El matrimonio, es decir, la unión duradera y legalizada de dos individuos de distinto sexo, es el elemento central de organización sociocultural de la mayoría de las poblaciones humanas. Pero, además, es un importante fenómeno biológico, puesto que determina (salvo excepciones raras en las poblaciones europeas) quiénes pueden entrar a formar parte de la población reproductora, cuando lo hacen y cómo lo hacen. Desde el momento en que los que se casan son una muestra de la población, sometida a presiones del ambiente socioeconómico y cultural, y proveniente de localidades varias, el matrimonio y sus circunstancias pueden ser indicadores excelentes del influjo de fuerzas tales como la selección, la migración o la deriva genética sobre una población determinada.Por otra parte, por su propia naturaleza, el matrimonio implica una densidad más alta de información en los Registros, ya que, al recoger características de dos individuos distintos y, muchas veces, de sus familias, proporciona un volumen muy notable de datos, los cuales, además, permiten estudiar la interrelación entre individuos distintos.Al mismo tiempo, hay que tener en cuenta el hecho de que si los patrones de cruzamiento son los que van a determinar la estructura genética de las generaciones posteriores, estos patrones están condicionados en muchas ocasiones por factores no biológicos, por lo que en el estudio del matrimonio se puede dilucidar la influencia de factores ecológicos y culturales en la estructura genética de la población.Dentro del marco general de la aplicación de los métodos de la demografía histórica en el estudio biológico de poblaciones humanas, existe desde siempre un interés especial por las comunidades pequeñas y aisladas ("isolates"). De manera general, en estas poblaciones el estudio de las fuerzas evolutivas toma un cariz muy interesante, en tanto se las supone similares a aquéIlas que han operado en una gran parte de la evolución humana.Debido a su particular estructura geográfica y demográfica, por no hablar de sus peculiaridades culturales, la Península Ibérica abunda en poblaciones que corresponden, más o menos estrictamente, al concepto de "isolate". Estas poblaciones son particularmente abundantes en las zonas pirenaicas, donde los condicionantes topográficos e históricos han conformado la delimitación de grupos comarcales bien definidos geográficamente y con fuerte personalidad social, cultural e incluso administrativa.Dos de estas poblaciones son las que sirven de base a este trabajo. La elección del VaIle de Salazar viene dada por reunir varias circunstancias notables: su personalidad histórica y administrativa, que lo conforman como una comarca natural y cultural bien definida; el tamaño de su población, lo bastante grande como para suministrar datos fiables y lo bastante pequeña como para resultar manejable; la existencia en sus parroquias de Registros de notable antigüedad; su estructura en núcleos discretos de población, muy a propósito para el estudio de la variabilidad geográfica de determinados caracteres; su pertenencia al área vascófona, con las implicaciones que esto tiene desde el punto de vista del análisis de apellidos.Otro aspecto de la población salacenca muy a tener en cuenta es su sistema de transmisión patrimonial, similar al que se da en otras partes del Pirineo Navarro o Aragonés, es decir, la libre designación de heredero, con transmisión de los bienes en el momento de la boda de éste. Este sistema, también conocido como "donatio propter nuptias", se ha aplicado durante siglos con gran rigor, lo que, sin duda, ha influido en la población. Naturalmente, la situación ideal para la aplicación de semejante sistema implica un reducido tamaño de la descendencia, tamaño reducido que se logra, entre otros factores, por un retraso en la edad nupcial.La elección del Pallars Sobirà como población de contraste se dio posteriormente, a raíz de una campaña desarrollada por un equipo del que el doctorando formaba parte (campaña financiada por la C.A.I.C.Y.T. como proyecto de investigación PR83-2405). Las similitudes entre ambas comarcas eran patentes, sobre todo en lo que se refiere a estructura topográfica y demográfica; pero las diferencias (mayor tamaño y población en el Pallars Sobirà, registros más modernos, sistemas