La carence en vitamine A est un problème de santé publique dans de nombreux pays et elle touche particulièrement les groupes vulnérables. Un régime alimentaire varié permet de lutter durablement contre cette carence. Les fruits et légumes ont un rôle important dans ce contexte. Certains caroténoïdes provitaminiques peuvent participer à la couverture des besoins en vitamine A. Leur faible absorption intestinale et conversion en vitamine A est un facteur limitant. Cette thèse avait pour objectif, tout d’abord, d’identifier les déterminants de la bioaccessibilité des caroténoïdes (β-carotène et lutéine) et de l’α-tocophérol dans 8 légumes feuilles frais consommés en Asie du Sud Est. Le profil nutritionnel de ces aliments, ainsi, que leurs capacités à libérer les micronutriments d’intérêt pendant des digestions in vitro ont été évalués. Des corrélations statistiques ont été recherchées entre les différentes variables pour identifier quels facteurs favorisent ou limitent la bioaccessibilité des composés. Dans un deuxième temps, deux études poussées ont été menées sur les feuilles de moringa et brèdes chouchou afin d’évaluer l’influence des traitements culinaires et procédés de conservation sur la bioaccessibilité des micronutriments lipophiles. Une approche microscopique a été mise en œuvre pour suivre le changement de structure des feuilles à l’échelle cellulaire. Enfin, une méthode de purification et quantification des pectines et tanins ayant diffusés dans les milieux digestifs a été développée afin de voir si ces polymères étaient impliqués dans la modulation de la bioaccessibilité des caroténoïdes et tocophérols selon les variétés. Les légumes feuilles sont composés de trois tissus distincts (épiderme, mésophylle et tissu vasculaire). Les teneurs en pectines des légumes feuilles ont été le seul déterminant identifié dans la faible micellisation des caroténoïdes. L’analyse de la teneur en pectines des milieux digestifs n’a pas permis de confirmer cette hypothèse. Les tanins condensés, quant à eux, auraient un effet protecteur probablement liés à leurs propriétés antioxydantes. Parmi les opérations culinaires, la cuisson à la vapeur est celle qui augmente le plus la bioaccessibilité des caroténoïdes et de l’α-tocophérol des feuilles en déstructurant légèrement les tissus et en induisant peu de reactions de dégradations. En revanche, la friture détruit l’épiderme, ouvre les cellules palissadiques et dégrade les vitamines par réaction à hautes températures. Le séchage doux (60°C) couplé au broyage permet d’obtenir des poudres dont les composés sont libérés plus aisément pendant la digestion ; les cellules sont alors en partie ouvertes par le traitement. En conclusion, les légumes feuilles frais et transformés ont un profil nutritionnel intéressant et les procédés (séchage/broyage, cuisson à la vapeur, stérilisation) améliorent la capacité des aliments à relarguer les micronutriments pendant la digestion. L’ouverture des cellules est un élément important dans la bioaccessibilité des composés mais la composition des légumes elle même influence le devenir digestif (stabilité, micellisation). La stabilisation par abaissement de la teneur en eau et broyage, permet de disposer sur l’année de légumes sous forme de poudre « fonctionnalisée ». Le Moringa a un profil nutritionnel comparable aux autres légumes feuilles à l’exception des composés phénoliques qu’il contient. Diversifier les modes de consommation de légumes sous forme fraiche ou transformée pourrait améliorer le statut nutritionnel des populations. / The vitamin A deficiency is a major public health problem in numerous countries and affects specifically vulnerable groups. A diversified diet allows decreasing the vitamin A deficiency in a sustainable way. Fruits and vegetables have an important role to play in this context. Some of provitamin A carotenoids can fulfil human vitamin A requirements. Their poor intestinal absorption and bioconversion into vitamin A is a limiting factor. This thesis aim at, firstly, identify the key determinants of carotenoid (β-carotene and lutein) and α-tocopherol bioaccessibility in 8 fresh leafy vegetables consumed in South East Asia. Their nutritional profile and capacity to liberate micronutrient throughout in vitro digestion were assessed. Statistical correlations were determined among the variables to identify which factor promotes or impairs the micronutrient bioaccessibility. In a second step, two studies were leaded on chayote and moringa leaves to evaluate the influence of culinary treatments and preservation methods on the compound bioaccessibility. A microscopical approach was used to assess the structural changes of the food at the cellular scale. Finally, a quantification method of pectins and tannins in the