Submitted by TASSIANA RODRIGUES DOS SANTOS GALVÃO null (atassiana@yahoo.com.br) on 2018-01-11T00:23:28Z No. of bitstreams: 1 DEFESA versão final.pdf: 4887904 bytes, checksum: 346b64334a7e5c8aa41b7439f5358676 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-01-12T10:48:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 galvao_trs_me_int.pdf: 4887904 bytes, checksum: 346b64334a7e5c8aa41b7439f5358676 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-12T10:48:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 galvao_trs_me_int.pdf: 4887904 bytes, checksum: 346b64334a7e5c8aa41b7439f5358676 (MD5) Previous issue date: 2017-12-14 / Introdução: Nos dias atuais, o transplante renal (TxR) é a melhor alternativa terapêutica para os pacientes no estágio final da doença renal. Apesar dos relevantes progressos do TxR, os transplantados permanecem sujeitos a complicações importantes. A infecção bacteriana do trato urinário (ITUB) é a complicação infecciosa mais frequente, cuja incidência pode chegar a valores maiores que 70%, ocorrendo principalmente no primeiro ano após o TxR. Alguns estudos indicam que as ITUB podem interferir no prognóstico do transplantado renal, elevando a morbidade, o número de internações, a disfunção do enxerto e a mortalidade. Objetivo: Verificar a incidência de ITUB no primeiro ano após o TxR e identificar, ainda, o período de ocorrência pós-TxR, os agentes etiológicos e padrões de resistência, assim como tratamentos e principais desfechos relacionados à primeira ITUB. Métodos: Estudo de coorte não concorrente, cuja população estudada foram todos os pacientes submetidos ao TxR no HC-Botucatu, entre julho de 2012 e junho de 2014. Foram incluídos indivíduos com pelo menos 15 anos de idade e acompanhamento regular durante o primeiro ano após o TxR ou até o óbito. Os critérios de exclusão foram transplantes não exclusivamente renais e retransplantes dentro do período estudado. Foram coletados dados sobre demografia; epidemiologia hospitalar, apresentação clínica, antecedentes pessoais e risco imunológico do receptor; características do doador; transplante renal e suas complicações; imunossupressão utilizada; periodicidade, perfil microbiológico e de resistência antimicrobiana, sintomatologia, alterações laboratoriais, terapias antimicrobianas e desfechos específicos relacionados à primeira ITUB; além dos desfechos gerais mortalidade, perda do enxerto e função renal após um ano. Resultados: Foram incluídos 221 pacientes. As características gerais dos pacientes foram semelhantes às de outros centros nacionais. A incidência de ITUB no primeiro ano foi de 37,8%, ocorrendo na mediana de 18 dias após o TxR. A maioria das ITUB aconteceram dentro dos primeiros dois meses (88,2%). Destas, 54 (71,1%) foram assintomáticas e 13 sintomáticas (17,1%). As espécies mais frequentemente isoladas das ITUB foram a Escherichia coli (40,5%) e a Klebsiella spp. (29,1%). Vinte e cinco (32,9%) ITUB foram devidas a bactérias multirresistentes (MR), dentre elas, 92,0% por bactérias produtoras de ESBL, 4,0% EPC e 4,0% causadas por Acinetobacter baumanii multidrogarresistente. Apenas 55,3% dos pacientes diagnosticados com ITUB foram tratados com esquema antimicrobiano. O esquema inicial mais empregado foi o ciprofloxacino (33,3%). Os esquemas iniciais contendo pelo menos um carbapenêmico foram utilizados em 40,5% das vezes. Apenas 9,5% dos pacientes precisaram realizar readequação dos esquemas inicialmente prescritos. Dentre os 22 pacientes sintomáticos tratados, 95,5% evoluíram com cura clínica. Houve cura microbiológica constada em 81% dos casos. Não houve diferença estatística significante com relação à ocorrência de óbito ou perda do enxerto entre os pacientes com ITUB e sem ITUB no primeiro ano após o TxR. Porém, o clearance de creatinina 12 meses após o TxR foi estatisticamente menor nos pacientes com ITUB. Não houve diferença estatística entre os desfechos acima citados, com relação ao tratamento antimicrobiano, ou não, da primeira ITUB assintomática. Discussão/Conclusão: A porcentagem de pacientes que apresentaram ITUB durante o primeiro ano após o TxR mostrou-se elevada. As ITUB foram mais frequentes nos dois primeiros meses, essencialmente durante o primeiro mês após o TxR. A ocorrência de ITUB MR foi relevante, destacando-se as bactérias produtoras de ESBL. Os desfechos clínicos e microbiológicos das primeiras ITUB foram favoráveis, apesar da incapacidade de negativação da cultura de urina em parcela considerável dos pacientes tratados. Não houve diferença estatisticamente significante quanto à sobrevida dos pacientes e do enxerto entre pacientes que apresentaram, ou não, ITUB no primeiro ano após o TxR. Porém, a função renal dos transplantados renais com ITUB mostrou-se inferior. Os desfechos acima também não diferiram estatisticamente com relação ao tratamento, ou não, de ITUB assintomáticas, diagnosticadas dentro de 60 dias após o TxR. Os fatores de risco associados à ocorrência de ITUB, ITUBMR e, mais especificamente, por bactérias produtoras de ESBL encontram-se em análise. Espera-se que os resultados finais do presente permitam auxiliar na elaboração de protocolos de prevenção e tratamento de ITUB na população estudada. / Introduction: Kidney transplantation (KTx) is the most cost-effective renal replacement therapy for patients with end-stage renal disease. Despite the relevant progress of KTx, transplanted patients are permanently subject to major complications. Bacterial Urinary Tract Infection (BUTI) is the most frequent infectious complication, which can reach values higher than 70%, occurring mainly during the first year after KTx. Some studies indicate that the BUTI may interfere with the prognosis of the KTx, increasing morbidity, number of hospitalizations, graft dysfunction, and mortality. Objective: To verify the incidence of BUTI in the first year after KTx and to identify the period of occurrence, etiological agents and resistance patterns, as well as treatments and main outcomes related to the first BUTI. Methods: A non-concurrent cohort study was conducted on all patients submitted to KTx at Botucatu Clinics Hospital between July 2012 and June 2014. Subjects at least 15 years old with regular follow-up during the first year after the KTx or until death were included. Exclusion criteria were non-exclusively kidney transplantation and retransplantation within the study period. Data collected were on recipient demography, hospital epidemiology, clinical presentation, medical history and immunological risk; characteristics of the donor; KTx and its complications; immunosuppression; periodicity, microbiological profile, antimicrobial resistance, symptomatology, laboratory evaluation, antimicrobial therapies and specific outcomes related to the first BUTI; besides the general outcomes after one year of KTx: mortality, graft loss and renal function. Results: