La resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a los fármacos antirretrovirales (ARV) es uno de los problemas clave que limita la eficacia a largo plazo del tratamiento de los pacientes infectados por el VIH. Debido a los patrones de resistencia cruzada entre los fármacos de las diferentes clases de ARV, la selección de ciertas mutaciones de resistencia puede limitar la eficacia de prácticamente todos los fármacos de la familia cada una de las clases de ARV. Por esta razón, la ausencia de alternativas terapéuticas a la tres familias clásicas de ARV - los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN), los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN) y los inhibidores de la proteasa (IP)- durante casi una década ha hecho que la infección por VIH multi-resistente se convirtiera en un problema clínico de gran magnitud, principalmente para aquellos pacientes con infección de larga evolución y que han recibido múltiples líneas de tratamiento. En diversos estudios se ha demostrado un mayor riesgo de progresión clínica y muerte en aquellos pacientes con infección por VIH resistente a las tres familias clásicas de ARV. Por otro lado, el hecho de no poder controlar la replicación viral en estos pacientes hace que se incremente el riesgo de transmitir nuevas infecciones y, además, por virus resistentes a los ARV. En los últimos años, la aparición prácticamente simultánea de nuevos fármacos ARV contra nuevas dianas en el ciclo replicativo del VIH (el inhibidor de la integrasa raltegravir y el antagonista del correceptor CCR5 maraviroc) y fármacos de nueva generación dentro de familias clásicas (el nuevo IP darunavir y el nuevo ITINN etravirina), ha abierto abanico de recursos terapéuticos para los pacientes con infección por VIH multi-resistente, a los que no se les podía ofrecer tratamiento eficaz con los fármacos disponibles previamente. Cada uno de estos nuevos fármacos ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados una eficacia significativamente mayor que los tratamientos previos en este complicado escenario de tratamiento. Sin embargo, los ensayos clínicos han aportado muy escasa información acerca de la eficacia de las diferentes combinaciones posibles con los nuevos fármacos y, por lo tanto, en ausencia de ensayos clínicos que evalúen y comparen la eficacia de estas nuevas posibles combinaciones, los estudios no comparativos y los estudios observacionales, basados en la información recogida en la práctica clínica, serán de gran utilidad en el conocimiento de la eficacia y limitaciones de las diferentes combinaciones de nuevos ARV en el tratamiento de rescate de la infección por VIH-1 con resistencia múltiple a los ARV. En esta tesis doctoral se estudia de la eficacia y seguridad de las combinaciones de los nuevos fármacos darunavir, etravirina, raltegrevir y maraviroc en el tratamiento de los pacientes con infección por VIH resistente a ITIAN, ITINN e IP en un escenario real de de la práctica clínica diaria. Los trabajos que aquí se presentan recogen la evolución clínica de una serie de pacientes que recibieron combinaciones de tres de estos nuevos ARV, seleccionadas según el patrón de mutaciones de resistencia e historia farmacológica previa. En el primero de los trabajos se evaluó la eficacia y seguridad a las 24 semanas de tratamiento, de la combinación de darunavir, etravirina y raltegravir en una serie de 32 pacientes con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP. En el segundo trabajo se recogieron todos los pacientes de 6 hospitales españoles que, con antecedente de fracaso terapéutico y resistencia del VIH a ITIAN, ITINN e IP, recibieron tratamiento de rescate con una combinación de fármacos que incluía tres de los cuatro nuevos ARV. Se evaluó la eficacia y seguridad de estas combinaciones a las 48 semanas de tratamiento. Por otra parte, dado los ITIAN con actividad comprometida por la acumulación de mutaciones de resistencia en el VIH son habitualmente incluidos en los regímenes de rescate por la teórica actividad residual que en esta situación pueden mantener, se comparó el grupo de pacientes que recibieron únicamente una combinación de tres nuevos fármacos con el grupo de pacientes que recibieron, además un ITIAN con actividad reducida. Los resultados observados muestran que las combinaciones con tres de los nuevos ARV darunavir, etravirina, raltegravir y maraviroc, seleccionados a partir de los test genotípicos de resistencia y la historia farmacológica previa, permitieron conseguir la máxima supresión viral en un alto porcentaje de los pacientes con infección por VIH con resistencia extensa a ITIAN, ITINN e IP. Por otra parte, cuando estos nuevos fármacos eran potencialmente activos, según la predicción basada en los test genotípicos de resistencia, la inclusión de ITIAN con actividad reducida no mejoró la eficacia del tratamiento y en algunos casos se debieron retirar por toxicidad. Estos trabajos, basados en una experiencia clínica, ponen de manifiesto el cambio radical que han supuesto los nuevos fármacos ARV en el tratamiento de rescate