digestive medium was developed to highlight their role in the carotenoid micellarisation. Leafy vegetables are constituted of tree distinct tissues (epidermis, mesophylle and vascular bundles). The pectin contents in leafy vegetable were the only key factor statically involved in the carotenoid micellarisation. The analysis of the pectin contents of the digestive medium of leafy vegetable did not confirm this hypothesis. The condensed tannins had rather a protective role probably related to their antioxidant properties. Among the culinary treatments, steaming increased greatly the carotenoid and α-tocopherol bioaccessibility with concomitant tissue disorganization and low degradation reactions. On the contrary, frying destroys the epidermis layer, opens some palissadic cells with a high level of destruction of vitamins with the high temperature used. Drying at moderate temperature (60°C) plus grinding produce powders with high release of compounds during in vitro digestion. In conclusion, fresh and processed vegetables have an interesting nutritional profile and processing (drying/grinding, steaming, sterilization) improves the digestive release of micronutrients. Cell opening is an important factor as well as the biochemical composition of the leaves which determine the digestive behaviour (stability, micellarisation). Stabilisation of leaves by drying and grinding allow delivering functionalised powder during the year. Moringa has a nutritional profile comparable to others leafy vegetables except for its phenolic contents. The consumption of diversified products based on leafy vegetables in fresh or processed state should improve the nutritional status of populations.

Les matériaux tels les nickelates et les manganites, montrent des propriétés magnéto-électriques intéressantes liées au phénomène de double échange. L'objectif principale de ce travail est d'étudier le mécanisme de ce phénomène afin d'en comprendre l'origine, à la fois microscopique, par la détermination des interactions dominantes dans des composés moléculaires à deux centres magnétiques et macroscopique, par l'étude des effets collectifs dans des systèmes de plus grande taille. La première partie consiste en une étude par des méthodes ab initio de séries de systèmes organiques conjugués qui présentent un phénomène de double échange. Les énergies et fonctions d'onde du bas du spectre sont utilisées pour extraire les interactions du modèle de double échange. Par cette analyse nous montrons qu'il existe des systèmes organiques conjugués susceptibles de posséder des propriétés magnéto-électriques similaires à celles observées dans les matériaux constitués de métaux de transition. La deuxième partie est consacrée à une étude détaillée des propriétés collectives du modèle de double échange dans des systèmes monodimensionnels de taille variable. Des chaînes 1D de sites à deux orbitales et un ou deux électrons par sites sont étudiées au moyen de diagonalizations exactes. Nous avons développé des outils d'analyse afin d'étudier l'extension spatiale du polaron ferromagnétique et la délocalisation dans l'état fondamental. Enfin nous montrons comment le champ magnétique peut provoquer un changement drastique de la délocalisation électronique et par conséquent de la conductivité en fonction du dopage. / The materials like nickelates and manganites, show extraordinary magneto-electric properties originating from the double exchange (DE) phenomenon. In this work we try to understand the origin of these properties, not only at the microscopic level, by studying systems with two magnetic centers, but also at the macroscopic level, by studying collective effects in systems with varying sizes. The first part consists of an {it ab initio} study of a series of five conjugated organic systems, with two magnetic centers each, which are susceptible to exhibit DE phenomenon. The low lying eigenstates are used to extract the parameters of the DE Hamiltonian and substantiate the model. Thus, we show that there exist conjugated organic systems which could, in principle, possess magneto-electric properties similar to those observed in materials formed of transition metal oxides. The second part consists of a detailed study of the collective properties of the double exchange Hamiltonian in one dimensional systems of variable size. One dimensional chains made up of sites with two orbitals each and one or two electrons per site are studied with exact diagonalization methods. Novel tools have been developed to quantify the size of the ferromagnetic polaron and the amount of electron delocalization in the resulting ground state. Finally, we show how a magnetic field could bring about a drastic change in the electron delocalization in the system for a given doping ratio.

