resolution. At the end of this work, a second version of the optical demonstrator was built. We measured a detection efficiency of 32%, and a time resolution of 660 ps FWHM. The measured efficiency proved that our detector is fully efficient to detect the photoelectric conversions of the 511 keV photons (27% of the incident photons). Several technological optimizations are proposed to further improve the time resolution, in order to be able to measure the gamma photons’ time-of-flight in the future.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolairesdiffuses qui résultent d'une lésion de la membrane alvéolo-capillaire entrainant entre autresune réaction inflammatoire intense et une perte massive et hétérogène du volume pulmonaireaéré. La tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par impédanceélectrique (TIE) sont deux techniques d'imagerie fonctionnelle permettant l'étude noninvasive, quantitative et régionale du poumon.Ce travail présente le résultat d'études expérimentales conduites dans le SDRA. Tout d'abord,nous avons comparé positivement la TIE à la TEP pour la mesure de la ventilation pulmonaireet du volume aéré. Nous avons ensuite décrit et validé une technique robuste d'obtention duvolume aéré et de la ventilation spécifique en TEP sans prélèvement invasif. Enfin, nousavons étudié en TEP l'influence de la pression expiratoire positive (PEP) et du décubitusventral (DV) sur la répartition de la ventilation, de la perfusion et de l'inflammationpulmonaires. Les poumons agressés par l'acide chlorhydrique inhalé ont une inflammationsignificativement plus élevée que le groupe contrôle. Aucune différence significatived'inflammation n'a été trouvée entre les groupes expérimentaux malgré des modificationsimportantes de la répartition de la ventilation et de la perfusion régionales lors de la mise enDV. Ces études donc ont permis le développement d'un modèle porcin stable d'agressionpulmonaire aiguë et la validation de techniques d'imagerie permettant l'étude non invasive deparamètres physiologiques importants pouvant aider au réglage de la ventilation mécanique aucours du SDRA.

Cette thèse présente un travail relatif à la méthodologie développée pour permettre l'exploitation neurophysiologique et clinique d'un traceur de tomographie par émission de positons (TEP). Le cas du [18F]MPPF, marqueur TEP spécifique du récepteur sérotoninergique 5-HT1A est l'objet d'application de cette démarche. <br />Les travaux contenus dans cette thèse comprennent : i/ une expérience de modélisation compartimentale des échanges in vivo entre le ligand et son récepteur soutenue par une étude chez un échantillon réduit d'hommes sains dans un protocole TEP multi-injection de [18F]MPPF, ii/ la recherche et la validation d'un protocole de modélisation simplifiée grâce à la connaissance du modèle complexe élaboré dans l'expérimentation multi-injection, iii/ la réalisation d'une base de données normative du marquage des récepteur 5HT1A par le [18F]MPPF dans le cas sain, chez les hommes et les femmes au cours de la vie adulte, IV/ la réalisation d'un étude TEP test-retest pour la connaissance de la reproductibilité de la mesure au [18F]MPPF, V/ la constitution d'une base de données simulées par la méthode de Monte-Carlo pour le développement et la validation des outils de correction et d'exploitation de la mesure quantitative de la fixation du traceur.<br />La base simulée est utilisée pour la mise au point de méthodes de correction (effet de volume partiel) ou de détection (libération de sérotonine endogène).<br />L'application des travaux expérimentaux est exposée dans le contexte d'une utilisation de cette mesure quantitative à l'usage de la recherche clinique.<br />Ce travail constitue une phase importante dans le développement d'un traceur : il se situe à l'interface entre les expérimentations biologiques sur l'animal et l'utilisation du traceur TEP dans un examen chez l'Homme.

