Le traitement actuel de la grippe repose sur des antiviraux ciblant des protéines virales qui peuvent induire l'apparition de virus résistants. Pour limiter ce risque, des thérapeutiques alternatives sont développées qui ciblent des partenaires cellulaires indispensables au virus. Cette thèse s'inscrit dans cette recherche de nouveaux antiviraux ciblant des protéines cellulaires et dans l'étude des relations hôte-pathogène indispensable à leur mise au point. Nous proposons une méthode innovante pour l'identification d'antiviraux basée sur la signature transcriptionnelle cellulaire d'infection commune à 5 virus influenza de type A appartenant à des sous types différents (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1). Huit molécules induisant un profil transcriptionnel inverse à celui de l'infection ont été sélectionnées dans la base de donnée Connectivity map et 7 molécules se sont révélées antivirales sur au moins un des virus testés in vitro. Cette étude est la première à montrer qu'une sélection basée sur le profil d'expression génique peut être utilisée pour identifier des antiviraux. Cette étude transcriptomique permet en outre de caractériser les réponses cellulaires spécifiques à différents sous-types viraux. Alors que le virus H1N1 modifie peu la transcription cellulaire, les virus H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1 modulent l'expression de gènes impliqués dans les voies MAPK, NF-KB, IRF3 et p53. L'analyse de l'implication fonctionnelle des modifications spécifiques des voies de transduction cellulaire pourrait permettre de mieux comprendre la pathogenèse particulière de certaines souches virales / The current treatment of flu relies on antiviral drug targeting viral proteins that can induce the appearance of resistant virus. To limit this risk, alternative therapies are developed that target essential cellular partners of the virus. This thesis is part of this search for new therapeutic and of the study of host-pathogen interactions essential to their development. We proposed an innovative method for the identification of antiviral drugs based on the cell gene- expression profile associated with infection with five different influenza A virus strains belonging to different subtypes (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1). Eight molecules inversing the infection signature were selected from the Connectivity Map database and 7 molecules inhibited viral growth on at least one of the viruses tested in vitro. This is the first study showing that gene expression- based screening can be used to identify antivirals. This transcriptomic study provides further characterization of strain specific cellular responses. While HlN1 virus changes slightly cellular transcription, H3N2, H5N1, H5N2 and H7N1 viruses modulate the expression of genes involved in MAPK, NF-kB, IRF3 and p53 pathways. Analysis of the functional involvement of specific modifications of cellular transduction pathways could help to better understand the pathogenesis of some particular viral strains

La dysautonomie familiale (FD) est une neuropathie causée par une mutation du gène IKBKAP induisant un épissage alternatif du pré-ARNm et une déficience de la protéine IKAP/hELP1. La compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de la spécificité tissulaire et le développement de thérapies curatives nous ont amené à identifier une signature des microARN caractéristique de la FD reliée au facteur d'épissage neurone-spécifique NOVA1, à partir de cellules souches olfactives humaines ecto-mésenchymateuses d'individus sains ou de patients FD. De plus, nous avons identifié le protéasome 26S comme étant suractivé chez les patients et dont le blocage corrige l'épissage aberrant du pré-ARNm d'IKBKAP tout en augmentant l’expression d’IKAP/hELP1. Ainsi, l'ensemble de ce travail apporte des perspectives de recherche novatrices pour de nombreuses pathologies neurodégénératives.Nous avons mené un projet de recherche secondaire concernant l’identification de biomarqueurs sanguins pour une maladie très fréquente, la dépression. Nous avons conduit une étude translationnelle à l'aide d'un modèle animal de stress chronique (UCMS) et identifié des signatures transcriptionnelles communes entre le sang et deux régions cérébrales, le gyrus cingulaire et le gyrus dentelé. Plusieurs biomarqueurs candidats ont été validés sur des échantillons sanguins chez la Souris et l'Homme, avec une corrélation entre la variation d'expression d'ACSL1, RALGPS1 et MPP1 et l'évolution du score clinique des patients. En conclusion, ce travail identifie de nouveaux biomarqueurs potentiels de la dépression et renforce la légitimité d'analyser des tissus périphériques dans le cadre d'une pathologie mentale. / Familial dysautonomia (FD) is a neuropathy caused by a mutation in the IKBKAP gene inducing an alternative pre-mRNA splicing and a deficiency of the protein IKAP/hELP1. The understanding of molecular mechanisms underlying tissue specificity and the development of curative therapies led us to identify a particular microRNA signature in FD associated to the neuron-spécific splicing factor NOVA1, from human olfactory ecto-mesenchymal stem cells of control individuals and FD patients. Moreover, we identified the 26S proteasome as being overactived in patients and whose inhibition corrects aberrant IKBKAP pre-mRNA splicing concomitantly to an increase of IKAP/hELP1 expression level. Taken together, these results bring innovative research perspectives for many neurodegenerative diseases.We conducted a secondary project concerning the identification of blood biomarker for a very prevalent disease, major depression. We conducted a translational study using animal model of chronic stress (UCMS) and identified common transcriptional signatures between blood and two brain regions, cingulate gyrus and dentate gyrus. Several candidate biomarkers were validated as similarly dysregulated in blood of mice and men, with correlation of expression variation of ACSL1, RALGPS1 and MPP1 in relation to clinical score evolution. In conclusion, this work identifies new potential biomarkers for depression and reinforces the legitimacy to analyze peripheral tissues in the context of mental disorders.