de los pacientes con infección por VIH multi-resistente, permitiendo conseguir la máxima supresión viral en un elevado porcentaje de pacientes que carecían de opciones terapéuticas eficaces con los fármacos disponibles previamente. / Drug resistance is one of the key problems in the management of long-term HIV-1-infected patients. Due to cross-resistance patterns within classes, broad resistance to the three original antiretroviral classes can develop in some patients, mainly those with extensive antiretroviral treatment experience and multiple treatment failures. Triple-class-resistant HIV-1 infection has been associated with a higher risk of clinical progression and death. Additionally, it increases the probability of transmission of multidrug-resistant HIV-1 strains. Over the last years, the availability of new antiretroviral agents against novel targets (integrase inhibitors and CCR5 antagonists), and new drugs within old classes (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors) has opened a range of new therapeutic options for patients with multiclass drug-resistant HIV-1 infection and scarce therapeutic options with previous drugs. In randomized clinical trials, each of these new drugs has shown exceptional efficacy results, especially in patients who received other fully active drugs in the regimen. However, randomized clinical trials have provided scarce information about the efficacy of salvage regimens in which three of the new drugs are combined is scarce and so, the evaluation of the efficacy and safety of such combinations in non-comparative and observational studies is warranted. In this doctoral thesis we studied the efficacy and safety of salvage therapies for patients with triple-class drug resistant HIV-1 infection when three of the new antiretroviral drugs darunavir, etravirine, raltegrevir and maraviroc are used, in a real clinical practice setting. We conducted two different studies in which we studied the clinical evolution of patients who received a salvage therapy with three of the new drugs according with the HIV resistance profile and patients’ treatments history. In our firs study we assessed the efficacy and safety alter 24 weeks of treatment of the combination darunavir, etravirine and raltegravir, in 32 patients who have failed with previous therapies including nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI) and resistance of HIV to the there classes has been documented. In the second study we included all patients with history of virologic failure to prior therapies including NRTI, NNRTI and PI and documented resistance of HIV to all three classes, who received a salvage regimen including three of the new antiretroviral drugs in 6 hospitals in Spain. We assessed the efficacy and safety of theses drug combinations during 48 weeks of treatment regimens. In addition, as NRTIs are usually included in advanced salvage strategies due to their residual activity even in presence of resistance, we compared the group of patients who were treated with a salvage regimen including only new drugs and the group of patients who also received NRTIs. Our results show that a high proportion of patients with multi-drug class HIV-1 infection who received combinations of three of the new antiretroviral agents darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc, selected according to cumulative resistance tests and patient’s treatment history, achieved the optimal virologic suppression. In addition, when these new agents are fully active, according with the HIV resistance profile, the inclusion of NRTIs did not improved the efficacy of the salvage regimen. These studies, conducted in a real clinical practice setting, show that the availability of four new antiretroviral drugs (darunavir, etravirine, raltegravir and maraviroc) has changed radically the salvage therapeutic options for patients multi-drug class resistant HIV-1 infection. The new drugs make possible that the optimal virologic suppression could be attainable in a high proportion of patients who had very limited treatment options with the previously available drugs.

Objetivo: Evaluar si existe asociación entre la sintomatología climatérica (SC) y la adherencia al Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (A-TARGA) en mujeres de mediana edad (40 a 59 años) con infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Método: Se realizó un estudio transversal analítico en tres hospitales Ministerio de Salud en Lima, Perú. La SC fue medida con el Menopause Rating Scale y categorizada en: sin sintomatología (SS), con sintomatología leve (SCL), con sintomatología moderada (SCM) y con sintomatología severa (SCS). Las pacientes se clasificaron como adherentes y no adherentes al TARGA de acuerdo con la puntuación global del cuestionario de evaluación de adherencia al tratamiento antirretroviral (CEAT-VIH). Asimismo, se evaluó la edad, orientación sexual, esquema de tratamiento, tiempo de enfermedad, estadio menopaúsico, riesgo de depresión y comorbilidades. Se estimaron las razones de prevalencia (RP) con su