L’hadronthérapie est une technique de traitement des cancers basée sur l’utilisation de faisceaux d’ions (principalement des protons et des ions 12 C). L’intérêt des ions repose sur deux propriétés fondamentales. La première est d’ordre balistique. Le mode d’interaction des ions avec la matière, caractérisé par le phénomène de pic de Bragg, se traduit par une faible dispersion spatiale de l’énergie déposée dans les tissus. Ceci permet un très bon niveau de conformation au volume tumoral. La seconde est d’ordre biologique, notamment pour les ions 12 C qui présentent une cytotoxicité élevée, utile pour le traitement de tumeurs radiorésistantes. Pour pouvoir utiliser toutes les possibilités offertes par les faisceaux d’ions, de nouveaux outils de contrôle qualité doivent être mis au point. L’utilisation des particules secondaires générées lors de l’irradiation est la voie choisie pour vérifier la conformité des traitements d’hadronthérapie. Certaines de ces particules secondaires présentent une distribution d’activité fortement corrélée au dépôt de dose. C’est le cas des noyaux émetteurs β + dont la détection est basée sur le principe de la tomographie par émission de positons (TEP). La mesure de la distribution en radionucléides émetteurs β + produits par fragmentation du projectile et/ou de la cible permet de détecter des erreurs sur le parcours des ions. Nous présentons ici les travaux de construction d’un démonstrateur appelé DPGA et la mise au point des outils qui lui sont associés pour réaliser la vérification du parcours des ions à partir de la mesure de l’activité β + induite lors des traitements d’hadronthérapie. Le but du DPGA est de pouvoir évaluer certains choix matériels et logiciels avec comme objectif de pouvoir, à terme, effectuer la mesure du parcours des ions en ligne pendant l’irradiation. / Hadrontherapy is a radiation therapy for cancer based on ion beams (mainly protons or carbon ions). This type of treatment offers two advantages compared with conventional x-ray therapy. First the ions penetrate the tissues with little diffusion and the energy transfer is maximum just before stopping (Bragg peak). Then the ions offer a superior dose conformity with tumor volume. Moreover carbon ions offer a higher biological effectiveness useful for radioresistant tumors treatments. To fully exploit the ion beams properties, new quality assurance procedures have to be defined. These controls can be achieved by measuring the β + activation which is induced during the treatments by means of Positon Emission Tomography (PET). PET can be applied for ion range verification because of the correlation between the dose distribution and the spatial distribution of secondary β + activity. We present in this thesis the building of a demonstrator called DPGA and the design of several of its tools dedicated for ion range verification. The aim of the DPGA is to trial hardware and software solutions for an on-line measurement during irradiation.

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 2-[18]-Fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) est une méthode d’imagerie fonctionnelle particulièrement utilisée en oncologie afin de quantifier le métabolisme glucidique des lésions tumorales. En routine clinique, l’analyse quantitative de ces images est réalisée à l’aide de la valeur de fixation normalisée, notée SUV. Des approches de quantification plus élaborées existent dans la littérature, mais elles requièrent généralement de multiples prélèvements sanguins et/ou l’acquisition d’un examen TEP d’au moins 50 minutes. De ce fait, elles sont difficilement applicables en routine clinique. Notre travail a porté sur le développement d’une approche non-invasive, nommée ParaPET, basée sur les travaux initiaux de [Barbolosi et al.2016], permettant la détermination d’une cartographie de biomarqueurs dynamiques et requérant une unique acquisition TEP de durée limitée. Notre approche intègre plusieurs améliorations, parmi lesquelles l’élaboration d’un nouveau modèle d’estimation de la concentration moyenne de FDG et de l’erreur de mesure associée, basé sur