A total of 221 patients were included. The general characteristics of the patients were similar to those of other national centers. The incidence of BUTI in the first year was 37.8%, occurring at a median time of 18 days after KTx. Most BUTI occurred within the first two months (88.2%). Of these, 54 (71.1%) were asymptomatic and 13 were symptomatic (17.1%). The most frequently isolated species were Escherichia coli (40.5%) and Klebsiella spp. (29.1%). Twenty-five (32.9%) BUTI were due to multiresistant (MR) bacteria, among them, 92.0% by ESBL-producing bacteria, 4.0% carbapenem- producing enterobacteriaceae (CPE) and 4.0% caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumanii. Only 55.3% of patients diagnosed with BUTI were treated with an antimicrobial regimen. The most used initial scheme was ciprofloxacin (33.3%). Initial schemes containing at least one carbapenem were used 40.5% of the time. Only 9.5% of the patients needed re-adjustment of the initially prescribed regimens. Among the 22 symptomatic patients treated, 95.5% developed clinical cure. There was a microbiological cure in 81% of cases. There was no statistically difference regarding the occurrence of death or graft loss between patients with BUTI and without BUTI in the first year after KTx. However, creatinine clearance 12 months after KTx was statistically lower in patients with BUTI. There was no statistical difference between the abovementioned outcomes, regarding the antimicrobial treatment or not of the first asymptomatic BUTI. Discussion/Conclusion: The percentage of patients who presented BUTI during the first year after KTx was high. The BUTI were more frequent in the first two months, essentially during the first month after KTx. The occurrence MR BUTI was relevant, highlighting the ESBL-producing bacteria. The clinical and microbiological outcomes of the first BUTI were favorable, despite the inability of the urine culture to be negatived in a considerable number of patients treated. There was no statistically difference in patient and graft survival between patients who presented or not BUTI in the first year after KTx. However, renal function of KTx patients with BUTI was inferior. Patient and graft survival also did not differ statistically with respect to the treatment or not of asymptomatic BUTI diagnosed within 60 days after KTx. The risk factors associated with the occurrence of BUTI, MR BUTI and, more specifically, ESBL-producing bacteria are being analyzed. It is hoped that the final results of this study are useful for the elaboration of protocols of prevention and treatment of BUTI for the kidney transplant population studied.

Os imunossupressores tacrolimo (Tac) e sirolimo (Srl) são amplamente utilizados no transplante renal. Estes medicamentos apresentam estreita faixa terapêutica e estão associados a uma vasta gama de efeitos colaterais. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) parecem ter um impacto significativo sobre a farmacocinética dos imunossupressores. Com o objetivo de avaliar a associação de SNP nos genes PPP3CA e MTOR com a resposta farmacológica dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo foram selecionados 156 indivíduos indicados para transplante renal entre os pacientes atendidos no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP. Esses indivíduos foram tratados com esquema imunossupressor baseado em tacrolimo ou convertido para sirolimo. Amostras de sangue foram coletadas antes do transplante para extração de DNA. As determinações das concentrações sanguíneas de Tac foram determinadas por chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) e as concentrações sanguíneas de Srl foram obtidas pela técnica de HPLC (High- Performance Liquid Chromatography). Os polimorfismos do MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T e c.4731G>A) e PPP3CA (c.249G>A) foram identificados por PCR em tempo real. O polimorfismo PPP3CA c.246G>A não foi associado à dose diária de tacrolimo ou sirolimo. Já a concentração sanguínea de tacrolimo foi menor nos portadores do alelo A no terceiro dia e terceiro mês de estudo. Os polimorfismos do MTOR foram relacionados à concentração sanguínea corrigida pela dose de tacrolimo. Os portadores dos alelos raros G, T e C dos polimorfismos c.4731G>A, c.14337T>C e c.2997C>T, respectivamente, apresentaram valores de Co/Do de tacrolimo menores em relação aos não portadores destes alelos. As diferenças significativas ocorreram principalmente nos primeiros três meses de estudo. A concentração sanguínea de tacrolimo foi no geral menor nos portadores dos alelos raros, sendo significativamente menor no décimo quarto dia. Doses maiores de tacrolimo foram associadas aos alelos T do c.14337T>C e C do c.2997C>T. No sexto mês de estudo, os portadores dos alelos raros receberam doses de sirolimo significativamente maiores do que os não portadores. O alelo T do polimorfismo c.1437T>C foi associado a menores valores de Co/Do de sirolimo. Os SNPs c.2997C>T e c.1437T>C do MTOR encontram-se em desequilíbrio de ligação (D\'=0,981; r2=0,690). Nos três primeiros meses de estudo, os portadores do haplótipo TC receberam doses menores de tacrolimo e apresentaram a melhor relação Co/Do. Foi possível observar que após a randomização, o haplótipo TC continuou associado a menores doses de tacrolimo e de sirolimo e manteve a tendência de melhores índices de Co/Do de ambos os fármacos. Os polimorfismos c.1437T>C e c.4731G>A foram associados a parâmetros de função renal no grupo TAC. O alelo G do SNP c.4731G>A relacionou-se a valores menores de ureia no pré-Tx, menor redução de ureia e creatinina entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo. O alelo T do SNP c.1437T>C também foi relacionado a menores valores de ureia no pré-Tx e menor redução de creatinina. No grupo TAC, o alelo raro do SNP PPP3CA c.249G>A foi relacionado a menores valores de triglicérides no pré-Tx e no grupo SRL uma menor variação de LDL-colesterol. Os portadores do alelo C do SNP c.2997C>T apresentaram menor aumento de colesterol total e LDL colesterol entre o pré-Tx e o sexto mês de estudo, maiores valores de HDL colesterol no pré-Tx e menores valores de triglicérides no sexto mês de estudo. Os portadores do alelo T do SNP c.1437T>C apresentaram menor aumento de colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol e triglicérides. No sexto mês de estudo apresentaram menores valores de triglicérides em relação aos não portadores deste alelo. Os portadores do alelo G do SNP c.4731G>A tiveram variação menor de colesterol total, VLDL colesterol e triglicérides. Não foi encontrada relação dos polimorfimos estudados e a rejeição aguda comprovada por biópsia ou com a nefropatia crônica do enxerto. Esses resultados são sugestivos de que os polimorfismos do MTOR e PPP3CA estão associados com a dose e concentração sanguínea dos imunossupressores tacrolimo e sirolimo, assim como um perfil lipídico menos aterogênico. / The immunosuppressant tacrolimus (Tac) and Sirolimus (Srl) are widely used in renal transplantation. These drugs have a narrow therapeutic range and are associated with a wide range of side effects. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) have a significant impact on the pharmacokinetics of immunosuppressants. In order to evaluate the association of SNPs in genes MTOR and PPP3CA with the pharmacological response of immunosuppressive drugs tacrolimus and sirolimus were selected 156 individuals referred for kidney transplantation among patients treated in the Hospital do Rim e Hipertensão, UNIFESP. These individuals were treated with tacrolimus-based immunosuppressive regimen or converted to sirolimus. Blood samples were collected before transplantation for DNA extraction. Determinations of blood concentrations of Tac were determined by Chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA) and blood concentrations Srl were obtained by the technique of HPLC (High-Performance Liquid Chromatography). Polymorphisms of MTOR (c.1437T>C, T c.2997C>T and c.4731G>A) and PPP3CA (c.249G>A) were identified by real-time PCR. The Polymorphism PPP3CA c.246G>A was not associated with the daily dose of tacrolimus or sirolimus. The blood concentration of tacrolimus was lower in carriers of the allele on the third day and third month of study. The Polymorphisms of MTOR were related to blood concentration corrected by the dose of tacrolimus. The carriers of rare alleles G, T and C polymorphisms c.4731G> A, c.14337T> C and c.2997C> T, respectively, had values of Co/Do tacrolimus lower than the non-carriers of these alleles. Significant differences occurred mainly during the first three months of study. The blood concentration of tacrolimus was generally lower in carriers of the rare alleles being significantly lower on the fourteenth day. Higher doses of tacrolimus were associated with alleles c.14337T T>C and C c.2997C>T. In the sixth month of study, the carriers of rare alleles received doses of sirolimus significantly higher than non-carriers. SNPs c.2997C>T and c.1437T>C MTOR are in linkage disequilibrium (D \'= 0.981; r2 = 0.690). In the first three months of study, carriers of the TC haplotype received lower doses of tacrolimus and presented the best value for Co/Do. It was observed that after randomization, the TC haplotype remained associated with lower doses of tacrolimus and sirolimus and continued the trend of higher rates of Co/Do of both drugs. Polymorphisms c.1437T>C and c.4731G>A were associated with renal function parameters in the TAC group. The G allele of SNP c.4731G> A was related to lower levels of urea in the pre-Tx, a smaller reduction of urea and creatinine between the pre-Tx and sixth months of study. The T allele of SNP c.1437T>C was also related to lower levels of urea in the pre-Tx and a smaller reduction of creatinine. In the TAC group, the rare allele of SNP PPP3CA c.249G>A was related to lower levels of triglycerides in the pre-Tx and the SRL group a smaller variation of LDL-cholesterol. The C allele of the SNP c.2997C>T showed a lower increase in total cholesterol and LDL cholesterol between pre-Tx and sixth months of study, higher HDL cholesterol in pre-Tx and lower levels of triglycerides in the sixth month of study. The T allele of SNP c.1437T>C showed a lower increase in total cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. In the sixth month of the study, they had lower triglyceride levels compared to non-carriers of this allele. The G allele of SNP c.4731G>A change had lower total cholesterol, VLDL cholesterol and triglycerides. There was no relationship between the studied polymorphisms and biopsy-proven acute rejection or chronic allograft nephropathy. These results suggest that MTOR and PPP3CA polymorphisms are associated with dose and blood concentration of immunosuppressants tacrolimus and sirolimus, as well as a less atherogenic lipid profile.

O monitoramento de imunossupressores, como os inibidores de calcineurina ou de mTOR, é essencial para evitar desfechos clínicos desfavoráveis, em receptores de transplante renal. Polimorfismos em genes envolvidos na farmacocinética têm sido associados com variabilidade na resposta a imunossupressores, porém o papel de polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica é pouco conhecido. O objetivo deste estudo foi investigar a influência de polimorfismos de MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3, genes envolvidos na farmacodinâmica de imunossupressores, sobre a resposta clínica a tacrolimo e everolimo, em receptores de transplante renal. Foram incluídos 269 pacientes do ensaio clínico original (NCT01354301), realizado no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP, e randomizados em três esquemas imunossupressores: tacrolimo 0,05 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC5/EVR); tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC10/EVR); e tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com micofenolato de sódio (TAC10/MFS). Foram coletados dados clínicos e laboratoriais, tais como o monitoramento de imunossupressores e desfechos de eficácia de segurança. Os polimorfismos nos genes MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) e FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) foram analisados por PCR em tempo real. As frequências alélicas dos polimorfismos estudados foram similares às da população global do projeto 1000genomes. O tratamento com everolimo e tacrolimo em maior dose (TAC10/EVR) foi associado com menor taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e maior creatinina sérica. Enquanto que o tratamento com tacrolimo e micofenolato de sódio (TAC10/MFS) foi associado com maior número de episódios de infecção por citomegalovirus, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de eficácia, os portadores do genótipo CC de MTOR c.1437T>C e FOXP3 c-23+2882A>C apresentaram maiores concentrações de creatinina sérica, no 12° mês (p<0,05). O polimorfismo FOXP3 c.-23+2882A>C foi associado com maior probabilidade de creatinina sérica aumentada (OR=1,75; IC95%=1,07-2,86; p=0,025). Os resultados da análise de regressão logística mostraram que o alelo MTOR c.4731G (genótipos AG+GG) foi associado com maior risco de rejeição aguda (OR=3,37; IC95%=1,10-10,30; p=0,033). Os portadores do alelo c.4731G apresentaram maior incidência cumulativa de episódios de rejeição, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de segurança, a variante FKBP2 c.-2110G>T (genótipo GG) foi associada com maior risco de leucopenia (OR=7,10; IC95%=1,81-27,87; p=0,025). O polimorfismo FKBP1A n.259+24936T>C (alelo C) foi associado com maior risco de constipação (OR=2,52; IC95%=1,13 - 5,61; p=0,024), enquanto que os polimorfismos FOXP3 c.-22-902A>G (alelo A) e c.