Une étude synthétique de la koumine par une stratégie basée sur une étape de désymétrisation a permis de développer, par un résultat inattendu, une fragmentation de 1,3-cyclohexanediones en lactones. Suite à ce résultat, une étude méthodologique a été réalisée en partant de différentes dicétones substituées pour synthétiser des lactones indoliques, ainsi que déterminer la régiosélectivité et la diastéréosélectivité. Finalement, la synthèse totale de la goniomitine a été éffectuée en utilisant cette méthode de fragmentation. / A synthetic study of koumine by a strategy based on a desymmetrization step led, through an unexpected result, to the development of a fragmentation of 1,3-cyclohexanediones into lactones. Following this result, a methodological study was carried out starting from different substituted diketones to synthesize indolic lactones, as well as to determine regioselectivity and diastereoselectivity. Finally, the total synthesis of goniomitine was performed using this fragmentation method.

Méthodologie d'addition-cyclisation de guanidines et amidines sur les quinones pour la synthèse de 2-aminobenzimidazole. Application de cette stratégie à la synthèse de benzo-bis-2-aminoimmidazole, un motif important de la benzosceptrine.Valorisation de produits synthétisés par évaluation biologique : l'inhibition de kinase, la cytotoxicité sur les lignées cellulaires cancéreuses du sang. / Methodology of addition-cyclization of guanidines and amidines on quinones for the synthesis of 2-amino-benzimidazole. Applying this strategy to the synthesis of benzo-bis-2-aminoimmidazole, an analogue of benzosceptrine.Reclamation of products synthesized by biological evaluation: inhibition of kinase, cytotoxicity on cancer cell lines of blood.

La recherche de petites molécules bioactives et la quête de diversité moléculaire sont des sources d’inspiration infinies pour les chimistes de synthèse. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de développer de nouvelles voies de synthèse pour accéder aux squelettes de molécules naturelles complexes, et à élaborer une méthodologie de synthèse polyvalente et modulable permettant l’accès à des composés hétéroaromatiques polyazotés. La première partie de ce manuscrit concerne le développement d’une stratégie de synthèse, vers une plateforme de type amincyclopentitol, dont les représentants naturels, la pactamycine et la jogyamycine, présentent un potentiel pharmacologique établi. Ce projet implique l’utilisation de transferts catalytiques de nitrènes dans des réactions d’aziridination et d’amination C-H. La deuxième partie décrit une approche en synthèse totale d’une nouvelle classe de produits naturels, les raputindoles. L’étape clé est une réaction de cycloaddition [3+2] iridocatalysée permettant de préparer des indanes possédant deux centres asymétriques dont la stéréochimie peut être contrôlée. Enfin, la troisième partie relate le développement d’une réaction domino multi-composant, catalysée par le cuivre, pour la synthèse de composés hétéroaromatiques. Les quinazoline-4(3H)-imines, les quinazoline-4-ones et les benzimidazo[1,2-c]quinazolines peuvent être obtenues via l'assemblage d'un cyanamide, d'un acide boronique et d'une amine, promu par un système catalytique unique. / The search for small bioactive molecules and molecular diversity are constant sources of inspiration for organic chemists. In this context, major developments in the design of always more effective, flexible and environment-friendly synthetic methods were described, in particular thanks to organometallic catalysis. Within this context, this Thesis project deals with the development of synthetic approaches towards natural molecules or simplified analogues, and the development of a new methodologies for the synthesis of nitrogen-containing heteroaromatic compounds.The first part of this manuscript concerns the development of a synthetic strategy towards a cyclopentitol platform, found in the natural products pactamycin and jogyamycin which show a great pharmacological potential. This project involves the use of catalytic nitrene transfers within aziridination and C-H amination reactions.The second part of the project describes a total synthesis approach towards a new class of natural products, the raputindoles. The key step is a [3+2] cycloaddition reaction, catalysed by an iridium complex, to prepare indanes possessing two asymmetric centres whose stereochemistry can be controlled. Finally, the third part is devoted to the development of a domino multicomponent reaction, catalysed by copper, for the synthesis of heteroaromatic compounds. Quinazolin-4(3H)-imines, quinazolin-4-ones and benzimidazo[1,2-c]quinazolines can be obtained from the same catalytic system, by the assembly of a cynamide, a boronic acid and an amine with an unique catalytic system.