Les patients lipodystrophiques porteurs de mutations du gène LMNA codant pour les lamines de type A, et les patients infectés par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) traités par des antirétroviraux (ARV) sont à risque de développer une athérosclérose précoce avec calcifications et des comorbidités liées au vieillissement. Pour mieux comprendre la physiopathologie des atteintes vasculaires, j’ai étudié l’impact d’ARV ou de mutations LMNA sur des cellules musculaires lisses (CML) ou endothéliales d’artères coronaires humaines in vitro. Ce travail a révélé que certains ARV (les inhibiteurs de protéase lopinavir ou atazanavir associés au ritonavir) induisent une sénescence prématurée et des dysfonctions des cellules endothéliales, alors que d’autres ont peu ou pas de conséquences (maraviroc, dolutégravir, maraviroc/dolutégravir et darunavir/ritonavir). De plus, le lopinavir/ritonavir ou l’atazanavir/ritonavir, ou l’expression des mutations LMNA p.R482W, p.D47Y ou p.R133L induisent une sénescence prématurée, une transdifférenciation ostéogénique avec calcification, et un stress oxydant dans les CML. L’accumulation de prélamine A farnésylée (une lamine A immature) et la diminution de l’expression de ZMPSTE24, son enzyme de maturation, sont, au moins en partie, responsables de ces effets.Ainsi, les ARV étudiés ont des impacts différents et agissent par des mécanismes physiopathologiques pro-athérogéniques en partie communs avec certaines mutations LMNA associées aux lipodystrophies. Le rôle majeur de l’accumulation de prélamine A farnésylée liée à une diminution d’expression de ZMPSTE24 ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Patients with lipodystrophies dues to mutation in the LMNA gene encoding A-type lamins, or HIV-infected patients (Human Immunodeficiency Virus) receiving antiretroviral therapy (ARV) are prone to develop early atherosclerosis and vascular calcifications associated with comorbidities linked to premature aging. Our study focused on the impact of LMNA mutations or antiretroviral treatment in vitro on vascular smooth muscle cells (VSMC) or endothelial cells from human coronary arteries. The results obtained during my thesis showed that some ARV (the protease inhibitors lopinavir or atazanavir associated with ritonavir) induce a cellular premature senescence with associated dysfunctions in endothelial cells, whereas others have little or no consequences (maraviroc, dolutegravir, maraviroc/dolutegravir and darunavir/ritonavir). In addition, some ARV (lopinavir or atazanavir with ritonavir) or the expression of LMNA mutations p.R482W, p.D47Y or p.R133L induce premature senescence, osteogenic transdifferentiation with calcification and oxidative stress of VSMC. Our results reveal that the accumulation of farnesylated prelamin A (an immature lamin A) and the decreased expression of its processing enzyme ZMPSTE24 are, at least partly, responsible for these effects.This work shows the different effects of ARVs and highlights the existence of common pro-atherogenic pathophysiological mechanisms in HIV-infected patients receiving some protease inhibitors and in lipodystrophic patients with LMNA mutations, initiated by an accumulation of farnesylated prelamin A related to a decrease expression of ZMPSTE24. These abnormalities could give rise to new therapeutic perspectives.

Le cancer de la prostate, premier cancer chez l’homme en France, a bénéficié largement des avancées thérapeutiques de la chirurgie, de la chimiothérapie, de la radiothérapie et, depuis une dizaine d’années, de l’hormonothérapie. Lorsque le cancer devient hormono-résistant, la chimiothérapie par docetaxel et prednisone est désormais le traitement de référence. Actuellement les traitements de deuxième ligne sont décevants et tout reste à faire. Notre travail a eu pour but d’évaluer l’impact de thérapies ciblées visant EGFR et VEGFR dans cette situation clinique actuellement très défavorable, données seules ou en association au docetaxel. Nous avons pour celà utilisé un modèle cellulaire PC3 xénogreffé sur la souris nude. Matériels et méthodesUn premier travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du sunitinib (agent anti-angiogénique), du cetuximab (agent anti-EGFR) et du docetaxel en monothérapies, bithérapies ou trithérapie in vivo, à partir d’une lignée cellulaire PC3 xénogreffée à la souris nude. Un deuxième travail a consisté à tester l’efficacité anti-tumorale du vandetanib (agent anti-VEGFR et anti-EGFR) associé ou non au docetaxel in vivo, à partir de deux lignées PC3 xénogreffées à la souris nude. Une lignée sauvage sensible au docetaxel, et une lignée résistante au docetaxel.Résultats :Dans notre premier travail, nous avons montré un effet supra-additif de l’association sunitinib – docetaxel et sunitinib - cetuximab, avec une bonne tolérance du traitement évaluée sur le poids des souris. Dans notre deuxième travail, le vandetanib n’a pas montré d’efficacité sur la souche sauvage, et même un effet activateur de croissance tumorale à faible dose. Sur la souche résistante, il n’a pas montré d’effet de resensibilisation au docetaxel. In vitro, il n’a pas montré d’effet modulateur sur MDR1.ConclusionSi le sunitinib a présenté des résultats intéressants dans le cadre de notre modèle préclinique pour le cancer de prostate hormono-résistant, il semble que le