-23+2882A>C (alelo A) foram associados, respectivamente, com maior risco de epigastralgia (OR=2,15; IC95%=1,01-4,56; p=0,047) e náuseas e/ou vômitos (OR=2,38; IC95%=1,05-5,38; p=0,038). O risco de apresentar dislipidemia foi maior nos portadores dos genótipos FKBP2 c.-21110GG (OR=1,92; IC95%=1,01-3,69; p=0,049) e FOXP3 c.-22-902GG (OR=2,06; IC95%=1,08-3,92; p=0,028). Em conclusão, os polimorfismos de genes MTOR, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3 influenciam na função renal do enxerto e estão associados com risco de rejeição aguda e de eventos adversos, em receptores de transplante renal. / The monitoring of immunosuppressive drugs, such as calcineurin and mTOR inhibitors, is essential to avoid undesirable kidney transplant outcomes. Polymorphisms in pharmacokinetics-related genes have been associated with variability in the response to immunosuppressive drugs, but the role of polymorphisms in pharmacodynamics-related genes is little known. The aim of this work was to investigate the influence of polymorphisms in MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3, genes involved in the pharmacodynamics of immunosuppressive drugs, on the clinical response to tacrolimus and everolimus in kidney transplant recipients. Two-hundred seventy-five kidney transplant recipients were included in this study, among the enrolled in the original clinical trial (NCT01354301) carried out at the Hospital do Rim e Hipertensão/UNIFESP, and randomized in three immunosuppressive treatments: tacrolimus 0.05 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC5/EVR); tacrolimus 0.1 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC10/EVR); and tacrolimus 0.1 mg/kg/day with sodium mycophenolate (TAC10/MFS). Clinical and laboratory data, including immunosuppressive drug monitoring, efficacy and safety outcomes, were recorded. Polymorphisms on the MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) and FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) genes were analyzed by real-time PCR. Allelic frequencies of the studied polymorphisms were similar to those of the global population reported by the 1000genomes project. Treatment with everolimus and high-dose tacrolimus (TAC10/EVR) was associated with lower estimated glomerular filtration rate (eGFR) and higher serum creatinine. Meanwhile treatment with tacrolimus and sodium mycophenolate (TAC10/MFS) was associated with higher number of cytomegalovirus infections, at 1-year post-transplantation. With regard to the kidney efficacy outcomes, the carriers of the CC genotype of MTOR c.1437T>C and FOXP3 c.-23+2882A>C had higher serum creatinine, at month 12 (p<0.05). The FOXP3 c.-23+2882A>C polymorphism was associated with high likelihood of increased serum creatinine (OR=1.75, 95%IC=1.07-2.86, p=0.025). The results of the logistic regression analysis showed that the allele MTOR c.4731G (AG+GG genotypes) was associated with higher risk of acute rejection (OR=3.37, 95%IC=1.10-10.30, p=0.033). The carriers of the c.4731G allele showed higher cumulative incidence of acute rejection episodes at 1-year post-transplantation. With regard to kidney safety outcomes, the FKBP2 c.-2110G>T variant (GG genotype) was associated with higher risk of leucopenia (OR=7.10, 95%IC=1.81-27.87, p=0.025). The FKBP1A n.259+24936T>C (C allele) polymorphism was associated with higher risk of constipation (OR=2.52, 95%IC=1.13-5.61, p=0.024), whilst FOXP3 c.-22 902A>G (A allele) and c.-23+2882A>C (A allele) were associated, respectively, with higher risk of epigastric pain (OR=2.15, 95%IC=1.01-4.56, p=0.047) and nausea and/or vomiting (OR=2.38, 95%IC=1.05-5.38, p=0.038). The risk of developing dyslipidemia was higher in carriers of the genotypes FKBP2 c.-21110GG (OR=1.92, 95%CI=1.01-3.69, p=0.049) and FOXP3 c.-22-902GG (OR=2.06, 95%CI=1.08-3.92, p=0.028). In conclusion, the polymorphisms in the MTOR, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3 genes influence renal graft function and are associated with risk of acute rejection and adverse events in renal transplant recipients.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-26T13:52:10Z No. of bitstreams: 1 moisescarminatti.pdf: 448772 bytes, checksum: 8a10aee4cff68f40f613d42a74d79053 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-27T11:03:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 moisescarminatti.pdf: 448772 bytes, checksum: 8a10aee4cff68f40f613d42a74d79053 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-27T11:03:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 moisescarminatti.pdf: 448772 bytes, checksum: 8a10aee4cff68f40f613d42a74d79053 (MD5) Previous issue date: 2014-02-25 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O transplante renal consiste em um excelente tratamento de pacientes com doença renal crônica (DRC) em estágio de falência funcional. No entanto, em virtude da maior atenção dada à terapia imunossupressora no acompanhamento destes pacientes, observa-se uma abordagem terapêutica muitas vezes incompleta em relação às metas preconizadas para o controle adequado da DRC nesta população. O presente trabalho é um estudo transversal, com análise comparativa de dados de prontuário médico de duas populações, a primeira constituída por 133 transplantados renais (PTR), e a segunda constituída por 114 pacientes com DRC em tratamento conservador (PPD), ambas com acompanhamento multidisciplinar no Núcleo Interdisciplinar de Estudos e Pesquisa em Nefrologia da Universidade Federal de Juiz de Fora (NIEPEN-UFJF). Avaliamos a prevalência de complicações clínicas e fatores de risco para progressão da DRC, bem como a qualidade da abordagem terapêutica dispensada aos pacientes. Foram levados em conta dados demográficos, laboratoriais e clínicos, que nos permitiram demonstrar, no grupo PPD, uma maior média de idade (55,7 ± 11,8 vs. 39,9±12,5 anos, p<0,001) e de creatinina (2,46±1,01 vs. 1,44±0,48 mg/dL, p<0,001), além de maior prevalência de hipertensão arterial (HA) (98,2% vs. 81,9%, p<0,001), HA sistólica não controlada (56,6% vs. 36,1%, p=0,019), diabetes (26,3% vs. 5,2%, p<0,001) e proteinúria >1g/24h (22,5% vs. 2,2%, p<0,001). Com exceção de estatina e eritropoietina, todas as classes de medicamentos consideradas foram significativamente mais utilizadas no grupo PPD, notadamente drogas antiproteinúricas (87,7% vs. 40,6%, p<0,001). No entanto, a cobertura terapêutica das complicações da DRC, quando clinicamente indicada, foi semelhante entre os grupos. Em conclusão, o grupo de PTR avaliado é mais jovem, com melhor função renal e menor prevalência das comorbidades avaliadas, com menor prevalência de uso de diversas classes de medicamentos. Diferentemente de outros estudos, no entanto, ambos os grupos receberam tratamento multidisciplinar, com cobertura semelhante das complicações da DRC, quando clinicamente indicado. / -