un protocole de reconstructions TEP multiples utilisant un rééchantillonnage temporel des données, la détermination de la concentration d’activité sanguine de FDG à l’aide des images TEP de l’aorte, et la caractérisation des lésions tumorales à l’échelle du voxel. Notre approche a été évaluée sur une base de données de 31 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que nous avons construite au préalable. Notre analyse a porté sur la détermination du biomarqueur Ki , représentant le débit net entrant de FDG. Nos résultats ne montrent pas de différence significative dans l’estimation de Ki entre notre approche et la méthode de référence, l’analyse graphique de Patlak [Patlak et al. 1983]. Nous avons également montré l’existence d’une forte corrélation (R2 ¸ 0,87) entre les images de Ki et de SUV. Cependant, ces images ne sont pas identiques, et peuvent apporter des informations supplémentaires, par exemple pour les régions nécrotiques. Enfin, nous avons étudié la variation relative de Ki (¢(K¤ i )) et de SUVmax (¢(SUVmax )) entre les examens pré- et per-thérapeutiques. Nous avons constaté une corrélation médiocre entre ¢(K¤ i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) sur l’ensemble de la plage de variation, mais une corrélation plus importante à partir des valeurs de ¢(SUVmax ) ¸ 40 %. Il conviendrait d’approfondir la signification et l’intérêt médical associé aux faibles variations de SUV et de Ki . Au final, l’approche ParaPET permet une détermination simplifiée des paramètres cinétiques de la fixation du FDG, qui enrichiront les caractéristiques tumorales pouvant présenter un intérêt pour la radiomique. / Positron Emission Tomography (PET) with 2-[18]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) is a functional imaging technique especially used in oncology to quantify glucose metabolism of tumour lesions. In clinical routine, quantitative analysis of these images is carried out using the standardized uptake value (SUV). More sophisticated quantification approaches have been proposed in the literature, but they requiremultiple blood samples and/or at least a 50 minutes PET acquisition. As a result, they are difficult to implement in clinical routine. Our work focused on the development of a non-invasive approach, named ParaPET, based on the initial work of [Barbolosi et al. 2016], allowing the determination of 3D maps of dynamic biomarkers and only requiring a PET scan of a limited duration. Our approach includes several improvements, including the development of a new model for the estimation of the FDG activity concentration and the associated measurement error, based on amultiple PET reconstruction protocol using temporal data resampling, the determination of the blood FDG activity concentration using PET aorta images, and the characterisation of tumour lesions at a voxel level. Our approach was evaluated on a database of 31 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated by chemo-radiation therapy, that we previously constructed. Our analysis focused on thedetermination of the biomarker Ki , the net influx of FDG in the lesion. Our results show no significant difference in the Ki estimate between our approach and the reference method, the Patlak graphical analysis [Patlak et al. 1983]. We also have shown the existence of a strong correlation between Ki and SUV images (R2 ¸ 0,87).However, these images are not identical, and may provide additional information, for example for necrotic regions. Finally, we studied the relative variation of Ki (¢(K¤ i )) and SUVmax (¢(SUVmax )) between pre- et per-therapeutic PET scans. We have found a poor correlation between ¢(K¤i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) over the entire range of variation, but a higher correlation from ¢(SUVmax ) values ¸ 40 %. The meaning and the medical interest associated with small variations of SUV and Ki should be further investigated. To conclude, our ParaPET approach allows a simplified determination of kinetic parameters of FDG uptake, which will enhance the tumour characteristics that may be of interest for radiomics.

