INTRODUCCIÓNA pesar de los avances alcanzados en el manejo del trasplantado hepático, el tratamiento inmunosupresor es responsable de una importante comorbilidad en relación con una predisposición al desarrollo de infecciones, un aumento de los factores de riesgo cardiovascular y una influencia negativa en la recidiva del virus de la hepatitis C. En ese sentido, los corticoides se han relacionado de forma específica con todos estos factores, por lo que es presumible que la ausencia de tratamiento esteroideo tras el trasplante suponga un beneficio. La excelente supervivencia obtenida en todos los protocolos que utilizan como base anticalcineurínicos (ciclosporina o tacrólimus) implica que no pueda obviarse el uso de una de estas drogas. En contraposición, los corticoides pueden ser suspendidos en la gran mayoría de pacientes al tercer mes post-trasplante sin que exista rechazo ni pérdida del injerto, hecho que ya es asumido actualmente por muchos grupos de trasplante. La reciente introducción de los anticuerpos monoclonales como el basiliximab ha permitido aumentar la eficacia de los anticalcineurínicos sin aumentar su toxicidad, haciendo más prescindibles los corticoides. OBJETIVOSDeterminar si un régimen inmunosupresor sin corticoides es igual de eficaz que el mismo régimen con corticoides comparando incidencia de rechazo agudo, ductopénico y supervivencia. Determinar si un régimen inmunosupresor sin corticoides permite disminuir las complicaciones relacionadas con la inmunosupresión respecto al mismo régimen con corticoides valorando infección, diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, y recidiva del VHC.MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado en el trasplante hepático ortotópico de cadáver. Se estratificó la muestra según la presencia del VHC. Se incluyeron a todos los pacientes sometidos a un primer trasplante hepático ortotópico de donante cadáver con una edad entre 15 y 65 años entre abril de 2001 y septiembre de 2004. Los enfermos se dividieron en dos grupos: grupo sin corticoides (ciclosporina + basiliximab) y grupo con corticoides (ciclosporina + basiliximab + corticoides). Se realizó un análisis según intención de tratamiento a los 6 meses del trasplante, evaluando la seguridad del estudio tras la retirada protocolizada de los corticoides a los 3 meses del trasplante.RESULTADOSSe incluyeron un total de 200 pacientes. La incidencia de rechazo agudo fue del 13% en el grupo con corticoides vs 18% en el grupo sin corticoides (p=0,33). En el subgrupo de pacientes VHC+ la incidencia de rechazo agudo fue del 16% en el grupo con corticoides vs 9% en el grupo sin corticoides (p=0,38). En el subgrupo de pacientes VHC- la incidencia de rechazo agudo fue del 11% en el grupo con corticoides vs 25% en el grupo sin corticoides (p=0,05). La incidencia de rechazo crónico fue de 1% en el grupo con corticoides vs 2% en el grupo sin corticoides (p=0,42). La supervivencia del grupo con corticoides fue del 89% vs el 95% en el grupo sin corticoides (p=0,15). Se halló una menor supervivencia en el grupo de VHC- que había presentado algún episodio de rechazo agudo en caso de no recibir corticoides respecto a los que recibieron (74% vs 89%, p=0,04). La incidencia global de infección fue similar, sin embargo, la incidencia de de infección bacteriana en diabéticos que recibieron corticoides fue del 54% vs 14% en los que no recibieron (p=0,01). La incidencia de HTA de novo inicial fue del 44% en el grupo con corticoides vs 25% en el grupo sin corticoides (p=0,01). Los valores de la hemoglobina glicosilada al tercer mes post-TH fueron de 5,1% en el grupo con corticoides vs 4,4% en el grupo sin corticoides (p=0,002). Los niveles de colesterol a los 3 meses del TH fueron de 5,6mg/dl en el grupo con corticoides vs 4,8mg/dl en el grupo sin corticoides (p=0,004). Los niveles de triglicéridos a los 3 meses del TH fueron de 2mg/dl en el grupo con corticoides vs 1,7mg/dl