En réponse à l'activation et/ou une apoptose, les cellules endothéliales (CE) libèrent dans le milieu environnant des microparticules endothéliales (MPE). Les microparticules sont des vésicules de petite taille résultant d'évènements membranaires liés à une perte de l'asymétrie des phospholipides. Peu de travaux concernent l'étude des mécanismes de génération des MPE et l'influence du territoire vasculaire sur la capacité de vésiculation des CE n'est pas connue. Nous avons montré que la thrombine induit la génération de MPE par un mécanisme complexe impliquant un lien entre coagulation et inflammation sur les CE macro et microvasculaires. A partir de l'étude du transcriptome, nous avons mis en évidence l'implication de TRAIL dans la génération des MPE procoagulantes par la thrombine. A l'état basal, les CE issues de différents territoires vasculaires présentent des capacités différentes de vésiculation, les CE microvasculaires présentant une plus grande capacité à libérer des MPE. L'étude du transcriptome a permis de déterminer des signatures moléculaires représentatives des territoires macro et microvasculaires. Nos travaux mettent en évidence une génération différentielle de MPE en fonction du calibre des vaisseaux et les signatures spécifiques pourraient permettre une meilleure caractérisation du territoire endothélial lésé. / In response to activation and/or apoptosis, endothelial cells (EC) release endothelial microparticles (EMP) in the extracellular space. Microparticles are small-sized vesicles resulting from membrane events leading to a loss of phospholipid asymmetry. Few works have documented the mechanisms underlying EMP generation and the influence of vascular bed on EMP release remains largely unknown. Our works showed that thrombin induced EMP generation through a complex mechanism involving a cross-talk between coagulation and inflammation in macro and microvascular EC. Using a global gene expression study, we have evidenced the involvement of TRAIL in the procoagulant EMP generation induced by thrombin. In a basal state, EC from various vascular beds showed different capacities of EMP release, with microvascular EC displaying the highest capacity. Gene expression study identified molecular signatures representative of EC from macro and microvascular beds. Our works highlight the role of the vascular beds in the capacity of EC to generate EMP according to the vessel caliber. The specific gene signatures could improve our knowledge the endothelial dysfunction and a better characterization of the damaged vascular beds.