Le mouvement des organes durant l’acquisition et la réponse impulsionnelle (RI) du système dégradent les images obtenues par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Récemment, les scanners simultanés TEP-Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été introduits, offrant une solution au problème du mouvement qui peut être estimé grâce à l’IRM pour corriger les images TEP. Néanmoins, pour profiter pleinement de ces nouvelles possibilités, il est également important de corriger les images des effets de la RI. L’objectif de ce travail est de proposer des méthodes TEP-IRM permettant d’améliorer la qualité des images TEP. Pour ce faire, nous avons développé des techniques d’acquisitions/traitement de données IRM permettant de mesurer le mouvement des organes. Nous avons modélisé la RI non-stationnaire du système grâce à des mesures de sources ponctuelles. Nous avons ensuite intégré l’information de mouvement IRM -au niveau des cartes d’émission et d’atténuation- et le modèle de la RI dans un algorithme de reconstruction TEP permettant d’obtenir des images corrigées des effets du mouvement et de la RI. Ces méthodes ont été évaluées pour des applications oncologiques et cardiaques sur des acquisitions de fantômes, d’animaux et de patients, qui ont montré une amélioration de la caractérisation des tumeurs abdominales et des lésions du myocarde. De plus, nous avons développé des méthodes permettant d’améliorer l’imagerie TEP de plaques athéromateuses fragiles dans les coronaires et les avons évaluées avec des simulations réalistes TEP-IRM. Les résultats obtenus montrent que les techniques proposées améliorent la qualité des images TEP par rapport aux méthodes conventionnelles. / The physiologic motion of organs during the data acquisition and the finite system’s Point Spread Function (PSF) both limit the image quality of Positron Emission Tomography (PET). Recently, whole-body (WB) simultaneous PET-Magnetic Resonance (MR) scanners have become available. This modality offers an elegant solution to the motion problem since MR-based motion information can be used to correct the PET images for motion. Nevertheless, to fully benefit from the new capabilities offered by PET-MR, it is essential to also compensate the images for PSF-related degradations. The goal of this thesis was to develop methods allowing to improve PET image quality using PET-MR. In that perspective, we have developed MRI acquisition/processing techniques to measure organs’ motion. We have modeled the spatially-varying PSF using point source measurements. We have then incorporated MR-based motion information (of both emission and attenuation maps) and PSF modeling into fully-3D iterative PET reconstruction, yielding images virtually free of motion artifacts while reducing PSF-related effects. These methods were evaluated for two key applications of WB PET-MR, oncology and cardiology, using phantom, animal and patient studies, demonstrating improved image quality and assessment of tumors and myocardial defects. In addition, we have developed methods allowing to improve PET imaging of small coronary atherosclerotic plaques, a promising pre-clinical application of PET-MR, which were evaluated using a realistic PET-MR simulation study. Overall, the results obtained demonstrate that the developed methodology can substantially improve PET image quality as compared to standard methods.

Résumé : Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une diminution de la capture cérébrale du glucose, qui semble être impliquée dans le développement des problèmes cognitifs associés à la maladie. Toutefois, il n’y a encore aucun consensus quant à savoir si la capture cérébrale du glucose est diminuée chez les personnes âgées cognitivement saines. En condition de déficit de glucose, les cétones sont le substrat énergétique alternatif pour le cerveau. La diète cétogène, induisant une cétose légère, améliore les fonctions cognitives chez les modèles animaux et chez l’homme. Notre premier objectif était d’évaluer l’effet du vieillissement sain et de la diète cétogène sur la capture cérébrale du glucose et des cétones chez le rat. Pour cela, la capture cérébrale de radiotraceurs analogues au glucose et aux cétones a été mesurée par tomographie par émission de positons. Nos résultats montrent que la capture des deux principaux substrats énergétiques du cerveau est globalement similaire chez des rats sains jeunes et âgés, mais est plus élevée suite à la diète cétogène. L’induction d’une cétose légère pourrait corriger la diminution de capture cérébrale du glucose subvenant au cours de la maladie d’Alzheimer. Le second objectif était de déterminer l’effet d’une diète cétogène sur le métabolisme cérébral du glucose et des cétones chez le rat. Pour cela, les différents intermédiaires des voies métaboliques du glucose et des cétones ont été mesurés par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire. Les résultats démontrent que le métabolisme du glucose et des cétones dans les cellules du cerveau est plus élevé suite à la diète cétogène. Le contenu en acide [gamma]-aminobutyrique, le principal neurotransmetteur inhibiteur, est aussi plus élevé suite à la diète cétogène, ce qui pourrait contribuer à l’effet antiépileptique de la diète cétogène. Le troisième objectif était d’évaluer l’impact d’une restriction calorique à long terme, pouvant induire une cétose légère, sur le métabolisme cérébral chez des rats âgés sains. Nos résultats montrent que, couplée à une diète à haute teneur en sucrose et faible en acides gras oméga-3, la restriction calorique à long terme chez les rats âgés ne modifie pas le profil des métabolites et des acides gras du cerveau. La déficience en acides gras oméga-3 et la surcharge de sucrose pourraient empêcher une grande partie des effets bénéfiques de la restriction calorique au cerveau.