Au cours de ce travail, nous avons abordé la synthèse biomimétique sous des angles variés. Une déclinaison des approches bio-inspirées a en effet permis de réaliser plusieurs synthèses totales d'alcaloïdes polycycliques complexes. La biogenèse des substances naturelles considérées est placée au centre de la démarche. Au départ, pour définir la stratégie de synthèse puis, en conclusion, lorsque les synthèses réalisées mènent a des hypothèses biosynthétiques plus abouties.Le squelette des drimentines, alcaloïdes hybrides possédant une partie sesquiterpénique, a été obtenu grâce à une séquence de désaromatisation-cyclisation qui mime l'étape-clé de la biogenèse de ces métabolites spécialisés.Une stratégie d'auto-assemblage par dimérisation a été adoptée afin d'étudier les liens synthétiques et biosynthétiques qui unissent les alcaloïdes marins de la famille des aplysinopsines. Au cours de cette étude, les premières synthèses totales du dictazole B et du tubastrindole B ont été réalisées. De plus, l'obtention d'analogues proches des substances décrites et d'un intermédiaire biogénétique supposé a permis de développer une hypothèse de biogenèse se fondant sur la spontanéité et les réactivités chimiques observés au cours de l'étude. L'application de la catalyse à l'ADN à ces travaux a également conduit à des résultats prometteurs.Enfin, une méthode bio-informatique récente appelée "molecular networking" peut être mise à profit afin d'exploiter la diversité de mélanges synthétiques complexes générés par la mise en présence de quelques précurseurs simples. La démarche s'applique à des mélanges connus dans lesquels la nitraramine ou la nitrarine se forment ainsi qu'à des mélanges inédits pouvant conduire, par exemple, au myrifabral A.Ces études montrent encore une fois que la synthèse biomimétique est un outil puissant pour la synthèse totale de substances naturelles polycycliques complexes et ce de bien des manières. On peut retenir que ces stratégies permettent d'accéder à des cibles extrêmement complexes avec simplicité, sobriété et élégance. / This work features various approaches of biomimetic organic syntheses. Biosynthetic considerations have been placed at the center of our analysis in order to define the synthetic plans and later to propose biosynthetic hypotheses.First, the skeleton of drimentines, hybrid alkaloids containing a sesquiterpenic unit, has been obtained by mimicking the main event of their postulated biosynthesis.In a wider study, the marine alkaloid family of the aplysinopsins has been treated with two total syntheses, of dictazole B and tubastrindole B, as well as a full bio-relevant aplysinopsins’ cascade and the application of DNA catalysis principles to the series.Finally, novel dereplication techniques relying on "molecular networking are currently tested on complex synthetic mixtures to merge one step total syntheses and diversity oriented synthesis.

La lodopyridone est un alcaloïde isolé par William Fenical en 2009 à partir de l’actinomycète marin Saccharomonospora sp. CNQ490 présent dans les sédiments du cayon sous-marin de La Jolla aux États-Unis. Cette structure polyhétérocyclique, plutôt surprenante de prime abord pour une substance naturelle, est en fait un tétrapeptide modifié. Pour réaliser la synthèse totale de la molécule et nous démarquer des synthèses antérieures, nous avons imaginé une approche basée sur la construction de la pyridone centrale en faisant intervenir une réaction d’électrocyclisation originale et d’inspiration biomimétique. Les fragments nécessaires pour la réalisation de l’étape clé ont été préparés par des méthodes courtes et originales développées au laboratoire. Intrigués par l’histoire récente du « tramadol naturel », nous nous sommes aussi penchés sur les hypothèses de biosynthèse proposées en essayant, au laboratoire, de mimer les cascades de condensation des précurseurs proposés. En parallèle, une étude phytochimique du lycopode Lycopodiella cernua et de la plante Nitraria retusa a été réalisée. / Lodopyridone is an alkaloid isolated by William Fenical in 2009 from the marine actinomycete Saccharomonospora sp. CNQ490 found in the sediments of the submarine cayon of La Jolla (United States). This polyheterocyclic structure, rather surprising at first for a natural substance, is actually a modified tetrapeptide. To achieve the total synthesis of the molecule and differentiate us from the previous syntheses, we imagined an approach based on the construction of the central pyridone ring by an original pericyclic reaction inspired from the biosynthetic route. The two fragments necessary for the key step were prepared by short and original methods developed in our laboratory. Intrigued by the recent “natural tramadol” story, we also envisaged its synthesis exploiting the proposed biosynthetic pathway. In parallel a phytochemical study of the moss Lycopodiella cernua and the plant Nitraria retusa were performed.

