INTRODUCCIÓN:Diversos estudios epidemiológicos han mostrado la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) como factor etiológico del cáncer hepático (CH) y en las dos últimas décadas se ha constatado un incremento de la incidencia de éste en los países industrializados. Sin embargo, los factores de progresión a CH en portadores del VHB han sido estudiados mayoritariamente en países asiáticos, por lo que es importante determinar cuál es su incidencia en Catalunya. OBJETIVOSDeterminar: i) la tendencia de la incidencia y la mortalidad por cirrosis y cáncer hepático en Catalunya en el período 1980-1997; ii) la mortalidad por enfermedad hepática en una cohorte de 2.352 donantes de sangre infectados por el VHB; iii) los factores de riesgo de desarrollar enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB.METODOLOGÍAi) los datos de incidencia y mortalidad por cirrosis y CH en Catalunya se recogieron a partir del Registro de Cáncer Poblacional de Tarragona y del Registro de Mortalidad de Catalunya. Las tendencias se evaluaron mediante el análisis joinpoint y el análisis edad-período-cohorte; ii) como grupo control se escogió a 15.504 donantes de sangre no infectados por el VHB. La cohorte y el grupo control se cruzaron con el Registro de Mortalidad de Catalunya para determinar el estado vital y la causa de defunción de los individuos fallecidos. El exceso de mortalidad de la cohorte respecto al grupo control se determinó mediante la Razón de la Mortalidad Estandarizada; iii) se invitó a la cohorte a una visita médica en el periodo 1994-1996, que incluyó una exploración médica, análisis de sangre (función hepática y marcadores serológicos de los virus hepatotrópicos) y un cuestionario epidemiológico. El cuestionario recogió la exposición a diversos factores de riesgo asociados a enfermedad hepática. Los sujetos diagnosticados de hepatopatía fueron los casos y los sujetos con función hepática normal los controles del estudio caso-control anidado en la cohorte. La asociación de cada factor de riesgo y la enfermedad hepática se determinó mediante la razón de las odds (OR). RESULTADOS i) En el período de estudio se constató una disminución de la mortalidad por cirrosis (- 3% anual) en ambos sexos, a excepción de los hombres de 25 a 35 años en que la mortalidad por esta causa aumentó (4.5% de incremento anual). La mortalidad y la incidencia del CH permanecieron estables en ambos sexos y en todos los grupos de edad. Se constató un incremento de la mortalidad por colangiocarcinoma en ambos sexos (10% de incremento anual). ii) Exceso de mortalidad por CH y cirrosis en los hombres infectados por el VHB respecto a los del grupo control (RME CH: 17.7; RME cirrosis: 10.5). En las mujeres, solo se evidenció un exceso de muertes por cirrosis respecto a las del grupo control (RME: 7.2). iii) Los factores de progresión a enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB fueron: la replicación del VHB (OR: 20.5 IC95%: 7.9-53.0), historia de episodios de hepatitis agudas (OR: 2.3 IC 95%: 1.3-4.2), el consumo de alcohol (OR: 2.4 IC 95%: 1.5-4.1), la infección por el VHC (OR: 6.9 IC95%: 2.3-20.5). Se constató una interacción entre el consumo de alcohol y la historia de episodios de hepatitis agudas, y posiblemente, entre el consumo de alcohol y diabetes.CONCLUSIONESi) No se ha constatado en Catalunya un aumento de la incidencia y de la mortalidad por CH como en otros países industrializados. Si se ha constatado un incremento de la mortalidad por colangiocarcinoma; ii) Los individuos infectados por el VHB tienen un exceso de mortalidad por enfermedad hepática respecto a los individuos no infectados por el VHB; iii) La replicación del VHB, los antecedentes de episodios de hepatitis agudas, el consumo de alcohol y la coinfección por el VHC incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB. / GOALS:To Determine: i) time trends on incidence and mortality by cirrhosis and liver cancer in Catalonia during the period 1980-1997; ii) the mortality by liver disease in a cohort of 2352 blood donors infected by the Hepatitis B Virus (HBV); iii) risk factors to develop liver disease in HBV infected individuals.METHODS: i) Liver cancer incidence and mortality and cirrhosis mortality data were extracted from the population-based cancer registry of Tarragona and from the Catalan Mortality Registry. Statistical analysis: joinpoint analysis and an age-period-cohort modeling. ii) Control Group: 15504 blood donors non-infected by HBV. Record Linkage of the cohort and the control group with the Catalan Mortality Registry. Statistical Analysis: Standardized Mortality Ratios for all causes of death in the cohort. iii) Nested case-control study in the cohort. Cases: ndividuals with liver disease. Controls: individuals without liver disease. Statistical analysis: logistic regression in order to estimate the odds ratios.RESULTS AND CONCLUSIONS:i) During the period of study it has been shown: stability of the incidence and mortality by liver cancer in Catalonia, and a decrease in the mortality by cirrhosis in both sexes excluding males aged 25-35 years old in which mortality by this cause of death increased, and an increase by death of cholangiocarcinoma in both sexes. ii) An excess of risk of death by liver cancer and cirrhosis in the cohort men when they were compared with the control group. It has been observed an excess mortality by cirrhosis in the cohort women. iii) Risk factors associated to de development of liver disease in individuals infected by HBV were replication of HBV, acute hepatitis history, alcohol consumption and Hepatitis C virus infection.