económicos, transmisión patrimonial basada en el mayorazgo masculino) eran también lo bastante importantes como para justificar un contraste entre las características de ambas comarcas.El esquema que se sigue en este trabajo se articula en tres secciones. La primera, y más extensa e importante, trata de las características de los matrimonios en el Valle de Salazar, describiendo las circunstancias y fenómenos asociados a la nupcialidad, como su frecuencia absoluta y relativa (ya por años, ya por períodos más largos o más cortos), su estructura (por estado civil, por legitimidad y por edad), la movilidad marital e intergeneracional, la consanguinidad y el análisis de los apellidos de los consortes. Esta sección abarca los Capítulos 2 a 7, con los contenidos específicos que pueden verse en el índice adjunto. La segunda sección aborda una descripción similar de los matrimonios del Pallars Sobirà, si bien con una extensión más reducida (sólo el Capítulo 8), dado que se exponen los resultados de los análisis sin consideraciones teóricas ni metodológicas, incidiendo sobre todo en los aspectos cuyo contraste o concordancia con los análogos salacencos parezcan particularmente interesantes. La tercera parte del trabajo, la interpretativa, se plasma en el Capítulo 9, donde se resumen las conclusiones a que ha dado lugar el estudio.Naturalmente, la orientación del estudio viene dada por el mismo material con el que se trabaja, es decir, los matrimonios tal como se registran en los Libros Parroquiales. Por lo tanto, la deducción de los patrones de cruzamiento, tanto en sus aspectos descriptivos, como en sus implicaciones genéticas, como en sus condicionantes sociales, culturales y ecológicos, es el objetivo básico de este trabajo.El hecho de disponer de registros de una considerable antigüedad y la particular disposición de las poblaciones estudiadas permiten que esta búsqueda de los patrones de cruzamiento se enfoque desde una doble perspectiva, razón por la que una parte importante del estudio se concentra en la variabilidad temporal y espacial que presentan o que pueda afectar a dichos patrones de cruzamiento.Las conclusiones del trabajo indican que, tanto por la cantidad de información como por la propia importancia genética y demográfica del hecho que contienen, el estudio de las partidas de matrimonio se revela como un buen instrumento para el conocimiento de la dinámica y estructura de las poblaciones humanas.Por otra parte, las estructuras matrimoniales de las poblaciones estudiadas revelan, tanta en sus semejanzas como en sus diferencias, hasta qué punto están ligadas las características demográficas y genéticas de las poblaciones a sus respectivos entornos geográficos, económicos y culturales. La unidad matrimonial ha sida, y en gran medida lo es todavía, el elemento básica de gestión ambiental y de transmisión sociocultural. Estas circunstancias influyen en gran medida en la posibilidad de los individuos de dejar descendencia, por lo que es difícil enfocar cualquier estudio genético de una población sin tener en cuenta las peculiaridades de su estructura matrimonial y, por extensión, demográfica.

La febre mediterrània familiar (FMF) afecta unes 10.000 i 100.000 persones d'origen principalment àrab, armeni, turc i jueu i és caracteritza per la recurrència d'episodis autolimitats de febre i inflamació de seroses, sense una causa infecciosa aparent. A la població espanyola, els pacients de FMF descrits són casos aïllats i el recull més extens és el de pacients xuetes de Mallorca. La recent clonació del gen MEFV, al 1997, va constituir un punt d'inflexió en l'estudi de la FMF en els més diversos aspectes de la malaltia i va crear grans expectatives en els camps del diagnòstic, terapèutic i preventiu. A més, l'estudi en poblacions no ancestrals era un camp totalment inexplorat, començant pel fet que es considerava que la FMF no les afectava.La hipòtesi de treball d'aquesta tesi s'ha basat en què l'estudi de les mutacions del MEFV en els pacients de FMF espanyols, així com la detecció de la possible intervenció de factors modificadors de la malaltia, permetria establir la relació causal de les mutacions al gen MEFV i la FMF i establir-ne les bases genètiques. A més, l'estudi de la dinàmica genòmica del locus MEFV permetria