Le noyau pipéridine est un des motifs les plus courant dans les produits naturels et pharmaceutiques ce qui explique que la synthèse énantiosélective de piperidines polyfonctionnalisées soit un domaine particulièrement dynamique. De par sa capacité à associer une fonction amine à un groupement carbonylé, la réaction de Mannich est un outil efficace pour former une liaison C-C de manière énantiosélective tandis que la réaction d’hydroamination intramoléculaire d’alcynes est pratique pour construire des hétérocycles azotés par formation de liaisons C-N. Dans cette thèse, nous avons combiné ces deux stratégies pour former de manière concise et énantiosélective des pipéridines polysusbstituées. Un couplage énantiosélectif de Mannich anti-sélectif fut employé pour préparer des amines chirales contenant une fonction alcyne connectée à un noyau aromatique riche en électrons. En présence d’acide de Brønsted, une réaction d’hydroamination cyclisante eut lieu démontrant une réactivité arylogue d’ynolethers et d’ynamines, la régiosélectivité de la cyclisation dépendant fortement de la densité électronique de l’alcyne. Ainsi lorsque la densité électronique est insuffisante, des pyrrolidines à cinq chainons furent obtenus tandis que lorsque la densité électronique est élevée des piperidines furent isolées, illustrant la passage d’une activation de triple liaison par liaison hydrogène à sa protonation. A partir des tetrahydropyridines et piperidines, une étude fut lancée dans le but d’achever la première synthèse totale énantiosélective du produit naturel koumine, un alcaloïde de type Gelsemium. / Piperidine ring is one of the most common heterocycles in natural products and the motif is especially well represented in pharmaceuticals. Consequently, enantioselective synthesis of multi-substituted piperidines is an important topic of investigation. For the synthesis of nitrogen-containing compounds, asymmetric Mannich coupling is a useful strategy while intramolecular hydroamination of alkynes is a practical route to construct N-heterocyclic products. In this thesis, the two strategies were combined. anti-Selective enantioselective Mannich reactions were thus employed to prepare chiral arylalkynyl amines. Connected to various aromatics, the reactivity of the triple bond was then studied in the framework of the intramolecular hydroamination reaction promoted with Brønsted acid. It was shown that depending on the electronic density of the alkyne, these adducts were converted into 5- or 6-membered rings, highlighting the balance between H-bonding and protonation. Tetrahydropyridines and piperidines were thus obtained with high regio-, diastereo-, and enantioselectivity and further functionalizations were also investigated in view of the first enantioselective total synthesis of Gelsemium alkaloid koumine.

<p>The hamigeran diterpenoid is a family of natural products with diverse structures and biological activities. Most of the syntheses focus on hamigerans with [6–6–5] tricyclic core, but synthetic efforts toward the more challenging [6–7–5] tricyclic hamigerans are very limited. Herein, our studies in synthesizing the [6–7–5] tricyclic hamigerans are disclosed.  Through a benzyne-β-ketoester annulative ring expansion and a Nazarov reaction, an approach toward the [6–7–5] tricyclic carbon skeleton of the hamigeran natural products was developed. A Ni-catalyzed conjugate methyl addition or a Corey–Chaykovsky reaction installed the all-carbon quaternary center, and a Suzuki cross coupling followed by reduction introduced the isopropyl group. However, the reduction of challenging tetra-substituted double bond or the regio-selective cyclopropane opening was not successful despite multiple conditions were tried. A revised synthetic strategy was proposed and resulted in a convergent total synthesis of (±)-hamigeran M, enabled by five C–H functionalization reactions and proceeding in 11 steps in 3.9% overall yield. The C–H functionalizations include a hydroxy-directed C–H borylation, one C–H metalation-1,2-addition, one C–H metalation-Negishi coupling, a late-stage oxazole-directed C–H borylation-oxidation, and one electrophilic bromination. Further elaboration of the intermediates obtained here has delivered an advanced polysubstrituted precursor towards multiple other hamigerans.</p>

<p>  </p> <p>Tetrahydrofurans (THFs) and tetrahydropyrans (THPs) are important core scaffolds frequently found in many bioactive natural products and important drug molecules. Regardless of the recent advances, achieving high stereoselective disubstituted or polysubstituted THFs and THPs still remains a synthetic challenge especially via metal catalyzed direct intramolecular Csp³-O bond formation for the ring closure. Cyclopropanols are important and useful building blocks in synthetic chemistry, and due to the intrinsic ring strain, they are prone to undergo ring opening process under transition metal catalyst to produce homoenolates. Herein, we have developed a novel Cu(II)-catalyzed hydroxyl tethered cyclopropanol ring-opening cyclization to diastereoselective syntheses of THF and THP rings. The reaction features a broad substrate scope, scalability, and good functional-group tolerability. Further mechanism study has revealed that the 7-membered metallocycle intermediate generated by Cu and hydroxycyclopropanol plays an important role in reaction pathway. It also enabled us to complete the shortest enantioselective total synthesis of hyperione A and B.</p> <p>The gibberellins contain a family of nearly 130 highly functionalized diterpenoids in the plant world. Gibberellic acids (GAs) are produced by plants and microorganisms to regulate the cell growth and development. We have developed a comprehensive synthesis strategy for the natural product GA₁₈ that includes the ene reaction, one-pot ozonolysis cascade aldol condensation, photocatalyzed [2+2] reaction, and Sm-induced rearrangement to build the critical tetracyclic skeleton.  Additionally, efforts also have been made in functional group interconversion to finalize the end game. </p>