La existencia de largas listas de espera para trasplante hepático de cadáver para tratar la hepatopatía irreversible y el hepatocarcinoma hace necesaria la búsqueda de alternativas como el trasplante hepático de donante vivo. El estudio prequirúrgico de los potenciales candidatos a donante vivo de hígado debe incluir la determinación del volumen hepático que va a trasplantarse, así como la distribución arterial, portal venosa hepática y biliar que presenta el donante. Todo ello debe efectuarse con las técnicas menos agresivas a nuestro alcance. La resonancia magnética (RM) permite evaluar estos parámetros en una sola exploración. En este trabajo se ha intentado demostrar que la RM es la técnica de elección en el estudio prequirúrgico del donante vivo hepático, ya que es segura y fiable en la valoración de la anatomía vascular y biliar, en el estudio del parénquima y en la determinación del volumen hepático de forma que puede utilizarse como única técnica en la valoración global del donante.Se han evaluado 39 donantes vivos de lóbulo derecho hepático consecutivos en los que se obtuvieron estudios dinámicos multifásicos durante la inyección intravenosa de contraste paramagnético, secuencias colangiográficas fuertemente potenciadas en T2, secuencias colangiográficas adicionales tras administrar contraste de excreción biliar y cálculo volumétrico. Los hallazgos vasculares observados en la RM se correlacionaron con los obtenidos en la angiografía y en la cirugía. Los hallazgos de la colangiografía por RM se compararon con los de la colangiografía intraoperatoria. El volumen hepático estimado para el lóbulo derecho hepático en la RM se comparó con el peso de la pieza de hepatectomía derecha en el quirófano.La correlación observada entre el volumen hepático calculado en la RM y el peso del injerto, utilizando el análisis de correlación de Pearson dio un valor de r2 = 0.78, con una sobreestimación por parte de la RM del 18% de media. Las arterias hepática, esplénica, mesentérica y tronco celíaco se identificaron siempre de forma excelente. Las arterias hepáticas derecha e izquierda se observaron de forma suficiente en 74% y 71,7% de los individuos. El patrón de distribución arterial se evaluó siguiendo la clasificación de Michels y la RM clasificó correctamente este patrón en el 92,3% de los individuos.La vena porta y sus ramas lobares y segmentarias se identificaron de forma excelente en el 100% de los individuos. El patrón de distribución venosa portal se evaluó siguiendo la clasificación de Cheng, y los hallazgos en la RM fueron coincidentes con de la angiografía y la cirugía en el 97,4% de los donantes. La prueba exacta de Fisher mostró una asociación significativa entre la RM y la angiografía y cirugía para diferenciar entre patrones normales y variantes en los vasos arteriales y en la vena porta.Las 3 venas hepáticas fueron visualizadas de forma excelente en todos los estudios de RM. La S de la RM para identificar las venas accesorias que requirieron anastomosis adicionales fue del 80%, la E del 100% y la PD del 94,8%.Para evaluar el patrón de distribución biliar se siguió la clasificación de Couinaud. La colangiografía con contraste fue mucho mejor que la obtenida sin contraste, permitiendo la primera identificar el patrón de distribución correcto en 88% de los individuos mientras que la segunda sólo lo hizo en el 57% de ellos.En conclusión, El estudio por RM de los candidatos a donante vivo hepático permite definir con precisión en un único examen los volúmenes lobares y evaluar la anatomía vascular y biliar esenciales para la planificación quirúrgica. La angiografía debe reservarse para aquellas situaciones en las que no se obtenga una representación adecuada de la vascularización arterial hepática. / . TÍTLE:Living donor liver transplantation. Magnetic resonance imaging contribution to liver volume calculation, and vascular and biliary anatomy depiction.SUMMARY:Large waiting lists for cadaveric liver transplantation have lead to the development of live donor liver transplantation (LDLT). Evaluation of potential candidates for donation includes liver volume calculation and arterial, portal, hepatic venous and biliary anatomy assessment. The use of the least noninvasive diagnostic tool for this group of individuals is mandatory. This work tries to demonstrate that magnetic resonance imaging (MRI) is enough in the evaluation of live living donors (LLD) candidates because it is reliable for the vascular and biliary anatomy evaluation and for liver volume calculation. Thirty nine consecutive LLD were studied with MRI. Angiographic and cholangographic sequences, the latest both prior and after biliary enhancing contrast agent administration were performed. MRI vascular findings were correlated with angiographic and surgical data, right lobe liver calculation on MRI was compared to graft weight and MRI cholangiographic findings were correlated with those obtained at intraoperative cholangiography. Simple linear Pearson correlation and Fisher test were used for statistical analyses.A high correlation between right lobe liver calculation on MRI and graft weight (r2 = 0.78) was observed, with an overestimation of about 18%. Hepatic, celiac, splenic and mesenteric arteries, as well as main trunk and lobar and segmental portal branches and the three main hepatic veins were always excellently depicted. Right and left hepatic arteries were sufficiently depicted in 74% and 72% of individuals respectively. Arterial distribution, according to Michel's pattern was correctly assessed in 92.3% and portal venous distribution, according to Cheng's classification was correctly assessed in 97.4% of subjects. MRI sensitivity, specificity and accuracy in depicting accessory hepatic veins requiring additional vascular anastomosis was 80%, 100% and 94,8% respectively.Contrast enhanced MRI cholangiography was better than non-enhanced MRI cholangiography for biliary anatomy assessment. A correct depiction of the biliary distribution in 88% and 57% was respectively achieved, following the Couinaud's classification pattern. In conclusion, MRI evaluation of LLD is reliable for liver volume calculation and vascular and biliary anatomy depiction, and can be used as the only imaging tool prior to surgery. Angiography can be reserved for those individuals with inadequate arterial vascular demonstration on MRI.