Leptosphaeria maculans est un champignon pathogène, responsable de l’une des principales maladies du colza (Brassica napus), la nécrose du collet. Le cycle de vie infectieux de L. maculans est particulièrement complexe. Après l’infection primaire des feuilles et des cotylédons, le champignon développe une longue phase de vie endophytique dans la tige. Cette phase de vie, qui est entièrement asymptomatique, dure plusieurs mois, avant que la nécrose ne se développe à la base de la tige, préjudiciable à l'élaboration du rendement. Durant cette phase, le colza peut présenter une « résistance adulte » limitant l'apparition et la gravité des symptômes. Alors que les gènes fongiques exprimés au cours de l’infection primaire du colza sont largement étudiés, très peu de connaissances étaient disponibles concernant la phase de colonisation systémique. Pour expliquer la capacité du champignon à coloniser la tige sans induire de symptômes, nous avons donc émis l’hypothèse que L. maculans exprimait à ce stade des effecteurs, c'est-à-dire des petites protéines sécrétées, interférant avec le système de défense de la plante. L’objectif de ma thèse était d'identifier de tels effecteurs et de les caractériser afin de mieux comprendre la colonisation systémique du colza par le champignon. Un des enjeux sous-jacents de cette thèse était aussi d'identifier de nouvelles résistances permettant la reconnaissance spécifique de ces effecteurs, qui pourraient expliquer, au moins en partie, la résistance adulte observée dans certaines variétés.Par une approche transcriptomique, j'ai pu identifier 307 effecteurs candidats "tardifs", spécifiquement exprimés lors de la colonisation de la tige et 107 effecteurs "précoces", spécifiquement exprimés lors de la colonisation des cotylédons. J’ai confirmé que les gènes codant des effecteurs précoces de L. maculans sont spécifiquement localisés dans les régions pauvres en gènes et riches en éléments répétés du génome fongique. A l'inverse les gènes codant des effecteurs candidats tardifs sont absents de ces régions et sont localisés dans les régions riches en gènes du génome. Les effecteurs de L. maculans ont donc une localisation génomique distincte en fonction de leur profil d'expression.Une analyse approfondie de cinq de ces effecteurs tardifs a permis de montrer leur conservation dans les populations naturelles de L. maculans et leur implication dans la suppression de la mort cellulaire végétale. Ces résultats associés à l'analyse de leur profil d'expression dans des échantillons de tige issus du champ au cours d'une saison culturale ont permis de proposer le modèle suivant: L. maculans coloniserait la tige de colza en sécrétant des effecteurs supprimant la mort cellulaire et donc interférant avec les défenses de la plante. A la fin de la saison culturale, la diminution de l'expression de ces effecteurs permettrait au champignon de passer d'un stade de vie biotrophe à un stade de vie nécrotrophe et d’induire la nécrose au collet. Cette transition entre les deux modes de vie serait donc basée sur un équilibre entre effecteurs supprimant la mort cellulaire et effecteurs induisant la mort cellulaire.Dans le but d'identifier de nouvelles sources de résistance spécifiques et/ou faciliter l’identification de résistances quantitatives dans le matériel végétal, j'ai créé des souches fongiques sur-exprimant précocement des effecteurs tardifs. Avec ces souches transformées j'ai évalué par test cotylédonnaire une grande collection de génotypes de colza pour identifier de potentielles relations de type gène-pour-gène. Une variété présentant une réponse hypersensible à un effecteur tardif a ainsi pu être identifiée, le contrôle monogénique de cette réponse a été validé et sa cartographie génétique effectuée dans deux descendances. Cette approche permet donc effectivement d'identifier de nouvelles sources de résistances pour lutter efficacement contre la nécrose du collet. / Leptosphaeria maculans is a pathogenic fungus, responsible for one of the main diseases of oilseed rape (Brassica napus), the stem canker disease. The infectious life cycle of L. maculans is especially complex. After the primary infection of leaves and cotyledons, the fungus develops a long endophytic stage in the stem. This infection stage, which is entirely asymptomatic, lasts several months before necrosis develops at the stem base, responsible of yield loss. At this stage, the oilseed rape may exhibit "adult resistance" limiting the onset and severity of symptoms. While the fungal genes expressed during the primary infection are extensively studied, very little knowledge was available concerning the systemic colonization. To explain the ability of the fungus to colonize the stem without inducing symptom, we have therefore hypothesized that L. maculans expressed effectors, i.e. small secreted proteins, interfering with the plant defense system.The objective of my thesis was to identify such effectors and to characterize them to better understand the systemic colonization of oilseed rape by L. maculans. One of the underlying challenges of this thesis was also to identify new resistances allowing the specific recognition of these effectors expressed during stem colonization, and which may explain, at least in part, the adult resistance observed in some varieties.Using a transcriptomic approach, I was able to identify 307 "late" effector candidates specifically expressed during stem colonization and 107 "early" effector candidates specifically expressed during cotyledon colonization. I confirmed that the genes encoding early effectors of L. maculans are specifically localized in gene-poor regions and rich in repeated elements of the fungal genome. Conversely, late candidate effectors are absent from these regions and are located in regions rich in genes of the genome. L. maculans effectors have thus a distinct genomic localization based on their expression profile.A detailed analysis of five of these late effectors showed their conservation in the natural populations of L. maculans and their involvement in the suppression of plant cell death. These results, associated with the analysis of their expression profile in stem samples from the fields during a growing season, allowed us to propose the following model: L. maculans would colonize systemically the oilseed rape stem by secreting effectors suppressing cell death and thus interfering with plant defenses. At the end of the growing season, the decreased expression of these effectors would allow the fungus to switch from a biotrophic to a necrotrophic lifestyle and to induce stem canker. This transition between the two ways of life would therefore be based on a balance between effectors suppressing and effectors inducing cell death.In order to identify new specific sources of resistance and / or to facilitate the identification of quantitative resistances in plant material, I created fungal strains over-expressing late effectors during cotyledon colonization. With these transformed strains I evaluated by cotyledonary test a large collection of oilseed rape genotypes to identify potential gene-for-gene. A variety with a hypersensitive response to a late effector was thus identified, the monogenic control of this response was validated and its genetic mapping carried out in two progenies. This approach therefore effectively enables the identification of new sources of resistance for effective control of L. maculans.