La pléiocarpamine est un alcaloïde indolo-monoterpénique de la famille des mavacurans. L’intérêt de cette substance naturelle réside dans sa capacité d’assemblage avec divers alcaloïdes indoliques donnant lieu à des bisindoles de structures complexes possédant des activités biologiques significatives. Plusieurs stratégies ont été étudiées pour la synthèse totale de ce composé pentacyclique. Notamment, la contraction d’un cétolactame a été envisagée pour la formation du cycle E. De manière inattendue, cette stratégie a conduit à la première synthèse totale de la (–)-17-nor-excelsinisine, un alcaloïde zwitterionique avec des activités antivirales. En parallèle, cette substance naturelle a été obtenue par cyclisation oxydante bioinspirée entre le formylester et l’atome d’azote aliphatique de la geissoschizine. La quaternarisation de ce dernier a ensuite permis de guider la chimiosélectivité de cette réaction vers le noyau indolique. Ainsi le couplage oxydant avec l’atome d’azote indolique a généré la liaison signature des mavacurans. Grâce à cette stratégie, plusieurs alcaloïdes de cette famille : (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxyméthyl-pléiocarpamine et (+)-16-épi-pléiocarpamine, ont été synthétisés. Par la suite, une synthèse totale racémique de cette dernière a également été réalisée en seulement neuf étapes grâce à l’addition 1,4 intermoléculaire diastéréosélective d’un iodure de vinyle sur un indolylacrylate tétracyclique et à la fermeture finale du cycle D par substitution nucléophile. Le développement d’une version énantiosélective a été initié. Finalement, une étude a été réalisée pour la synthèse de la pycnanthinine, un bisindole dérivé de la pléiocarpamine. / Pleiocarpamine is a monoterpene indole alkaloid of the mavacuran family. The main interest of this natural product is its ability to assemble with various indole alkaloids to give structurally complex bisindoles with significant biological activities. Several strategies have been studied for the total synthesis of this pentacyclic compound. Especially, the ring contraction of a ketolactam was contemplated for E-ring formation. Unexpectedly, this strategy led to the first total synthesis of (–)-17-nor-excelsinisine, a zwitterionic alkaloid with antiviral activities. Simultaneously, this natural product was obtained via a bioinspired oxidative cyclization between the formylester and the aliphatic nitrogen atom of geissoschizine. Quaternarization of the latter allowed to guide the reaction chemoselectivity towards the indole nucleus. Therefore the oxidative coupling with the indolic nitrogen atom etablished the signature bond of the mavacurans. Thanks to this strategy, several alkaloids of this family: (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxymethyl-pleiocarpamine and (+)-16-epi-pleiocarpamine, were synthetized. Subsequently, a racemic total synthesis of the latter was completed in only nine steps via a diastereoselective intermolecular 1,4 addition of a vinyl iodide into a tetracyclic indolylacrylate and a final D-ring closure by nucleophilic substitution. The development of an enantioselective version has been initiated. Finally, a study was performed for the assembly of pycnanthinine, a pleiocarpamine-derived bisindole.

Cette thèse décrit une nouvelle approche pour la synthèse des kingianines, une famille d'inhibiteurs de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, isolés à partir de l'écorce d'Endiandra kingiana. Nous avons proposé des solutions pour éviter les problèmes de réactivité et de sélectivité rencontrés lors des études précédentes. Une stratégie reposant sur une réaction de cycloaddition [2+2] a été appliquée pour former le système bicyclique intermédiaire, au lieu d’une cascade biomimétique de réactions d’électrocyclisation. Ce choix a été efficace et un seul diastéréoisomère a été obtenu. L’utilisation d’un diénophile appauvri en électrons et d’un diène riche en électrons dans l’étape clé a permis la réalisation d’une réaction de Diels-Alder dans des conditions classiques, avec une bonne régiosélectivité. Nous avons réussi à synthétiser plusieurs analogues simplifiés des kingianines. Leur activité biologique sur les protéines Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1 sera évaluée dans un futur proche. / This dissertation describes a new approach for the synthesis of kingianins, a family of inhibitors of the anti-apoptotic protein BclxL, which were isolated from the bark of Endiandra kingiana. We have proposed solutions to address the problems of reactivity and selectivity that had been met in previous studies. A strategy involving a [2+2] cycloaddition reaction was applied for the formation of the intermediate bicyclic system, instead of a biomimetic electrocyclisation cascade. This choice was efficient and a single diastereoisomer was obtained. The use of an electron-poor dienophile and an electron-rich diene in the key step allowed for a Diels-Alder reaction to proceed under classic conditions, with good regioselectivity. We have succeeded in synthesising several simplified kingianin analogues. Their biological activities on the Bcl-2, Bcl-xL and Mcl-1 proteins will be evaluated in the near future.