//Abstract : Alzheimer’s disease is associated with a reduction of brain glucose uptake, which may be involved in the development of the cognitive problems associated with the disease. It is however unclear whether brain glucose uptake is decreased in the cognitively healthy elderly. Under conditions of glucose deficit, ketones are the alternative brain energy substrate. A mild ketosis, induced by the ketogenic diet, improves cognitive functions in animal models and humans. Our first objective was to evaluate the effect of healthy aging and of a ketogenic diet on brain glucose and ketone uptake in the rat. Brain uptake of radiotracers analogous to glucose and ketones was measured by positron emission tomography. Our results show that the uptake of the brains two main energy substrates is generally similar in healthy young and aged rats, but is higher under the ketogenic diet. The induction of a mild ketosis may compensate the reduction of brain glucose uptake occurring in Alzheimer’s disease. The second objective was to assess the effect of a ketogenic diet on brain glucose and ketone metabolism in the rat. Metabolic pathway intermediates of glucose and ketones were measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Results show that glucose and ketone metabolism in brain cells is higher under the ketogenic diet. Content of [gamma]-aminobutyric acid, the main inhibitory neurotransmitter, is also higher under the ketogenic diet, which could contribute to the antiepileptic effect of the ketogenic diet. The third objective was to evaluate the effect of a long-term calorie restriction, which may induce a mild ketosis, on brain metabolism in healthy aged rats. Our results show that, in conjunction with a diet enriched in sucrose and low in omega-3 fatty acids, long-term calorie restriction in aged rats does not change brain metabolite and fatty acid profiles. Omega-3 fatty acid deficiency and an overload of sucrose may prevent the beneficial effects associated with calorie restriction in the brain.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolairesdiffuses qui résultent d’une lésion de la membrane alvéolo-capillaire entrainant entre autresune réaction inflammatoire intense et une perte massive et hétérogène du volume pulmonaireaéré. La tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par impédanceélectrique (TIE) sont deux techniques d’imagerie fonctionnelle permettant l’étude noninvasive, quantitative et régionale du poumon.Ce travail présente le résultat d’études expérimentales conduites dans le SDRA. Tout d’abord,nous avons comparé positivement la TIE à la TEP pour la mesure de la ventilation pulmonaireet du volume aéré. Nous avons ensuite décrit et validé une technique robuste d’obtention duvolume aéré et de la ventilation spécifique en TEP sans prélèvement invasif. Enfin, nousavons étudié en TEP l’influence de la pression expiratoire positive (PEP) et du décubitusventral (DV) sur la répartition de la ventilation, de la perfusion et de l’inflammationpulmonaires. Les poumons agressés par l’acide chlorhydrique inhalé ont une inflammationsignificativement plus élevée que le groupe contrôle. Aucune différence significatived’inflammation n’a été trouvée entre les groupes expérimentaux malgré des modificationsimportantes de la répartition de la ventilation et de la perfusion régionales lors de la mise enDV. Ces études donc ont permis le développement d’un modèle porcin stable d’agressionpulmonaire aiguë et la validation de techniques d’imagerie permettant l’étude non invasive deparamètres physiologiques importants pouvant aider au réglage de la ventilation mécanique aucours du SDRA. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is characterized by diffuse alveolar damage andresulting from an increased permeability of the alveolar-capillary membrane. Of notice, thereis an intense lung inflammation. Positron emission tomography (PET) and electricalimpedance tomography (EIT) allow noninvasive assessment of pulmonary ventilation,perfusion and inflammation. We use these techniques to decipher the impairments ofventilation and inflammation throughout the lungs in an experimental model of acute lunginjury by hydrochloric acid inhalation in pigs.In a first study, we compared EIT to PET in quantifying pulmonary aerated volume andventilation, using PET as a gold standard. We found that lung ventilation and volume wereaccurately measured with EIT over a wide range of lung volume and minute ventilation. Wehave then described and validated a new model to obtain lung aerated volume and ventilationwith PET, without the requirement of gas sampling in the respiratory circuit. Finally, weconducted a controlled study with PET to evaluate the effects of positive end-expiratorypressure and body position on regional lung inflammation, ventilation and perfusion.Inflammation was significantly higher in injured groups than in control. However, there wasno significant change in inflammation across ALI groups despite significant differencebetween ventilation and perfusion repartition.We have developed in this work a stable experimental model of acute lung injury andvalidated noninvasive imaging tools allowing studying of important physiologic parametersthat could help setting up mechanical ventilation.