vandetanib soit à réserver éventuellement aux cancers de prostate hormono-résistants devenus docetaxel résistants, en deuxième ligne et en monothérapie, dans le cadre d’essais cliniques à venir. / Prostate cancer is the first male cancer men in France. Clinical benefits were realized during the ten last year’s concerning surgery, cytotoxic chemotherapy, hormonotherapy and radiotherapy. The reference treatment for homone-refractory prostate cancer combines docetaxel and prednisone. The current responses to second-line treatments are disappointing and considerable progress remains to be made. The aim of our studies was to test novel therapeutics approaches by combining docetaxel with EGFR and VEGFR targeting agents. Mice bearing well-established PC3 prostate tumors were used.MethodsThe aim of our first study was to test a rational therapeutic approach by combining docetaxel with an EGFR-targeting agent (cetuximab) and with an anti-angiogenic agent (sunitinib), using mice bearing PC3 prostate tumors.The aim of our second study was to test a novel therapeutic approach by combining docetaxel with vandetanib, a dual EGFR and VEGFR targeting agent. Mice bearing docetaxel-sensitive-or-resistant PC3 were used.ResultsIn our first study, supra-additive effects were observed with the sunitinib-docetaxel combination. Stable mean mouse weight suggested that no drug-induced toxicity was evident.In our second study, vandetanib had growth-stimulation effects at the smallest concentration on PC3 wild type, and no effect concerning the other conditions on PC3 wild type. MDR1 was expressed in PC3 resistant only, but was neither modulated nor its action inhibited, by vandetanib in vitro.ConclusionUse of sunitinib might support innovative strategies in the management of hormone-refractory prostate cancer, in our preclinical model. Concerning vandetanib, it would be use for hormone-refractory prostate cancer only after relapse under docetaxel, as a second-line treatment.

L’objectif de cette thèse est de déterminer si le déficit auditif des enfants dysphasiques est spécifique au domaine verbal et d’étudier les liens qu’entretiennent les habiletés verbales et musicales chez ces enfants. Nous avons testé 18 dysphasiques et des enfants au développement du langage typique (DLT) âgés de 7 à 12 ans. Dans la première étude, nous avons étudié leurs capacités de détection des syllabes dans des phrases chantées et parlées. Nos résultats ont confirmé les déficits de détection des syllabes chez les dysphasiques. Nous n’avons toutefois pas observé d’effet facilitateur du chant sur la détection des syllabes. Dans une seconde étude, nous avons exploré leur perception musicale à l’aide de la MBEMA (Peretz et al., 2013). Une part importante de ces enfants a montré des troubles de perception mélodique et rythmique. Une corrélation positive a été retrouvée entre les scores aux tests de perception rythmique et de conscience phonologique, étayant les liens entre le traitement temporel et la perception verbale chez les dysphasiques. Dans la troisième étude, nous avons exploré leurs capacités de chant avec une épreuve de reproduction de notes et de mélodies. Les dysphasiques montraient des troubles importants dans ces deux conditions. Des troubles de production et de perception musicale ont été mis en évidence chez la plupart des dysphasiques et les capacités de conscience phonologique semblaient liées au traitement temporel en musique. Ces résultats en faveur d’un déficit auditif plus global chez la plupart des dysphasiques suggèrent l’importance d’évaluer les capacités auditives non verbales dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces enfants. / The aim of this thesis is to determine whether the auditory deficit of children with Specific Language Impairment (SLI) is specific to verbal stimuli, and to examine the relation between language and musical abilities in these children. We tested 18 children with SLI and groups of children with Typical Language Development (TLD) aged from 7 to 12 years. In the first study, we examined syllable detection in sung and spoken sentences. Results confirmed the detection syllable deficit in children with SLI. However, we did not observe a facilitation effect of sung over spoken stimuli. In the second study, we explored musical perception abilities in the same children with the MBEMA (Peretz et al. 2013). Our results showed that a large proportion of the children with SLI present deficits in melodic and rhythmic perception. A positive correlation was found between scores in Rhythm and phonological awareness tasks, documenting a link between language and temporal processing in children with SLI. In the third study, we assessed singing abilities in children with SLI: we created a singing reproduction task and tested the pitch matching condition and the melodic reproduction condition. The SLI showed deficits for both conditions. These results suggested deficits in music perception and production in children with SLI for most of them and that development of phonological awareness abilities seems related to the auditory temporal processing in music. The findings seem to support the existence a more general auditory dysfunction in a majority of children with SLI emphasizing the relevance of systematically assessing nonverbal abilities for the diagnostic and rehabilitation of SLI.