La transcription bactérienne est un processus dans lequel l'information codée dans l'ADN est transféré à l'ARN messager (ARNm). Au cours de la dernière étape de ce procédé, la terminaison de la transcription, l'ARNm est libéré et peut être utilisé pour la synthèse des protéines. Un type de terminaison de la transcription décrit chez les bactéries est la terminaison Rho-dépendante. Le rôle de Rho a été largement étudié dans le modèle à Gram négatif bactérie, Escherichia coli dans laquelle Rho est une protéine essentiel est abondant. En revanche, la connaissance de Rho chez les bactéries qui il ne sont pas essentiels et est présent en faibles quantités: par exemple Gram-positif Bacillus subtilis reste limité..Pour étudier le rôle de Rho dans le contrôle de l'expression des gènes chez B. subtilis plusieurs analyses à grande échelle ont été réalisées, y compris des tests d'interactions physiques et fonctionnelles et une analyse globale des changements observés dans l'expression des gènes en corrélation avec la production de protéines.En effet, un ensemble des Rho-spécifiques interactions physiques et fonctionnelles ont été établies. En outre, de nouveaux phénotypes de mutant dépourvu de rho ont été décrits ce qui élucider le rôle de Rho dans le contrôle des différents aspects de la physiologie cellulaire. / Bacterial transcription is a process in which the information encoded in DNA is transferred to messenger RNA (mRNA). During the final step of this process, transcription termination, mRNA is released and can be used for protein synthesis. One type of transcription termination described in bacteria is Rho-dependent termination. The role of Rho has been widely investigated in model Gram-negative bacterium, Escherichia coli in which Rho is essential an abundant protein. In contrast, the knowledge about Rho inbacteria in which it is not essential and is present in low amounts, i. e. Gram-positive Bacillus subtilis remains limited.To investigate the role of Rho in control of gene expression in B. subtilis several large-scale analysis were performed. In effect, a set of Rho-specific physical and functional interactions were established. Additionally, new phenotypes of rho-null mutant were described unraveling the role of Rho in control of different aspects of cell physiology.

Deep sequencing of mRNAs (RNA-Seq) is now the preferred method for transcriptome-wide quantification of gene expression. Yet many mRNA isoforms, such as those eliminated by nonsense-mediated decay (NMD), are inherently unstable. Thus a significant drawback of steady-state RNA-Seq is that it provides marginal information on the flux through alternative splicing pathways. Measurement of such flux necessitates capture of newly made species prior to mRNA decay. One means to capture nascent mRNAs is affinity purifying either the exon junction complex (EJC) or activated spliceosomes. Late-stage spliceosomes deposit the EJC upstream of exon-exon junctions, where it remains associated until the first round of translation. As most mRNA decay pathways are translation-dependent, these EJC- or spliceosome-associated, pre-translational mRNAs should provide an accurate record of the initial population of alternate mRNA isoforms. Previous work has analyzed the protein composition and structure of pre- translational mRNPs in detail. While in the Moore lab, my project has focused on exploring the diversity of mRNA isoforms contained within these complexes. As expected, known NMD isoforms are more highly represented in pre-translational mRNPs than in RNA-Seq libraries. To investigate whether pre-translational mRNPs contain novel mRNA isoforms, we created a bioinformatics pipeline that identified thousands of previously unannotated splicing events. Though many can be attributed to “splicing noise”, others are evolutionarily-conserved events that produce new AS-NMD isoforms likely involved in maintenance of protein homeostasis. Several of these occur in genes whose overexpression has been linked to poor cancer prognosis.