en el grupo sin corticoides (p=0,01). La incidencia de recidiva del VHC fue similar.CONCLUSIONESUn protocolo de inmunosupresión, basado en ciclosporina y basiliximab, sin corticoides no aumenta la incidencia de rechazo en los pacientes con serología VHC+ pre-TH, comparado con la misma pauta con corticoides. Sin embargo la eliminación de los corticoides en las pautas de inmunosupresión en los pacientes VHC- no parece útil, porque puede aumentar el rechazo y empeorar la supervivencia. La pauta de inmunosupresión sin corticoides se asocia a un menor índice de trastornos metabólicos post-TH. Los pacientes diabéticos pre-TH presentan una mayor incidencia de infecciones bacterianas con la pauta que incluye corticoides. / "Impact of an immunosuppressive protocol after liver transplantation without steroids: prospective multicenter and randomized study".BY: Roberto Memba IkugaLiver Transplant UnitHospital Universitario de BellvitgeTEXT:INTRODUCTIONSteroids contribute significantly to morbidity after liver transplantation. This is related to infections, development of cardiovascular risk factors and recurrence of HCV. Most liver transplant groups withdraw steroids 3 months after transplant, without any increase in the incidence of rejection. The introduction of monoclonal antibodies such as basiliximab could avoid the use of steroids. OBJECTIVESTo determine whether an immunosuppressive treatment without steroids is as effective as the same regimen with steroids, comparing incidence of rejection and survival. To determine if it is also able to reduce complications secondary to immunosuppression.MATERIAL AND METHODSWe performed a prospective, multicenter, randomized, open and controlled study. The sample was stratified according to the presence of HCV. We included all patients undergoing first cadaveric orthotopic liver transplantation with donors aged between 15 and 65 years between April 2001 and September 2004. The patients were divided into two groups: non-steroids group (basiliximab + cyclosporine) and steroids group (cyclosporine + steroids + basiliximab). RESULTSThe incidence of acute rejection was 13% in the steroids group vs 18% in the non-steroids group (p=0.33). There were no differences in HCV + patients, but in HCV - patients, the incidence of acute rejection was 11% in the steroids group vs 25% in the non-steroids group (p=0.05). There were no differences in chronic rejection or survival. However, we found a lower survival in the HCV- patients who had suffered an acute rejection episode and had not received steroids compared to those who did receive them (74% vs 89%, p=0.04). The overall incidence of infection was similar, but incidence of bacterial infection in diabetic patients who received steroids was higher compared to the non-steroids group (4% vs 14%, p=0.01). Incidence of initial "de novo" hypertension was higher in the steroids group compared to the non-steroids group (44% vs 25%, p=0.01). Glycated hemoglobin levels three months after liver transplantation were 5.1% in steroids group vs 4.4% in non-steroids group (p=0.002). Cholesterol levels after 3 months of transplant were 5.6mg/dl in the steroids group vs 4.8mg/dl in the non-steroids group (p=0.004). Triglyceride levels at 3 months of transplant were 2mg/dl in the steroids group vs 1.7mg/dl in the non-steroids group (p=0.01). Incidence of HCV recurrence was similar.CONCLUSIONSAn immunosuppressive protocol based on cyclosporine and basiliximab without steroids does not increase incidence of rejection in HCV+ patients compared to the same pattern with steroids. However, avoiding steroids in HCV- patients does not seem safe because it could produce a higher incidence of rejection and worse survival. Immunosuppression without steroids is associated with fewer metabolic complications after liver transplantation. Diabetic patients have a higher incidence of bacterial infections if they receive steroid treatment.