Le friction stir welding (FSW) est un procédé de soudage inventé en 1991 par l’institut de soudure anglais, le TWI. Celui-ci suscite un vif intérêt de la part de l’industrie aéronautique par sa capacité de souder les alliages d’aluminium de la série 2XXX et 7XXX, à durcissement structural, réputés pratiquement insoudables. Ce procédé étant relativement récent, il fait encore sujet de recherches actives. Ce travail a pour objectif de prévoir le profil de dureté d’un joint soudé par FSW d’un alliage d’aluminium, le 2024 T3. Cet alliage étant à durcissement structural, il est nécessaire de prévoir l’influence de la température sur l’évolution de la précipitation au cours du procédé pour en déduire sa limite d’élasticité. L’estimation du champ de température durant le régime stationnaire du procédé s’appuie sur des travaux internes au centre SMS. La prévision de la précipitation au cours du soudage est effectuée à l’aide de deux modèles. Le premier modèle, à base d’équivalence temps–températures, est une proposition d’extension aux alliages d’aluminium sous-revenu du modèle de Myhr & Grong (1991) établi dans le cas des alliages d’aluminium sur-revenu. Le deuxième modèle s’appuie sur une discrétisation de la distribution des rayons des précipités, suivant le schéma numérique de Kampmann et Wagner (1983), pour calculer ensuite son évolution. Bien que le premier modèle permette de prévoir l’évolution de la dureté au cours de recuits isothermes, les profils de dureté simulés ne sont pas en accord avec les profils expérimentaux. Seul le deuxième modèle permet une prévision raisonnable de la microstructure, en accord avec les mesures réalisées dans la thèse de Genevois (2004), et des profils de dureté proches des résultats expérimentaux. Finalement, une expression analytique en fonction des paramètres microstructuraux du flux de chaleur lors d’un essai de calorimétrie différentielle (DSC) a été établie. Celle-ci donne la possibilité de simuler un essai de DSC, et de vérifier ainsi la cohérence entre les grandeurs thermodynamiques et cinétiques introduites dans le deuxième modèle de précipitation. / Friction stir welding (FSW) is a recent welding process invented by The Welding Institute (TWI). It is particularly interesting for the aeronautical sector due to its capacity to weld 2XXX and 7XXX age-hardening aluminium alloys, which were previously considered unweldable. This relatively new process is currently the subject of active research. This work aims to simulate the hardness profile of an AA2024-T3 friction stir weld. AA2024-T3 is an age hardening aluminium alloy, so it is necessary to predict the effect of temperature on the evolution of precipitation during the process to deduce its yield strength. An estimation of the temperature field during the stationary regime relies on internal work of the SMS centre. Precipitate evolution during welding is simulated using two models. The first one, based on the isokinetic strength, is an extension to under-aged aluminium alloys of the Myhr & Grong model (1991) established for the overaged aluminium alloy. The second one, based on the Kampmann and Wagner (1983) numerical framework discretizes the distribution of the precipitate radius to deduce its evolution. Though the first model can predict the hardness evolution during isothermal treatments, the simulated profiles do not match the experimental ones. Only the second one can predict reasonably well the microstructures in agreement with the observations described in the thesis of Genevois (2004) and also with hardness profiles close to the experimental ones. An analytical expression for the heat flux during a differential scanning calorimetry experiment has been established as a function of microstructural parameters. This gives one the possibility to simulate a DSC experiment and to validate the coherency between thermodynamical and kinetic quantities, as introduced in the second precipitation model.