La tomographie par émission de positons (TEP) est une méthode d'imagerie clinique en forte expansion dans le domaine de l'oncologie. De nombreuses études cliniques montrent que la TEP permet, d'une part de diagnostiquer et caractériser les lésions cancéreuses à des stades plus précoces que l'imagerie anatomique conventionnelle, et d'autre part d'évaluer plus rapidement la réponse au traitement. Le raccourcissement du cycle comprenant le diagnostic, la thérapie, le suivi et la réorientation thérapeutiques contribue à augmenter le pronostic vital du patient et maîtriser les coûts de santé. La durée d'un examen TEP ne permet pas de réaliser une acquisition sous apnée. La qualité des images TEP est par conséquent affectée par les mouvements respiratoires du patient qui induisent un flou dans les images. Les effets du mouvement respiratoire sont particulièrement marqués au niveau du thorax et de l'abdomen. Plusieurs types de méthode ont été proposés pour corriger les données de ce phénomène, mais elles demeurent lourdes à mettre en place en routine clinique. Des travaux récemment publiés proposent une évaluation de ces méthodes basée sur des critères de qualité tels que le rapport signal sur bruit ou le biais. Aucune étude à ce jour n'a évalué l'impact de ces corrections sur la qualité du diagnostic clinique. Nous nous sommes focalisés sur la problématique de la détection des lésions du thorax et de l'abdomen de petit diamètre et faible contraste, qui sont les plus susceptibles de bénéficier de la correction du mouvement respiratoire en routine clinique. Nos travaux ont consisté dans un premier temps à construire une base d'images TEP qui modélisent un mouvement respiratoire non-uniforme, une variabilité inter-individuelle et contiennent un échantillonnage de lésions de taille et de contraste variable. Ce cahier des charges nous a orientés vers les méthodes de simulation Monte Carlo qui permettent de contrôler l'ensemble des paramètres influençant la formation et la qualité de l'image. Une base de 15 modèles de patient a été créée en adaptant le modèle anthropomorphique XCAT sur des images tomodensitométriques (TDM) de patients. Nous avons en parallèle développé une stratégie originale d'évaluation des performances de détection. Cette méthode comprend un système de détection des lésions automatisé basé sur l'utilisation de machines à vecteurs de support. Les performances sont mesurées par l'analyse des courbes free-receiver operating characteristics (FROC) que nous avons adaptée aux spécificités de l'imagerie TEP. L'évaluation des performances est réalisée sur deux techniques de correction du mouvement respiratoire, en les comparant avec les performances obtenues sur des images non corrigées ainsi que sur des images sans mouvement respiratoire. Les résultats obtenus sont prometteurs et montrent une réelle amélioration de la détection des lésions après correction, qui approche les performances obtenues sur les images statiques.