El trasplantament d'illots pancreàtics pot ser una bona teràpia per els malalts amb diabetis mellitus de tipus 1, però hi ha alguns problemes que cal solventar abans que sigui un tractament estès. Un d'aquests problemes bàsics és la limitada disponibilitat d'òrgans, així com la pèrdua de teixit trasplantat, que es produeix tant per el rebuig com per la fallida del trasplantament. Se sap que en els primers dies posteriors al trasplantament hi ha una pèrdua d'aproximadament el 60% de la massa beta trasplantada. També es coneix que en el primer moment després del trasplantament es produeix una reposta inflamatòria inespecífica que podria ser la responsable parcial d'aquesta pèrdua. L'objectiu de l'estudi ha estat el de descriure els fenòmens inflamatoris que es produeixen en l'empelt en aquests primers dies. Més en concret, l'expressió de citocines inflamatòries i si l'expressió d'aquestes citocines estava condicionada per l'estat metabòlic del receptor, així com l'efecte de la inhibició de l'apoptosi de les cel·lules beta trasplantades. Per això, es van trasplantar animals singènics amb una massa beta insuficient per a restablir la normoglucèmia i es va mesurar l'expressió de diferents citocines inflamatòries en l'empelt. El primer dia després del trasplantament es produeix una resposta inflamatòria que dóna lloc a una elevada expressió dels gens de les citocines IL-1beta, IL-6, TNF-alfa i IL-10, i es manté, tot i que a nivells més baixos, durant la primera setmana del trasplantament. En aquests primers dies també es detecta en l'empelt la presència de les proteïnes de IL-1beta i iNOS (principal mediador de l'acció citotòxica d'IL-1beta), que principalment són expressades per els macròfags de l'empelt. La hiperglucèmia del receptor modifica de manera parcial la resposta inflamatòria, augmentant l'expressió de TNF-alfa, IL-6 i IL-10. Per a examinar l'efecte de la inhibició de l'apoptosi, es va trasplantar una massa subòptima d'illots tractats amb l'inhibidor de les caspases z-VAD.fmk a animals hiperglucèmics. Es va poder observar com aquest tractament reduïa de manera parcial l'apoptosi de les cèl·lules beta trasplantades i feia que la massa beta trasplantada es mantingués a llarg termini, la qual cosa es reflexava en una millor evolució metabòlica dels animals diabètics trasplantats. / Islet transplantation is limited by the insufficient supply of islet tissue, a problem that is further aggravated by the high number of islets required for successful transplantation. Islets are particularly vulnerable in the initial days after transplantation, when more than half of the islet tissue may be lost due to increased beta-cell apoptosis and necrosis. Non-specific inflammation at the grafted site could play a role in the initial fate of transplanted islets. The aims of the study were to determine the expression of pro- and anti-inflammatory cytokine genes in the initial days after syngeneic islet transplantation, whether blood glucose modulates their expression in islet grafts, and the effect of initial apoptosis inhibition in transplanted beta cells. The inflammatory response in islet grafts was maximal on day 1 after transplantation when cytokine genes of IL-1beta, TNF-alfa, IL-6 and IL-10 were detected. It was sustained, although at lower levels, on days 3 and 7, and it was partly enhanced by hyperglycemia. At this moment, IL-1beta and iNOS proteins were also detected in, mainly, macrophages of the graft. To study the effect of apoptosis inhibition, a subobtimal beta cell mass were transplanted to hyperglycemic animals. Islets were previously incubated with caspase inhibitor, z-VAD.fmk. The treatment of freshly isolated islets with the caspase inhibitor educed the subsequent apoptosis of the islets once they were transplanted and improved the outcome of the graft.

El trasplante renal es la mejor opción disponible para el tratamiento de la enfermedad renal crónica avanzada, tanto en términos de supervivencia como de calidad de vida de los pacientes. La escasez de órganos disponibles para el procedimiento es la mayor limitación de este tipo de terapéutica y por tanto prolongar la vida útil de los injertos renales es la principal prioridad en el contexto del trasplante renal. Después del primer año de funcionamiento del trasplante, la disfunción crónica del injerto (DCI) constituye la principal causa de daño y perdida injerto renal. Esta tesis es un análisis de la correlación del estudio del proteoma urinario mediante espectrometría de masas con la severidad y subtipo histológico de la disfunción crónica del injerto. Los sujetos fueron agrupados según el resultado de la biopsia del injerto y el análisis proteómico mediante espectrometría de masas se realizó en una muestra obtenida antes de realizar la biopsia por indicación clínica. Se realizaron dos tipos de estrategias mediante espectrometría de masas: un primer abordaje, utilizando MALDI- TOF, previa extracción del muestra mediante cromatografía de fase reversa mostró diferencias en el perfil proteómico urinario entre sujetos sanos, pacientes trasplantados