Les céramiques utilisées dans les Réacteurs à Eau Presurisée sont constituées de dioxyde d'uranium. Irradiée à fort taux de combustion en réacteur, elles présentent en périphérie de pastille une microstructure particulière, dénommée RIM, avec des pores de l'ordre du micromètre fortement pressurisés en gaz de fission. Lors des traitements thermiques (TT) simulant des situations incidentielles ou accidentelles de réacteur, un relâchement important de la zone de RIM est observé. Nous avons considéré que le mécanisme de relâchement du gaz contenu dans les bulles pressurisées est la fracturation mécanique des joints de grains du RIM. Puis nous avons comparé les différents types de sollicitations mécaniques auxquelles sont soumis un joint de grain à la contrainte à rupture de l'oxyde. La première sollicitation est induite par les bulles de gaz surpressurisées du RIM ; elle impose un champ de contrainte à un niveau microscopique i.e. à l'échelle d'une bulle de gaz et son environnement local. La seconde sollicitation est générée par l'interaction mécanique entre la pastille et la gaine. cette sollicitation impose un champ de contrainte à un niveau macroscopique i.e. à l'échelle de la zone de RIM et de son environnement global. La dernière sollicitation résulte de la déformation due à l'évolution structurale du RIM en TT. Les résultats expérimentaux de la thèse montrent que les champs de contraintes microscopiques et macroscopiques n'expliquent pas la fracturation des joints de grains du RIM en TT. Les sollicitations induites par l'évolution structurale du RIM en fonction de la température est un mécanisme possible pour expliquer le comportement mécanique global du RIM en TT. / The ceramics used in Power Water Reactors ar made of uranium dioxide. Irradiatd at high Burn-up, they present a characteristic zone in periphery called High Burn-Up Structure or RIM zone with micrometer pores containing over-pressurizzed gas bubbles. Annealing texts simulating incidental or accidental reactor situations, a strong release of the RIM zone is observed. We have considered that the fission gas release mechanism is the mechanical fracture of the RIM grain boundaries. The we have compared the diffrerent types of mechanical stress applied to a grain boundary with the fracture stress of the oxide. The first stress is due to RIM over-pressurized gas bubbles, these bubbles apply a stress field determined at a microscopic level i.e. at the gas bubbles scale and its local environment. The second stress is generated by the Pellet Cladding Mechanical Interaction (PCMI). This stress applies a stress field on a microscopic scale i.e. at the RIM zone and its overall environent. The last stress is occured by a strain due to the RIM structural evolution during annealing test. The experimental results show that microscopic and macroscopic stress fields to do not explain the RIM grain boundary fracture during annealing test. The stresses induced by the RIM structural evolution as a function of the temperature is a possible mechanism to explain the overal mechanical behavior of the RIM zone during annealing test.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme chronique le plus fréquent caractérisé par une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire (CV). Ce sur-risque est la conséquence d’une athérogenèse accélérée, mais aussi d’atteintes microvasculaires, secondaires à une dysfonction endothéliale (DE). La réversibilité de la DE en fait une cible thérapeutique pertinente pour réduire la surmortalité en cas de PR. Ces dernières années, la physiopathologie de la DE au niveau des artères de conductance a été comprise grâce aux modèles animaux d’arthrite, principalement par le modèle d’arthrite induite à l’adjuvant (AIA). Toutefois, les effets du méthotrexate (MTX), traitement de première intention de la PR, sur la DE sont toujours inconnus. De même, les études sur la DE des vaisseaux coronariens et cérébraux font défaut.L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier les effets du MTX sur la DE aortique et de comprendre les mécanismes impliqués, mais aussi d’explorer et caractériser la DE au niveau des artères cérébrales moyennes et des artères coronaires dans le modèle AIA chez le rat.Dans une première étude, nos résultats ont montré qu’un traitement de 21 jours par MTX (1 mg/kg/semaine) n’améliore pas la DE aortique en dépit d’effets positifs surla sévérité clinique et l’inflammation systémique.Dans une seconde étude, nos données révèlent que le modèle AIA est associé à une DE au niveau des artères cérébrales moyennes, avec un rôle déterminant de la suractivité de l’arginase, comme en témoigne la capacité d’un traitement par nor-NOHA (40 mg/kg/jour), un inhibiteur d’arginase, à complétement inverser la DE cérébrovasculaire.Dans une troisième étude, nous avons démontré que le modèle AIA est caractérisé par une DE coronarienne positivement corrélée avec les taux plasmatiques d’endothéline-1 et d’angiotensine II, par une inflammation et une hypertrophie cardiaque, et une augmentation de la susceptibilité à l’ischémie myocardique.En conclusion, nos données montrent que les effets positifs du MTX sur le risque