Les gliomes, tumeurs cérébrales primaires du système nerveux central, sont souvent de pronostic défavorable, d'autant plus que l'absence de critères indiscutables pour les identifier rend leur diagnostic et leur prise en charge particulièrement difficiles. L’analyse conjointe, d’une cohorte française de 64 patients porteurs de gliomes et d’une cohorte internationale de 671 patients issus du TCGA, a permis de mettre en évidence deux groupes pronostiques constitués par un panel d’expression différentielle de 26 gènes (p = 0,007). Cette stratification en deux groupes pronostiques a été confirmée quels que soient le grade et le groupe moléculaire de la tumeur (p < 0,0001). Nous avons établi une nouvelle stratégie diagnostique à partir de la classification moléculaire des gliomes en intégrant deux biomarqueurs pronostiques CHI3L1 et NTRK2. L’analyse multivariée confirme que ces biomarqueurs sont indépendants du statut IDH et du grade tumoral. Si nous avons mis en évidence par l’analyse protéique de CHI3L1 une concordance avec les transcrits, les résultats divergent pour TrkB. Ainsi, une expression élevée de TrkB et son corécepteur p75NTR serait liée à l’agressivité tumorale indépendamment du statut IDH. Enfin, TrkB et p75NTR sont présents aussi bien dans les exosomes issus du plasma de témoins sains et de patients atteints de gliomes mais leur expression augmente en fonction de l’agressivité de la tumeur / Gliomas, primary brain tumours of the central nervous system, are often of poor prognosis.The absence of clear criteria to identify them makes their diagnosis and management particularly difficult. The combined analysis of a cohort of 64 glioma patients and an international cohort of 671 patients from the TCGA revealed two prognostic groups of a differential expression panel of 26 genes (p = 0.007). This stratification into two prognostic groups was confirmed independently of the grade and molecular group of the tumor (p <0.0001). We have established a new diagnostic strategy based on the molecular classification of gliomas by integrating two prognostic biomarkers CHI3L1 and NTRK2. Multivariate analysis confirms that these biomarkers are independent of IDH status and tumor grade.While we have demonstrated by the protein analysis of CHI3L1 concordance with the transcripts, the results are different for TrkB. Therefore, a high expression of TrkB and its p75NTR co-receptor would be associated with tumor aggressiveness regardless of IDH status. Lastly, TrkB and p75NTR are present in exosomes from plasma of healthy controls and glioma patients, but their expression increases with the aggressiveness of tumor.

Les syndromes progéroïdes regroupent un ensemble de pathologies caractérisées par un vieillissement précoce et accéléré. Le syndrome le plus connu et étudié est la progéria de Hutchinson-Gilford dont l'incidence est de 1 cas sur 8 millions ce qui en fait une maladie très rare. Nous avons étudié trois symptômes progéroïdes dont le syndrome HGPS, un syndrome HGPS-like ainsi qu'un syndrome APS. Ces pathologies ont de nombreux symptômes en commun dont une ostéolyse, une lipodystrophie, ainsi qu'une atteinte cardiovasculaire. Ces trois syndromes sont provoqués par différentes mutations du gène LMNA qui code pour les Lamines A et C. Nous avons utilisé le modèle des iPSCs afin d'étudier in vitro la physiopathologie de ces trois syndromes en les comparant à des cellules contrôles. Les cellules dérivées de la voie mésenchymateuse étant majoritairement altérées dans ces pathologies, nous avons créé des modèles in vitro d'étude de la différentiation en MSCs. De plus, ces patients présentant des altérations arterio-veineuses, nous avons analysé la différenciation en VSMCs. Le phénotype des ces cellules a été analysé et les profils transcriptomiques comparés pour les différentes lignées. Des gènes communs, impliqués dans le stress oxydatif et dans des systèmes de réparation géniques ont été retrouvés comme étant altérés. De plus, nous avons mis en évidence des altérations de voies de signalisation indispensables à la survie et à la prolifération cellulaire en comparant les cellules progéroïdes aux contrôles. Certaines de ces voies biologiques ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des symptômes observés chez ces patients. / Progeroid syndromes are a group of pathologies characterized by accelerated and early aging. One of the most studied of these diseases is HGPS, with an estimated incidence of 1 in 8 millions birth making it an extremely rare disease. We focused our attention on three different progeroid syndromes including classic HGPS, a HGPS-like and an atypical progeroid syndrome. These pathologies share many symptoms, including osteolysis, lipodystrophy, and cardiovascular alterations. These 3 syndromes are caused by 3 different mutations in the LMNA gene that encodes A- and C-type lamins, inducing production of a truncated Lamin A in HGPS and HGPS-like and production of a mutated Lamin with a p.T528M substitution in APS. We produced hiPSCs to create a model of these different diseases and investigate in vitro the physiopathology of these syndromes by comparing them to control cells. Cells derived from mesenchymal stem cells being the most impaired type of tissue, we established in vitro models in order to study the differentiation of hiPSCs into MSCs. In addition given the massive cardiovascular defects in these patients, we also investigated differentiation toward the VSMCs. Cell phenotypes were carefully characterized and we compared the transcripttomic profile of the different cell types. We identified dysregulation in genes involved in oxidative stress response and in DNA repair in progeroid cells. In addition, pathways essential for cell survival and proliferation are also modified when comparing progeroid and controls cells. Altogether, these results might explain some of the symptoms observed in progeroid patients but also reveal pathways involved in ageing.