O monitoramento de imunossupressores, como os inibidores de calcineurina ou de mTOR, é essencial para evitar desfechos clínicos desfavoráveis, em receptores de transplante renal. Polimorfismos em genes envolvidos na farmacocinética têm sido associados com variabilidade na resposta a imunossupressores, porém o papel de polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica é pouco conhecido. O objetivo deste estudo foi investigar a influência de polimorfismos de MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3, genes envolvidos na farmacodinâmica de imunossupressores, sobre a resposta clínica a tacrolimo e everolimo, em receptores de transplante renal. Foram incluídos 269 pacientes do ensaio clínico original (NCT01354301), realizado no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP, e randomizados em três esquemas imunossupressores: tacrolimo 0,05 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC5/EVR); tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC10/EVR); e tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com micofenolato de sódio (TAC10/MFS). Foram coletados dados clínicos e laboratoriais, tais como o monitoramento de imunossupressores e desfechos de eficácia de segurança. Os polimorfismos nos genes MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) e FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) foram analisados por PCR em tempo real. As frequências alélicas dos polimorfismos estudados foram similares às da população global do projeto 1000genomes. O tratamento com everolimo e tacrolimo em maior dose (TAC10/EVR) foi associado com menor taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e maior creatinina sérica. Enquanto que o tratamento com tacrolimo e micofenolato de sódio (TAC10/MFS) foi associado com maior número de episódios de infecção por citomegalovirus, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de eficácia, os portadores do genótipo CC de MTOR c.1437T>C e FOXP3 c-23+2882A>C apresentaram maiores concentrações de creatinina sérica, no 12° mês (p<0,05). O polimorfismo FOXP3 c.-23+2882A>C foi associado com maior probabilidade de creatinina sérica aumentada (OR=1,75; IC95%=1,07-2,86; p=0,025). Os resultados da análise de regressão logística mostraram que o alelo MTOR c.4731G (genótipos AG+GG) foi associado com maior risco de rejeição aguda (OR=3,37; IC95%=1,10-10,30; p=0,033). Os portadores do alelo c.4731G apresentaram maior incidência cumulativa de episódios de rejeição, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de segurança, a variante FKBP2 c.-2110G>T (genótipo GG) foi associada com maior risco de leucopenia (OR=7,10; IC95%=1,81-27,87; p=0,025). O polimorfismo FKBP1A n.259+24936T>C (alelo C) foi associado com maior risco de constipação (OR=2,52; IC95%=1,13 - 5,61; p=0,024), enquanto que os polimorfismos FOXP3 c.-22-902A>G (alelo A) e c.-23+2882A>C (alelo A) foram associados, respectivamente, com maior risco de epigastralgia (OR=2,15; IC95%=1,01-4,56; p=0,047) e náuseas e/ou vômitos (OR=2,38; IC95%=1,05-5,38; p=0,038). O risco de apresentar dislipidemia foi maior nos portadores dos genótipos FKBP2 c.-21110GG (OR=1,92; IC95%=1,01-3,69; p=0,049) e FOXP3 c.-22-902GG (OR=2,06; IC95%=1,08-3,92; p=0,028). Em conclusão, os polimorfismos de genes MTOR, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3 influenciam na função renal do enxerto e estão associados com risco de rejeição aguda e de eventos adversos, em receptores de transplante renal. / The monitoring of immunosuppressive drugs, such as calcineurin and mTOR inhibitors, is essential to avoid undesirable kidney transplant outcomes. Polymorphisms in pharmacokinetics-related genes have been associated with variability in the response to immunosuppressive drugs, but the role of polymorphisms in pharmacodynamics-related genes is little known. The aim of this work was to investigate the influence of polymorphisms in MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3, genes involved in the pharmacodynamics of immunosuppressive drugs, on the clinical response to tacrolimus and everolimus in kidney transplant recipients. Two-hundred seventy-five kidney transplant recipients were included in this study, among the enrolled in the original clinical trial (NCT01354301) carried out at the Hospital do Rim e Hipertensão/UNIFESP, and randomized in three immunosuppressive treatments: tacrolimus 0.05 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC5/EVR); tacrolimus 0.1 mg/kg/day with everolimus 1.5 mg/day (TAC10/EVR); and tacrolimus 0.1 mg/kg/day with sodium mycophenolate (TAC10/MFS). Clinical and laboratory data, including immunosuppressive drug monitoring, efficacy and safety outcomes, were recorded. Polymorphisms on the MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) and FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) genes were analyzed by real-time PCR. Allelic frequencies of the studied polymorphisms were similar to those of the global population reported by the 1000genomes project. Treatment with everolimus and high-dose tacrolimus (TAC10/EVR) was associated with lower estimated glomerular filtration rate (eGFR) and higher serum creatinine. Meanwhile treatment with tacrolimus and sodium mycophenolate (TAC10/MFS) was associated with higher number of cytomegalovirus infections, at 1-year post-transplantation. With regard to the kidney efficacy outcomes, the carriers of the CC genotype of MTOR c.1437T>C and FOXP3 c.-23+2882A>C had higher serum creatinine, at month 12 (p<0.05). The FOXP3 c.-23+2882A>C polymorphism was associated with high likelihood of increased serum creatinine (OR=1.75, 95%IC=1.07-2.86, p=0.025). The results of the logistic regression analysis showed that the allele MTOR c.4731G (AG+GG genotypes) was associated with higher risk of acute rejection (OR=3.37, 95%IC=1.10-10.30, p=0.033). The carriers of the c.4731G allele showed higher cumulative incidence of acute rejection episodes at 1-year post-transplantation. With regard to kidney safety outcomes, the FKBP2 c.-2110G>T variant (GG genotype) was associated with higher risk of leucopenia (OR=7.10, 95%IC=1.81-27.87, p=0.025). The FKBP1A n.259+24936T>C (C allele) polymorphism was associated with higher risk of constipation (OR=2.52, 95%IC=1.13-5.61, p=0.024), whilst FOXP3 c.-22 902A>G (A allele) and c.-23+2882A>C (A allele) were associated, respectively, with higher risk of epigastric pain (OR=2.15, 95%IC=1.01-4.56, p=0.047) and nausea and/or vomiting (OR=2.38, 95%IC=1.05-5.38, p=0.038). The risk of developing dyslipidemia was higher in carriers of the genotypes FKBP2 c.-21110GG (OR=1.92, 95%CI=1.01-3.69, p=0.049) and FOXP3 c.-22-902GG (OR=2.06, 95%CI=1.08-3.92, p=0.028). In conclusion, the polymorphisms in the MTOR, FKBP1A, FKBP2 and FOXP3 genes influence renal graft function and are associated with risk of acute rejection and adverse events in renal transplant recipients.