con buena función del injerto renal y pacientes con disfunción crónica del injerto. Un segundo estudio mediante LC-MS-MS cuantificó estas diferencias y además aportó información acerca de la secuencia de los péptidos diferenciales. Péptidos específicos derivados de uromodulina y bradiquinina son candidatos a biomarcadores de buen funcionamiento del injerto renal, ya que su presencia en la orina puede ser utilizada para discriminar entre pacientes trasplantados con disfunción del injerto renal y pacientes trasplantados con buena función del injerto. Los niveles elevados del ión 642.5 y niveles bajos del ión 638.0 derivado de uromodulina son característicos de la orina proveniente de pacientes con disfunción crónica del injerto y permiten detectar sus subtipos histológicos. Los iones de m/z 645.59 y m/z 642.61 estaban aumentados de forma significativa en pacientes con rechazo crónico activo mediado por anticuerpos respecto a pacientes con fibrosis intersticial y atrofia tubular aislada (4.4-2.7 fold change) y pacientes trasplantados con función estable del injerto (5.3-14.6 fold change) permitiendo cuantificar las diferencias entre estos dos subtipos de disfunción crónica del injerto ya demostradas en los análisis cualitativo con MALDI-TOF. Este trabajo es la primera prueba de concepto de la utilidad de la proteomica urinaria para detectar biomarcadores y el futuro diseño de una herramienta diagnóstica no invasiva en la disfunción crónica del injerto y en dos de sus subtipos histológicos: Fibrosis intersticial y atrofia tubular sin evidencias de otras lesiones y el Rechazo crónico activo mediado por anticuerpos. / Despite optimal immunosuppressive therapy, more than 50% of kidney transplants fail because of chronic allograft dysfunction. A noninvasive means to diagnose chronic allograft dysfunction may allow earlier interventions that could improve graft half-life. In this proof-of-concept study, we used mass spectrometry to analyze differences in the urinary polypeptide patterns of patients with chronic allograft dysfunction ( with pure interstitial fibrosis and tubular atrophy and with chronic active antibody-mediated rejection) and control subjects (stable recipients and healthy control subjects). Unsupervised hierarchical clustering showed good segregation of samples in groups corresponding mainly to the four biomedical conditions. Moreover, the composition of the proteome of the pure interstitial fibrosis and tubular atrophy group differed from that of the chronic active antibodymediated rejection group, and an independent validation set confirmed these results. Specific peptides derived from uromodulin and kininogen were found to be significantly more abundant in control than in CAD patients and correctly identified the two groups. These peptides are therefore potential biomarkers that might be used for the diagnosis of CAD. In addition, ions at m/z 645.59 and m/z 642.61 were able to differentiate between patients with different forms of CAD with specificities and sensitivities of 90% in a training set and, significantly, of 70% in an independent validation set of samples. Interestingly low expression of uromodulin at m/z 638.03 coupled with high expression of m/z 642.61 diagnosed CAD in virtually all cases. Multiple reaction monitoring experiments further validated the results, illustrating the power of our label-free quantitative LC-MS approach for obtaining quantitative profiles of urinary polypeptides in a rapid, comprehensive, and precise fashion and for biomarker discovery. In summary, this study establishes a pattern for two histologic lesions associated with distinct graft outcomes and constitutes a first step to designing a specific, noninvasive diagnostic tool for chronic allograft dysfunction.

La existencia de largas listas de espera para trasplante hepático de cadáver para tratar la hepatopatía irreversible y el hepatocarcinoma hace necesaria la búsqueda de alternativas como el trasplante hepático de donante vivo. El estudio prequirúrgico de los potenciales candidatos a donante vivo de hígado debe incluir la determinación del volumen hepático que va a trasplantarse, así como la distribución arterial, portal venosa hepática y biliar que presenta el donante. Todo ello debe efectuarse con las técnicas menos agresivas a nuestro alcance. La resonancia magnética (RM) permite evaluar estos parámetros en una sola exploración. En este trabajo se ha intentado demostrar que la RM es la técnica de elección en el estudio prequirúrgico del donante vivo hepático, ya que es segura y fiable en la valoración de la anatomía vascular y biliar, en el estudio del parénquima y en la determinación del volumen hepático de forma que puede utilizarse como única técnica en la valoración global del donante.Se han evaluado 39 donantes vivos de lóbulo derecho hepático consecutivos en los que se obtuvieron estudios dinámicos multifásicos durante la inyección intravenosa de contraste paramagnético, secuencias colangiográficas fuertemente potenciadas en T2, secuencias colangiográficas adicionales tras