estudiar la història natural de les mutacions més freqüents a la vessant occidental de la Mediterrània.Les conclusions de l'estudi són, en quant a les bases genètiques de la FMF a la població espanyola, que només el 53% dels pacients de FMF espanyols tenen una o dues mutacions en el gen MEFV, essent l'espectre de mutacions força heterogeni, mentre que el 47% dels pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF no presenta cap mutació al MEFV ni en cap dels gens coneguts responsables d'altres SHFP. Existeix una alta freqüència de pacients heterocigots qüestiona el patró d'herència de la FMF i suggereix l'existència d'almenys un altre locus implicat en la malaltia. D'altra banda, els pacients espanyols diagnosticats clínicament de FMF probable sense mutacions al gen MEFVpodrien manifestar un fenotip de FMF inusual o bé una nova síndrome de febre periòdica, altrament anomenada, FMF-like.Els pacients de FMF a la població espanyola no pertanyen a cap ètnia relacionada amb les de les poblacions anomenades ancestrals, per la qual cosa l'origen ètnic no s'hauria de considerar un criteri d'exclusió en el diagnòstic clínic de FMF a la població espanyola. Clínicament, els pacients espanyols diagnosticats de FMF constitueixen un grup heterogeni: un subgrup manifesta la simptomatologia clínica típica de la malaltia, on ni l'amiloïdosi ni l'ELE ni l'historial familiar són manifestacions clíniques freqüents, mentre que l'altre subgrup manifesta episodis lleugerament més llargs i amb una major freqüència de limfadenopaties i mialgia. Es conclou que és necessari afegir l'anàlisi de la totalitat dels exons del MEFV en el diagnòstic de la FMF a la població espanyola.A la població general espanyola s'observa una diversitat d'haplotips del MEFV força limitada causada per l'alt LD dels subhaplotips de cada bloc. L'equilibri de lligament entre els haplotips majoritaris del gen MEFV i l'alt LD de cada subhaplotip suggereix l'existència d'un punt calent de recombinació a l'intró 2, que constituiria un mecanisme plausible de generació dels haplotips majoritaris. Es proposa, per primera vegada, una nomenclatura sistematitzada dels haplotips de SNPs intragènics al gen MEFV, basada en criteris genètics i independentment del grup ètnic on s'han estat descrits. A més, es descriuen Tag-SNPs, per tal d'optimitzar la recerca de futurs estudis.L'estudi dels haplotips associats a mutacions al MEFV en pacients de FMF revela la proximitat genètica de la població espanyola amb altres poblacions no ancestrals com la italiana o la francesa i una clara distància amb les poblacions ancestrals i estaria d'acord amb l'origen jueu sefardita dels xuetes.

La migranya és un mal de cap primari, episòdic crònic i incapacitant molt comú a la població. Ha estat identificada per la Organització Mundial de la Salut (OMS) entre les principals causes d'incapacitat. La migranya té una etiologia complexa, amb contribució de múltiples gens d'efecte menor i factors ambientals que conjuntament determinen una certa predisposició a la patologia. No obstant, hi ha formes rares de migranya en què la causa és monogènica, amb un únic gen d'efecte major que determina l'aparició del fenotip.L'objectiu principal d'aquest treball ha estat aprofundir en l'estudi de la base genètica de les formes monogèniques de migranya i més específicament, identificar nous loci responsables del fenotip migranyós i nous al.lels mutats en gens ja reconeguts com a responsables d'aquest trastorn genèticament heterogeni.D'una banda, s'ha mapat el gen responsable de la migranya, de forma independent, en dues famílies catalanes extenses no emparentades, amb una herència dominant, a la regió cromosòmica 14q32. Tanmateix, la identificació del gen causant de la malaltia en aquestes famílies resta encara per resoldre. D'altra banda, s'han identificat 9 mutacions en el gen CACNA1A, totes elles de canvi de sentit, en individus espanyols amb diferents variants de migranya (HM, MA i CPS) i atàxia episòdica de tipus 2 (EA2). Tres de les mutacions són responsables del fenotip FHM, una de les quals es va identificar en un individu que manifestava símptomes de BPT i que va evolucionar a BPV i finalment a FHM. La quarta mutació es va trobar en un pacient que des dels 7 mesos de vida manifestava episodis