A literatura apresenta vários artigos que estudam o tipo e a frequência de alterações bucais em pessoas transplantadas renais, mas é escassa em pesquisas que proporcionem evidências científicas sobre o risco de tratamento odontológico invasivo induzir infecção local ou à distância em receptores de transplante. A escassez de estudos que abordam manejo clínico em procedimentos odontológicos invasivos em pacientes transplantados reflete o empirismo e a falta de homogeneidade nas recomendações das equipes transplantadoras em relação ao manejo odontológico ideal do indivíduo receptor de transplante renal. Este volume apresenta um compilado de três trabalhos científicos que abordaram manejo do indivíduo transplantado renal e a avaliação do desfecho clínico após procedimentos odontológicos invasivos. As pesquisas foram executadas no Centro de Atendimento a Pacientes Especiais (CAPE) da Faculdade de Odontologia da USP. Todas tiveram aprovação do comitê de ética em pesquisa. A primeira pesquisa buscou conhecer, por meio de questionário, as condutas dos cirurgiões dentistas frente ao tratamento odontológico de pacientes transplantados renais. O segundo estudo avaliou retrospectivamente a incidência de complicações após exodontias em pacientes transplantados renais, realizadas no CAPE, por diferentes dentistas, que foram precedidas ou não por antibioticoterapia profilática. O terceiro estudo teve por objetivo avaliar a reparação alveolar após extrações de dentes erupcionados de forma prospectiva, em pacientes transplantados e controles, sem receberem antibioticoterapia profilática. Os resultados mostraram que a maioria dos dentistas entrevistados se sentem inseguros em realizar tratamento odontológico em pacientes transplantados renais e prescrevem antibiótico profilático excessivamente, e com posologia empírica. Foi constatado por meio do estudo retrospectivo que o uso ou não de antibiótico profilático antes de exodontias em indivíduos transplantados renais não afeta o desfecho pós-operatório. Por fim, os resultados do terceiro estudo evidenciaram que não há diferença na epitelização e no reparo alveolar pós-exodôntico entre indivíduos transplantados renais e não transplantados, quando submetidos à exodontias simples, sem o uso de antibiótico profilático. / The literature presents several papers regarding type and frequency of oral manifestations in renal transplant recipients, but there is a lack of studies that give scientific evidence about the risk of invasive dental treatment to induce local or distant site infection in renal transplant individuals. The lack of studies that focus on clinic management in invasive dental procedures reflects the empiricism and lack of standardization on the recommendations given by the transplant team regarding the ideal dental management of the renal transplant recipient. This volume presents a compilation of three scientific papers that approach the management of renal transplant recipient and the assessment of clinical outcomes after invasive dental procedures. The researches were performed at the Special Care Dentistry Center (SCDC), of School of Dentistry, University of Sao Paulo. All studies had ethical approval. The first study sought to know, through a questionnaire, the conducts of dentists regarding dental treatment on renal transplant recipients. The second was a retrospective study, that assessed post-operative complications following dental extractions performed at SCDC, that was preceded or not by antibiotic prophylaxis. The third was a prospective study, which assessed the socket healing after dental extractions of erupted teeth, on renal transplant recipients and control individuals, without antibiotic prophylaxis. The results show that most dentists interviewed feel insecure on performing dental treatment on renal transplanted patients as these practitioners prescribe prophylactic antibiotics excessively and based on empirical therapeutic posology. It was verified through the retrospective study that the antibiotic prophylactic prescription or non-prescription preceding an invasive dental procedure does not affect the post-operative outcome for renal transplant recipients. Finally, the results of the third study evidenced that there is no difference in post-extraction epithelization and thus healing between renal transplant recipients and non-transplanted individuals, without using antibiotic prophylaxis.

Introdução: A isquemia e reperfusão, que ocorre durante cirurgia renal, pode desencadear lesões que são mediadas por radicais livres produzidos na fase de reperfusão. A glutamina exerce propriedades positivas no sistema antioxidante por ação da glutationa. O pré- condicionamento isquêmico aumenta a tolerância a tecidos que sofrem isquemia. Objetivo: Avaliar a ação da glutamina associada ao pré-condicionamento isquêmico na isquemia e reperfusão renal em modelo animal. Métodos: Cinquenta ratos winstar machos foram submetidos à nefrectomia a direita. No oitavo dia de pós-operatório os animais foram randomizados em cinco grupos (n=10) que foram assim divididos: grupo I - grupo Sham, grupo II - grupo isquemia e reperfusão, grupo III - grupo pré-condicionamento isquêmico, grupo IV - grupo glutamina e grupo V- pré-condicionamento isquêmico associado a glutamina. Os grupos IV e V receberam glutamina através de gavagem por sete dias. Ao final do 14º dia da nefrectomia procedeu-se a isquemia renal esquerda por 45 minutos. Após 1 e 7 dias, cinco animais de cada subgrupo foram submetidos a nova cirurgia com coleta de sangue e retirada de tecido renal. Resultados: Após um dia de reperfusão o grupo V apresentou os níveis mais elevados de glutationa reduzida (2,55±0,34mmol/g tecido) quando comparado aos outros grupos. A atividade da enzima superóxido dismutase apresentou-se elevada no grupo V quando comparado ao grupo II (p=0.018). Já no sétimo dia de reperfusão o grupo V apresentou-se com a maior atividade da enzima glutationa peroxidase dentre todos os grupos (p=0.009), bem como a atividade da enzima glutationa reduzida (p=0,001). Neste mesmo dia a superóxido dismutase mostrou-se mais elevada no grupo V quando comparado aos grupos que sofreram intervenção isquêmica (p=0.02). No sétimo dia a caspase-3 e a proteína carbonilada do grupo V se mostraram com maiores valores quando comparados aos grupos restantes. A associação da glutamina ao pré-condicionamento isquêmico elevou a glutationa reduzida e superóxido dismutase no grupo no primeiro dia após a reperfusão. No sétimo dia após a reperfusão se observa uma persistente elevação da superóxido dismutase, enzimas glutationa peroxidase e glutationa redutase bem como os níveis de caspase-3 e proteína carbonilada. Conclusão: Neste modelo de isquemia renal por clampeamento de pedículo seguido de reperfusão se conclui que há uma potencialização do efeito antioxidante da associação da glutamina e pré-condicionamento isquêmico após 24 horas de reperfusão, entretanto tal efeito não é mantido até o sétimo dia após a reperfusão. / Introduction: Ischemia and reperfusion injury that occurs during renal surgery can trigger injuries that are mediated by free radicals generated in the reperfusion