El trasplante hepático es la solución para personas que sufren enfermedades hepática terminales o insuficiencia hepática aguda. La principal limitación para la aplicación del trasplante es la falta de órganos respecto a la demanda. El trasplante hepático con injerto de tamaño reducido se desarrolló para aumentar el número de órganos disponibles y así disminuir la lista de espera. Además del síndrome de isquemia/reperfusión (I/R) asociado al proceso de trasplante, es necesario un proceso de regeneración para la viabilidad del injerto. El síndrome de I/R también tiene efectos sistémicos nocivos en el pulmón. El precondicionamiento isquémico (PC) es una estrategia quirúrgica útil frente a la lesión por I/R en modelos de I/R normotérmica y trasplante hepático con 8 y 16 horas de isquemia, con buenos resultados en la clínica, en resección de tumores, pero se desconoce su efecto en el modelo de trasplante hepático con injerto de tamaño reducido en la rata. En la presente tesis se ha demostrado que el PC es una estrategia útil frente a la lesión por I/R y que favorece la regeneración asociada al modelo de trasplante hepático de tamaño reducido en la rata, modulando factores de crecimiento, como el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) y el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta), modulando la producción de radicales libres (RLO) (por parte de las células de kupffer) y todo esto cursa a través de la disminución de la IL-alfa y con una implicación del óxido nítrico (NO). Sin embargo, el PC no ejerce su papel protector mediante cambios en el sistema productor de RLO xantina/xantina oxidasa, cambios en los niveles de las citoquinas TNF-alfa y IL-6, ni mediante la preservación del metabolismo energético. Por otra vía independiente del NO, el PC estimula la expresión de la Heat shock protein (HSP) 70 y HO-1, estimulando la regeneración en el caso de la HSP70 y disminuyendo la lesión y estimulando la regeneración en el caso de la HO-1. Por otro lado, el PC fue capaz de conferir protección a nivel pulmonar, así la disminución de la IL-1alfa se tradujo en una disminución en los niveles de TNF-alfa plasmáticos y un aumento del receptor soluble de TNF-alfa de tipo 2 (sTNFR2), que es capaz de inactivar el TNF-alfa libre en la circulación sanguínea, evitando los efectos nocivos del TNF-alfa a nivel pulmonar. / Reduced-size liver transplantation (RSLT) was developed to arise the number of available liver grafts In addition to ischemia/reperfusion (I/R) injury associated to liver transplantation, the reduced grafts have to overcome a necessary regeneration process. I/R injury has deleterious systemic effects, leading to pulmonary complications. Ischemic preconditioning (IP) is able to protect liver against I/R injury and lung damage in conventional rat liver transplantation. Recently, has been published its clinical application in tumour resections. In the present thesis work, it has been demonstrated the IP is able to reduce I/R injury and stimulate regeneration associated to RSLT. IP modulated growth factors, as hepatocyte growth factor and transforming growth factor-beta and the stress oxidative production, and it was related to the reduction of IL-1alpha levels . Nitric oxide (NO) was implicated in the benefits of IP. However, PC has not any effect on xanthine/xanthine oxidase system, neither on IL-6 and TNF-alpha levels and energetic metabolism. By another pathway independent of NO, IP induced heat shock protein 70 (HSP70) and haem-oxygenase-1 (HO-1). HO-1 protected against I/R injury and liver regeneration, whereas the benefits resulting from HSP70 were mainly related to hepatocyte proliferation. On the other hand, IP was able to confer lung protection. In this line, reduction of IL.-1alpha levels was associated with lower TNF-alpha and higher soluble receptor TNF-alpha type 2 (sTNFR2) plasma levels.