CV ne sont pas dus à une amélioration de la DE aortique, soulignant la nécessité de trouver des traitements ciblant spécifiquement le système CV en tant que traitements adjuvants des médicaments antirhumatismaux actuels. De plus, nos données montrent que le modèle AIA est un bon modèle pour mimer les atteintes cardiaques et cérébrovasculaires et pour étudier l’impact des nouveaux traitements visant à réduire le risque CV dans la PR. / Rheumatoid arthritis (RA) is the more frequent chronic rheumatism characterized by an increased risk of cardiovascular (CV) mortality. This over-risk is the consequence of accelerated atherosclerosis, but also of microvascular damages, secondary to an endothelial dysfunction (ED). The reversibility of the ED makes of it a relevant therapeutic target to reducing excessive mortality in RA. In recent years, pathophysiology of ED in conductance arteries has been understood thank to animal models of arthritis, mainly the adjuvant-induced arthritis (AIA) model in rats. However, the effects of methotrexate (MTX), first-line treatment in RA, on ED are still unknown. Likewise, studies on ED of the coronary and cerebral vasculature are lacking.The aim of this thesis work was to study the effect of MTX on aortic ED and to dissect the mechanisms involved, but also to explore and characterize ED on MCA and coronary arteries in the widely-used model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in rats.In a first study, our results showed that a 21-days treatment with MTX (1 mg/kg/week) did not improveaortic ED despite positive effects on clinical severity and systemic inflammation.In a second study, our data reported that the AIA model was associated with ED in middle cerebral arteries, involving a seminal role of arginase upregulation, as attested by the capacity of a treatment with nor-NOHA (40 mg/kg/day), an arginase inhibitor, to fully reverse cerebrovascular ED.In a third study, we demonstrated that the AIA model was characterized by a coronary ED positively correlated to plasma levels of endothelin-1 and angiotensin II, by a cardiac inflammation and hypertrophy, and an increased susceptibility to myocardial ischemia.In conclusion, our data indicate that positive effects on CV risk of MTX do not involve improving aortic ED, underlying the necessity to find accurate therapies targeting specifically the CV system as adjuvant treatments to the current anti-rheumatic drugs. Moreover, our data showed that the AIA model is relevant for mimicking cardiac and cerebrovascular impairments, and to study the impact of new treatments for reducing CV risk in RA.

Le myélome multiple (MM) est le second cancer hématologique le plus répandu après les lymphomes. Malgré une amélioration de sa prise en charge au cours des 20 dernières années, les traitements actuels ne permettent pas d’éviter les rechutes répétitives associées au développement de mécanismes de résistance. Les résistances aux traitements sont notamment expliquées par la forte hétérogénéité de la maladie qui rend nécessaire le développement de prises en charges adaptées aux profils moléculaires des patients. L’avènement des technologies de séquençage haut-débit permet d’accéder à des niveaux de plus en plus détaillés de l’hétérogénéité moléculaire tumorale, ce qui permettra de proposer des solutions plus performantes dans l’optique de développer une médecine personnalisée. Dans cet objectif, nous avons analysé l’exome, le transcriptome et l’épigénome de cellules primaires de patients et de lignées cellulaires de MM. Sur la base de ces analyses, nous avons non seulement mis en évidence de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie du MM mais également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, des biomarqueurs pronostiques ainsi que des signatures d’orientation thérapeutiques. Les données et résultats de nos études constituent une ressource d’intérêt pour la communauté scientifique et permettront d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de MM. / Multiple myeloma (MM) is the second most common hematological malignancy after lymphoma. Recent advances in treatment have led to an overall survival of intensively-treated patients of 6-7 years. However, patients invariably relapse after multiple lines of treatment, with shortened intervals between relapses, and finally become resistant to all treatments, resulting in loss of clinical control over the disease in association with drug resistance. Treatment improvements will come from a better comprehension of tumorigenesis and detailed molecular analyses to develop individualized therapies taking into account the molecular heterogeneity and subclonal evolution. In this purpose, we analyzed the exome, transcriptome and epigenome of primary MM cells from patients and human MM cell lines. Our results have highlighted new mechanisms involved in the pathophysiology of MM as well as potential new therapeutic targets, prognostic signatures and theranostic biomarkers. The data and results of our studies represent an important resource to understand the mechanisms of tumor progression and drug resistance and develop new ways to diagnose and treat patients.