phase. Glutamine exerts positive properties in the antioxidant system by the action of glutathione. Ischemic preconditioning increases tolerance to tissue suffering ischemia. Objective: To evaluate the action of glutamine associated with ischemic preconditioning in ischemia and reperfusion in animal models. Methods: Fifty rats Winstar males underwent nephrectomy right. On the eighth day after the operation the animals were randomized into five groups (n = 10) were divided as follows: Group I - sham group, II - ischemia and reperfusion group, III - ischemic preconditioning group, IV - glutamine group and group V- ischemic preconditioning group associated with glutamine. Groups IV and V received glutamine via gavage for seven days. At the end of 14 days nephrectomy proceeded to the left renal ischemia for 45 minutes. After 1 and 7 days, five animals in each subgroup underwent new surgery with blood collection and removal of kidney tissue. Results: After one day reperfusion group V showed higher levels of reduced glutathione (2.55 ± 0,34mmol / g tissue) compared to other groups. The enzyme activity superoxide dismutase showed up high in the V group compared to group II (p = 0.018). In the seventh day of reperfusion group V presented with the increased activity of glutathione peroxidase enzyme among all groups (p = 0.009) as well as the activity of reduced glutathione (p = 0.001). On the same day the superoxide dismutase was shown to be higher in the V group compared to groups who have suffered ischemic intervention (p = 0.02). On the seventh day caspase- 3 and protein carbonyl group V are shown with larger values when compared to the other groups. The association of glutamine to ischemic preconditioning increased the reduced glutathione and superoxide dismutase in the group on the first day after reperfusion. On the seventh day after reperfusion is observed a persistent elevation of superoxide dismutase, glutathione peroxidase enzymes and glutathione reductase and the levels of caspase-3 and protein carbonyl. Conclusion: In this model of renal ischemia by clamping the pedicle followed by reperfusion is concluded that there is a potentiation of the antioxidant effect of glutamine association and ischemic preconditioning after 24 hours of reperfusion, however this effect is not maintained until the seventh day after reperfusion.

Introdução: A nefropatia crônica do enxerto permanece sendo a principal causa de perda tardia de enxertos renais. No momento, não existe uma estratégia terapêutica definida para minimizar ou reverter a perda da função renal. Diversas tentativas terapêuticas foram empregadas sem resultados definitivos. As estratégias de minimização de inibidores da calcineurina (CNI) com conversão para Micofenolato mofetil (MMF) e conversão para Sirolimo (SRL) são as mais promissoras. Este estudo avaliou a segurança e a eficácia dessas duas estratégias terapêuticas na progressão da nefropatia crônica do enxerto em pacientes transplantados renais. Métodos: Foram selecionados pacientes com filtração glomerular (RFG) medida por depuração de 51Cr-EDTA entre 25 e 60 ml/min/1,73 m2 que apresentaram alterações histológicas compatíveis com nefropatia crônica do enxerto e que não apresentaram proteinúria 24 h superior a 800 mg/24 h. Os pacientes foram randomizados para serem convertidos ao SRL ou manterem-se sob níveis baixos de CNI associados ao MMF e prednisona. O objetivo primário foi avaliar um objetivo composto pelos seguintes eventos: morte, perda do enxerto, rejeição aguda ou perda de RFG inicial superior a 20%. Os pacientes foram acompanhados por 12 meses e a uma análise por intenção de tratar foi realizada ao fim desse período. Resultados: Vinte e nove pacientes foram randomizados para os grupos SRL (n=14) e CNI (n=15). Não houve diferença entre os grupos quanto a os dados demográficos e imunológicos. Os valores de creatinina sérica e a TFG foram semelhantes no momento da randomização. A sobrevida dos pacientes e dos enxertos foi de 100%. Não foram observados episódios de rejeição aguda. Após 12 meses, não houve diferença significativa entre os grupos com relação à TFG. Houve maior número de eventos adversos não-graves no grupo SRL, destacandose, acne, edema, piora de dislipidemia e anemia. Entretanto, o número de eventos adversos graves não foi estatisticamente diferente entre os grupos. SRL foi descontinuado temporariamente em 1 paciente, mas não ocorreu descontinuação definitiva no estudo. Conclusão: Os dois esquemas terapêuticos apresentaram desempenhos rigorosamente semelhantes com relação à evolução da função renal e quanto à evolução histológica, mas houve um número maior de eventos adversos não-graves com o uso de sirolimo / Chronic allograft nephropathy is the main cause of late kidney graft loss. Several treatments have been proposed for this condition without conclusive results. Calcineurin inhibitors minimization and conversion to Sirolimus are the most promising alternatives. This study evaluated the safety and the efficacy of these therapeutic strategies on one-year progression of chronic allograft nephropathy in kidney transplant recipients. Patients with measured glomerular filtration rate (51Cr-EDTA plasmatic clearance) between 25 e 60 ml/min/1,73 m2 and histological findings of CAN, with proteinuria less than 800 mg/24 h were included. They were randomized either to Sirolimus or to low-level of CNI (both groups received MMF and prednisone). The primary end-point was a composite of first occurrence of death, graft loss, acute rejection or a 20% decrease of initial GFR. Patients were followed for 12 months and evaluated as intention-to-treat analysis. Twenty-nine patients were included in this study. Fourteen patients were randomized to SRL group and fifteen to CNI group. At baseline, no differences were detected in any of the demographic and immunologic group characteristics. Also, serum creatinine and GFR were not different at randomization. One year after conversion, patient and graft survival was 100%. At 12 months, there were no differences in GFR between two groups, in SRL group was 41,99 ± 13,48 ml/min/1,73 m2and in CNI group was 41,21 ± 9,10 ml/min/1,73 m2 (p=0,96). Non-serious adverse events, like anemia (p=0,006), acne (p=0,006), edema (p=0,005) and mouth ulcers (p=0,017) were more frequently found in the SRL group. No significant difference in serious adverse events was observed. SRL was temporarily interrupted in one patient. None of the patients dropped-out from the study and none required study drug discontinuation. In conclusion both regimens conferred equal beneficial in GFR preservation in CAN patients. However, SRL was associated with more adverse events