d'hipotèrmia amb símptomes acompanyants i que podria correspondre a una variant, encara no ben caracteritzada clínicament, de CPS. S'han detectat dos canvis més en pacients amb manifestacions d'EA2. El setè canvi es va detectar en un pacient afectat d'EA2 i FHM, i el vuitè en un pacient amb EA2 i MA. La novena mutació s'ha identificat en dues pacients amb MA, mare i filla, que pertanyen a una família en què segrega FHM. En aquest darrer cas s'han pogut fer, en col·laboracio, estudis funcionals de la proteïna mutada, que revelen que determinades variacions en el gen CACNA1A poden tenir un paper modificador i no causant, com fins ara s'havia pensat, del fenotip migranyós.L'estudi de les formes monogèniques de migranya presenta diverses complicacions com l'heterogeneïtat genètica, la variabilitat en l'expressió clínica, la penetració incompleta, les fenocòpies i les genocòpies i l'efecte dels factors ambientals, el seu caràcter episòdic i la manca de marcadors biològics, la variabilitat de la simptomatologia en funció de l'edat de l'individu, la dificultat d'agrupar pacients en categories fenotípicament homogènies, la difícil obtenció del teixit d'interès -sistema nerviós central- i la dificultat d'interpretar i reproduir una simptomatologia basada en el testimoni del pacient, en animals d'experimentació. Els estudis de lligament que es presenten en aquest treball proporcionen evidències significatives de l'existència d'un nou locus comú a FHM i MA en dues famílies catalanes. La identificació d'un nou locus de migranya i els resultats de l'anàlisi mutacional realitzada en el gen CACNA1A augmenten la reconeguda heterogeneïtat genètica no al·lèlica i al·lèlica de les formes monogèniques i rares de migranya. Identificar el nou gen de migranya que hem localitzat al cromosoma 14 i estudiar la seva rellevància entre els pacients migranyosos a nivell espanyol i mundial contribuirà de ben segur a una millor comprensió dels mecanismes moleculars de la migranya i també a la identificació de possibles dianes terapèutiques en benefici dels pacients que la pateixen. / Migraine is a chronic, episodic and disabling prymary headache. The World Health Organization (WHO) rated migraine among the most disabling chronic disorders. Migraine has a complex etiology involving multiple susceptibility genes and environmental factors. However, there are rare forms of migraine in which the cause is monogenic.The main goal of this work has been to study the genetic basis on the monogenic forms of migraine and more specifically, to identify new loci responsible for the migraine phenotype and new mutated alleles in genes responsibles for this genetically heterogeneous disorder.A gene responsible for migraine has been mapped in two extensive unrelated families at chr14q32. However, the identification of the causative gene rest to be identified. On the other hand, nine missense mutations have been identified in the CACNA1A gene in Spanish patients with hemiplegic migraine (HM), migraine with aura (MA), chilhood periodic syndromes (CPS) and episodic ataxia type 2 (EA2). Three of the mutations are responsible for the FHM phenotype, one of them was identified in an individual who manifested symptoms of childhood benign paroxysmal torticolis that evolved to benign paroxysmal vertigo and finally to FHM. The fourth mutation found in a patient that manifested episodes of hypothermia with accompanying symptoms, could correspond to a CPS variant. Two more changes have been detected in patients with EA2. The seventh change was detected in an affected patient of EA2 and FHM, and the eighth in a patient with EA2 and MA. The ninth mutation has been identified in two patients with MA belonging to a HM family. Functional studies of p.Ala454Thr CACNA1A protein revealed that some variants can have a not causative but modifier role.The linkage studies performed in this work provide significant evidence of the existence of a new common locus to FHM and MA. Its identification and the results of the mutational analysis carried out in CACNA1A gene increase the recognized genetic heterogeneity in monogenic forms of migraine. Identifying the new migraine gene will contribute to better understand the molecular mechanisms of migraine and the identication of new therapeutic targets.