De nos jours, les traitements mini-invasifs, tels que l'ablation par radiofréquence, sont de plus en plus utilisés car ils permettent d'éliminer localement les tumeurs à partir de l'insertion d'une aiguille. Cependant, le succès de ces procédures dépend de la précision du positionnement de l'aiguille par rapport aux structures anatomiques. Afin de garantir un placement correct, l'imagerie échographique est souvent utilisée car elle a l'avantage d'être temps-réelle, bas coût, et non-invasive. En revanche, celle modalité peut compliquer la visualisation de certaines structures en raison de sa qualité et de son champ de vue limité. En outre, la précision des interventions peut aussi être perturbée par les déplacements de tissus liés aux mouvements physiologiques du patient et à la manipulation d'instruments médicaux. Afin d'aider le chirurgien à mieux cibler certaines structures anatomiques, de nombreuses équipes de recherche ont proposé des travaux permettant d'estimer la position de régions d'intérêts dans l'imagerie échographique. Cette thèse propose plusieurs contributions permettant de suivre en temps réel des structures déformables dans des séquences d'échographie 3D. Une première contribution repose sur l'utilisation conjointe de l'information visuelle dense et d'une méthode de simulation physique. Dans cette thèse, nous avons aussi proposé un nouveau critère de similarité spécifique à l'imagerie échographique basé sur une étape de détection d'ombres. Enfin, la dernière contribution est liée à une stratégie de suivi hybride permettant d'améliorer la qualité des images. A partir de ces contributions, nous proposons une méthode de suivi robuste au bruit de type« speckle », aux ombres et aux changements d'intensité perturbant l'imagerie échographique. Les performances des différentes contributions sont évaluées à partir de données simulées et de données acquises sur maquettes et sur volontaires humains. Ces résultats montrent que notre méthode est robuste à différents artefacts de l'imagerie échographique. En outre, nous démontrons la performance de notre approche par rapport à différentes méthodes de l'état de l'art sur des bases de données publiques fournies par les challenges MICCAI CLUST'14 et CLUST'15. Dans cette thèse, nous proposons également une application permettant de combiner l'imagerie échographique à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette méthode permet d'observer des structures anatomiques non-visibles dans l'imagerie échographique durant l'intervention. Elle est basée sur la combinaison d'une méthode de suivi et d'un recalage multi-modal obtenu à partir d'un système de localisation externe. Cette application a été évaluée sur un volontaire sain à partir d'une plateforme liée au centre Hospitalier Universitaire de Rennes. / Nowadays, mini-invasive treatments, such as radio-frequency ablation, are increasingly being used because they allow eliminating tumors locally from needle insertion. However, the success of these therapies depends on the accurate positioning of the needle with respect to anatomical structures. To ensure correct placement, ultrasound (US) imaging is often used since this system has the advantage to be real-time, low-cost, and non-invasive. However, during the intervention, US imaging can complicate the visualization of targeted structures due to its poor quality and its limited field of view. Furthermore, the accuracy of these interventions may also be perturbed by both physiological movements and medical tools displacements that introduce motions of anatomical structures. To help the surgeon to better target malignant tissues, many research teams have proposed different method in order to estimate the position of regions of interest in ultrasound imaging. This thesis provides several contributions that allow tracking deformable structures in 3D ultrasound sequences. We first present a method that allows providing robust estimation of target positions by combining an intensity-based approach and mechanical model simulation. In this thesis, we also propose novel ultrasound-specific similarity criterion based on prior step that aims at detecting shadows. The last contribution is related to a hybrid tracking strategy that allows improving quality of ultrasound images. From these contributions, we propose a tracking method that has the advantage to be invariant to speckle noise, shadowing and intensity changes that can occur in US imaging. The performance and limitations of the proposed contributions are evaluated through simulated data, phantom data, and real-data obtained from different volunteers. Simulation and phantom results show that our method is robust to several artefacts of US imaging such as shadows and speckle decorrelation. Furthermore, we demonstrate that our approach outperforms state-of-the-art methods on the 3D public databases provided by MICCAI CLUST'14 and CLUST'15 challenges. In this thesis, we also propose an application that combines ultrasound imaging to Magnetic Resonance lmaging (MRI). This method allows observing anatomical structures that are not visible in US imaging during the intervention. It is based on the combination between US tracking method and multi modal registration obtained from external localization system. This application was evaluated on a volunteer thanks to an MRJ imaging platform locate at the University Hospital of Rennes.