Introdução: O transplante renal é amplamente reconhecido como a melhor forma de tratamento para os pacientes que necessitam de terapia de substituição renal, e isso o torna vítima de seu próprio sucesso. Apesar de ser considerado um triunfo clínico-cirúrgico, é igualmente uma fonte de frustração, pela carência de doadores de órgãos e pelo crescimento das listas de espera. Há necessidade do desenvolvimento de estratégias que tornem maior o número de rins disponíveis para transplante. A idade do doador, o tempo de isquemia fria (TIF) e o HLA (antígeno leucocitário humano de histocompatibilidade) são fatores que estão relacionados à sobrevida do enxerto e, desta forma, envolvidos na diminuição da demanda e no aumento da oferta de órgãos. Objetivos: Avaliar o impacto das variáveis, idade do doador, compatibilidade HLA e tempo de isquemia fria, na sobrevida do enxerto de pacientes submetidos à alotransplantes renais com doador cadáver. Materiais e Métodos: Foram analisados retrospectivamente 454 pacientes submetidos a transplantes renais com doadores cadáveres realizados de abril de 1987 a dezembro de 2003, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Resultados: Das variáveis analisadas, a idade do doador foi a de maior impacto estatístico na sobrevida dos transplantes renais estudados. A sobrevida dos enxertos oriundos de doadores com idade de 16 a 40 anos (143,30 meses em média), foi significativamente maior em comparação com a sobrevida nos grupos com doadores acima de 40 anos (66,46 meses) (p= 0,005) e nos doadores de 0 a 10 anos de idade (63,29 meses) (p= 0,01). A compatibilidade HLA e o TIF não interferiram de modo significativo na sobrevida dos transplantes estudados (p= 0,98 e p= 0,16 respectivamente). Conclusões: O tempo de isquemia fria (TIF) e a compatibilidade HLA não apresentaram impacto na sobrevida dos transplantes renais analisados. Os doadores cadáveres com idade de 16 a 40 anos podem ser considerados ideais, uma vez que demonstraram, de modo estatisticamente significativo, impacto favorável na sobrevida dos rins por eles doados. / Introduction: Renal transplantation is world wide recognized as the best therapy for patients that need kidney substitution treatment. It can be considered a clinical and surgical triumph and at the same time, its a form of frustration by the few organs donations available and by the growth of the waiting lists. New strategies are needed to be developed to increase the numbers of kidneys for transplantation. Donors aged, cold ischemia time (CIT) and human leukocyte antigen (HLA) compatibility are correlated with graft survival and consequently, with a diminished organs demand. Objectives: To study the impacts of donors age, cold ischemia time and HLA compatibility, on graft survival patients submitted to cadaver kidney allograft transplantation. Materials and Methods: Records from 454 patients, submitted to cadaver kidneys allograft transplantations between April/1987 and December/2003 by Division of Urology of the Clinical Hospital of Ribeirao Pretos School of Medicine at Sao Paulo University, were analyzed. Results: The age of kidneys donors was the most statistically significant data in the survival graft rate. Donors between 16 and 40 years old had a median survival rate about 143.30 months, that was significantly higher when compared with aged donors above 40 years (66.46 months) (p= 0.005) and below 10 years old (63,29 months) (p= 0.01). In our study, HLA compatibility and cold ischemia time didnt have statistically significant impact on renal allograft survival rate (p= 0.98 and p= 0.16, respectively). Conclusions: HLA compatibility and cold ischemia time didnt have significantly impact on renal allograft survival rate. Donors between 16 and 40 years old can be considered the ideal donors age, since they demonstrated statistically a favorable impact on grafts survival rate.

Este trabalho pretende lançar um novo olhar sobre o relacionamento entre as pessoas da equipe de saúde e pacientes com Insuficiência renal crônica. O trabalho com pacientes portadores de doença crônica geralmente contém uma carga mental muito densa para os trabalhadores, que lidam diariamente com questões existenciais, como a dor, o sofrimento e a morte, e questões profissionais, como os sentimentos de frustração e impotência diante da doença. Os pacientes também carregam uma carga psíquica, já que a IRC é uma doença que implica na convivência com a dor, o sofrimento e, às vezes, até a morte, que são questões geradoras de ansiedade e estresse. Por outro lado, a doença pode ser vista como uma oportunidade de crescimento pessoal, tanto do paciente como das pessoas que integram a equipe que o assiste. Assim, este trabalho teve como objetivo investigar as percepções e expectativas dos pacientes com IRC,enquanto aguardam, na fila de espera, por um transplante. Promover o máximo de crescimento e trocas na relação profissional-paciente, valorizando o trabalho como fonte de equilíbrio, satisfação e prazer, podem conduzir à realização pessoal, resgatando a doença como ponto de partida para o crescimento dos pacientes. Para isto, foi realizada uma pesquisa qualitativa, utilizando-se de entrevista e questionário, possibilitando a sugestão de medidas que podem contribuir para a qualidade de trabalho e de vida de profissionais e pacientes. Como resultado destas reflexões, emergem algumas sugestões a serem alcançadas; possibilitar os pacientes a realizarem suas escolhas; discutir amplamente com a sociedade a importância da doação de órgãos para que possa diminuir o número de pacientes na lista de espera e de medidas de suporte social ao mesmo; reivindicar a inserção, no ensino médico, de disciplinas que discutam sobre a doença crônica e oferecer um cuidado integral para os mesmos, isto é, atendendo às dimensões físicas, emocionais, espirituais, sociais e econômicas. / The aim of this study was to look at the relationship between health teams and the patient with chronic kidney failure. Working with chronically sick patients often represents a heavy mental burden for health workers who have to handle existencial issues such as pain, suffering , and death as well as professional issues like frustation and helplessness in face of the disease. Patients also sustain a psychic burden once CKF is a condition that involves coping with pain, suffering, and sometimes death, which are issues that generate anxiety and stress.On the other hand, the disease can be regarded as an opportunity for personal growth both for the patient and the workers assisting them. Therefore, the goal of this study was to investigate CKF patients\' perceptions and expectations while waiting for a transplant. Promoting optimal personal growth and sharing in patient/health worker relationship as well as valueing work as a source satisfaction and pleasure can lead to self-realization, regarding disease as a way to foster the patient\'s growth Therefore, a qualitative study making use of interviews and a questionnaire was conducted. Such format allowed for suggesting measures that could improve the quality of working conditions and life both for patients and health workers. Some suggestions emmerged as a result of this study, such as enabling the patients to make their choices; raising public awareness by discussing the importance of organ donation in order to reduce the number of prospective recipients and actions to provide social support to them; requiring that Medical Schools include subjects that will discuss chronic diseases. Finally, patients should be able to receive thorough assistance targeting their physical, emotional, spiritual, social, and economic dimensions.