administrar contraste de excreción biliar y cálculo volumétrico. Los hallazgos vasculares observados en la RM se correlacionaron con los obtenidos en la angiografía y en la cirugía. Los hallazgos de la colangiografía por RM se compararon con los de la colangiografía intraoperatoria. El volumen hepático estimado para el lóbulo derecho hepático en la RM se comparó con el peso de la pieza de hepatectomía derecha en el quirófano.La correlación observada entre el volumen hepático calculado en la RM y el peso del injerto, utilizando el análisis de correlación de Pearson dio un valor de r2 = 0.78, con una sobreestimación por parte de la RM del 18% de media. Las arterias hepática, esplénica, mesentérica y tronco celíaco se identificaron siempre de forma excelente. Las arterias hepáticas derecha e izquierda se observaron de forma suficiente en 74% y 71,7% de los individuos. El patrón de distribución arterial se evaluó siguiendo la clasificación de Michels y la RM clasificó correctamente este patrón en el 92,3% de los individuos.La vena porta y sus ramas lobares y segmentarias se identificaron de forma excelente en el 100% de los individuos. El patrón de distribución venosa portal se evaluó siguiendo la clasificación de Cheng, y los hallazgos en la RM fueron coincidentes con de la angiografía y la cirugía en el 97,4% de los donantes. La prueba exacta de Fisher mostró una asociación significativa entre la RM y la angiografía y cirugía para diferenciar entre patrones normales y variantes en los vasos arteriales y en la vena porta.Las 3 venas hepáticas fueron visualizadas de forma excelente en todos los estudios de RM. La S de la RM para identificar las venas accesorias que requirieron anastomosis adicionales fue del 80%, la E del 100% y la PD del 94,8%.Para evaluar el patrón de distribución biliar se siguió la clasificación de Couinaud. La colangiografía con contraste fue mucho mejor que la obtenida sin contraste, permitiendo la primera identificar el patrón de distribución correcto en 88% de los individuos mientras que la segunda sólo lo hizo en el 57% de ellos.En conclusión, El estudio por RM de los candidatos a donante vivo hepático permite definir con precisión en un único examen los volúmenes lobares y evaluar la anatomía vascular y biliar esenciales para la planificación quirúrgica. La angiografía debe reservarse para aquellas situaciones en las que no se obtenga una representación adecuada de la vascularización arterial hepática. / . TÍTLE:Living donor liver transplantation. Magnetic resonance imaging contribution to liver volume calculation, and vascular and biliary anatomy depiction.SUMMARY:Large waiting lists for cadaveric liver transplantation have lead to the development of live donor liver transplantation (LDLT). Evaluation of potential candidates for donation includes liver volume calculation and arterial, portal, hepatic venous and biliary anatomy assessment. The use of the least noninvasive diagnostic tool for this group of individuals is mandatory. This work tries to demonstrate that magnetic resonance imaging (MRI) is enough in the evaluation of live living donors (LLD) candidates because it is reliable for the vascular and biliary anatomy evaluation and for liver volume calculation. Thirty nine consecutive LLD were studied with MRI. Angiographic and cholangographic sequences, the latest both prior and after biliary enhancing contrast agent administration were performed. MRI vascular findings were correlated with angiographic and surgical data, right lobe liver calculation on MRI was compared to graft weight and MRI cholangiographic findings were correlated with those obtained at intraoperative cholangiography. Simple linear Pearson correlation and Fisher test were used for statistical analyses.A high correlation between right lobe liver calculation on MRI and graft weight (r2 = 0.78) was observed, with an overestimation of about 18%. Hepatic, celiac, splenic and mesenteric arteries, as well as main trunk and lobar and segmental portal branches and the three main hepatic veins were always excellently depicted. Right and left hepatic arteries were sufficiently depicted in 74% and 72% of individuals respectively. Arterial distribution, according to Michel's pattern was correctly assessed in 92.3% and portal venous distribution, according to Cheng's classification was correctly assessed in 97.4% of subjects. MRI sensitivity, specificity and accuracy in depicting accessory hepatic veins requiring additional vascular anastomosis was 80%, 100% and 94,8% respectively.Contrast enhanced MRI cholangiography was better than non-enhanced MRI cholangiography for biliary anatomy assessment. A correct depiction of the biliary distribution in 88% and 57% was respectively achieved, following the Couinaud's classification pattern. In conclusion, MRI evaluation of LLD is reliable for liver volume calculation and vascular and biliary anatomy depiction, and can be used as the only imaging tool prior to surgery. Angiography can be reserved for those individuals with inadequate arterial vascular demonstration on MRI.