BACKGROUND:Tef (Eragrostis tef), an indigenous cereal critical to food security in the Horn of Africa, is rich in minerals and protein, resistant to many biotic and abiotic stresses and safe for diabetics as well as sufferers of immune reactions to wheat gluten. We present the genome of tef, the first species in the grass subfamily Chloridoideae and the first allotetraploid assembled de novo. We sequenced the tef genome for marker-assisted breeding, to shed light on the molecular mechanisms conferring tef's desirable nutritional and agronomic properties, and to make its genome publicly available as a community resource.RESULTS:The draft genome contains 672 Mbp representing 87% of the genome size estimated from flow cytometry. We also sequenced two transcriptomes, one from a normalized RNA library and another from unnormalized RNASeq data. The normalized RNA library revealed around 38000 transcripts that were then annotated by the SwissProt group. The CoGe comparative genomics platform was used to compare the tef genome to other genomes, notably sorghum. Scaffolds comprising approximately half of the genome size were ordered by syntenic alignment to sorghum producing tef pseudo-chromosomes, which were sorted into A and B genomes as well as compared to the genetic map of tef. The draft genome was used to identify novel SSR markers, investigate target genes for abiotic stress resistance studies, and understand the evolution of the prolamin family of proteins that are responsible for the immune response to gluten.CONCLUSIONS:It is highly plausible that breeding targets previously identified in other cereal crops will also be valuable breeding targets in tef. The draft genome and transcriptome will be of great use for identifying these targets for genetic improvement of this orphan crop that is vital for feeding 50 million people in the Horn of Africa.

BACKGROUND:Honey bees (Apis mellifera) contribute substantially to the worldwide economy and ecosystem health as pollinators. Pollen is essential to the bee's diet, providing protein, lipids, and micronutrients. The dramatic shifts in physiology, anatomy, and behavior that accompany normal worker development are highly plastic and recent work demonstrates that development, particularly the transition from nurse to foraging roles, is greatly impacted by diet. However, the role that diet plays in the developmental transition of newly eclosed bees to nurse workers is poorly understood. To further understand honey bee nutrition and the role of diet in nurse development, we used a high-throughput screen of the transcriptome of 3day and 8day old worker bees fed either honey and stored pollen (rich diet) or honey alone (poor diet) within the hive. We employed a three factor (age, diet, age x diet) analysis of the transcriptome to determine whether diet affected nurse worker physiology and whether poor diet altered the developmental processes normally associated with aging.RESULTS:Substantial changes in gene expression occurred due to starvation. Diet-induced changes in gene transcription occurring in younger bees were largely a subset of those occurring in older bees, but certain signatures of starvation were only evident 8day old workers. Of the 18,542 annotated transcripts in the A. mellifera genome, 150 transcripts exhibited differential expression due to poor diet at 3d of age compared with 17,226 transcripts that differed due to poor diet at 8d of age, and poor diet caused more frequent down-regulation of gene expression in younger bees compared to older bees. In addition, the age-related physiological changes that accompanied early adult development differed due to the diet these young adult bees were fed. More frequent down-regulation of gene expression was observed in developing bees fed a poor diet compared to those fed an adequate diet. Functional analyses also suggest that the physiological and developmental processes occurring in well-fed bees are vastly different than those occurring in pollen deprived bees. Our data support the hypothesis that poor diet causes normal age-related development to go awry.CONCLUSION:Poor nutrition has major consequences for the expression of genes underlying the physiology and age-related development of nurse worker bees. More work is certainly needed to fully understand the consequences of starvation and the complex biology of nutrition and development in this system, but the genes identified in the present study provide a starting point for understanding the consequences of poor diet and for mitigating the economic costs of colony starvation.