respectivo IC95% mediante modelos lineales generalizados familia Poisson con bootstrap no paramétrico a nivel crudo y ajustado por criterios epidemiológico y estadístico. Resultados: Se incluyeron 313 mujeres en el análisis. El 70,6% no eran adherentes al TARGA. En cuanto a la SC: 19,9% tuvieron SCL, 32,6% mantuvieron SCM y 15% presentaron SCS. La probabilidad de ser no adherente al TARGA fue superior en las mujeres con SCL, SCM y SCS que, en aquellas SS, tanto en el análisis crudo [RP:1,79 (IC95%: 1,39 a 2,29)], [RP:1,76 (IC95%: 1,38 a 2,23)], [RP:2,07 (IC95%: 1,64 a 2,61)], como en el análisis ajustado por criterio estadístico [RPa:1,80 (IC95%: 1,41 a 2,29)], [RPa:1,72 (IC95%: 1,36 a 2,18)], [RPa: 2,06 (IC95%: 1,64 a 2,60)] y ajustado por criterio epidemiológico [RPa:1,84 (IC95%: 1,45 a 2,34)], [RPa:1,83 (IC95%: 1,44 a 2,32)], [RPa:2,17 (IC95%: 1,73 a 2,73)]; respectivamente. Conclusiones: Los hallazgos sugieren una asociación entre la SC y la A-TARGA independientemente de las variables clínicas y demográficas medidas. La exploración de la sintomatología climatérica en la mujer con VIH podría ser relevante en la práctica clínica. / Association between climacteric symptomatology and adherence to Highly Active Antiretroviral Therapy in middle-aged Peruvian women with human immunodeficiency virus infection Objective: To evaluate the association between Climacteric Symptomatology (CS) and adherence to highly active antiretroviral therapy (A-HAART) in middle age women (40 to 59 years old) with HIV infection. Methods: We carried out a cross-sectional study in Lima, Peru. The CS was categorized in: no symptomatology (NS), mild symptomatology (MiS), moderate symptomatology (MoS) and severe symptomatology (SS), using the score of the Menopause Rating Scale (MRS). According to the global score of the Antiretroviral Treatment Adherence Evaluation Questionnaire (CEAT-HIV), the patients were classified as: adherent and non-adherent to HAART. Also, age, sexual orientation, HAART scheme, time with HIV infection, menopausal stage, risk of depression and comorbidities were measured as control variables. We performed Poisson generalized linear models with non-parametric boostrap for calculating prevalence ratios at crude (PR) and adjusted by statistical and epidemiological criteria (aPR). Results: We included 313 in the analysis, 70.6% were non-adherent to HAART. Regarding CS, 19.9% had MiS, 32.6% had MoS and 15% had SS. The probability of non-adherent was superior in women with MiS, MoS and SS that those with NS; at crude model [PR:1.79 (CI95%: 1.39 a 2.29)], [PR:1.76 (CI95%: 1.38 a 2.23)], [PR:2.07 (CI95%: 1.64 a 2.61)], as well as adjusted by statistical criteria [aPR:1.80 (CI95%: 1.41 a 2.29)], [aPR:1.72 (CI 95%: 1.36 a 2.18)], [aPR: 2.06 (CI 95%: 1.64 a 2.60)] and adjusted by epidemiological [aPR:1.84 (CI95%: 1.45 a 2.34)], [aPR:1.83 (CI 95%: 1.44 a 2.32)], [aPR:2.17 (CI 95%: 1.73 a 2.73)]; respectively. Conclusions: Our results suggest that CS is associated with A-HAART independently of the clinical and demographic variables. The exploration of the CS on the women with HIV infection could be relevant in clinical practice arena.

Introducción La adherencia al tratamiento es el factor más importante para lograr éxito en la terapia anti – retroviral. Sin embargo, aquella podría verse afectada por el consumo de sustancias psicoactivas. Objetivo Evaluar la asociación entre el riesgo de adicción a sustancias psicoactivas, medido por el “Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test” (ASSIST) y la adherencia a la terapia anti - retroviral de gran actividad (TARGA) medido por el “Simplified Medication Adherence Questionnaire” (SMAQ) en personas que viven con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Métodos Se desarrolló un estudio transversal en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM). Se aplicó una ficha de datos, y las encuestas ASSIST y SMAQ. Resultados Se obtuvo un total de169 personas que viven con VIH. El sexo masculino predomino (79,3%), la mediana de edad y tiempo en TARGA fueron 43 años (IQR 35 - 50) y 63 meses (IQR 20 – 156), respectivamente. El consumo de alcohol de bajo riesgo fue más frecuente (84,6%), y se encontró un riesgo moderado a alto de tabaco (35,5%). La adherencia global al TARGA para nuestro estudio fue baja (23,1%). Los pacientes de mayor edad presentaron mayor adherencia (42,9%), con asociación significativa en el modelo regresión logística (edad ≥ 53 años) (p=0,004; OR 8,55; IC 95% 2,00 – 36,57). Conclusiones No se encontró asociación entre el riesgo de adicción a sustancias psicoactivas y adherencia al TARGA. Se encontró una baja adherencia al TARGA según el SMAQ. Además, la edad es un factor asociado positivamente a la adherencia al TARGA.

Objetivos: identificar las características clínicas y epidemiológicas de las personas infectadas con VIH y que murieron con diagnóstico de ida en tres periodos de respuesta frente a la epidemia del VIH en los pacientes atendidos en el HNGAI de EsSalud. Métodos: se realizó un estudio observacional descriptivo de una serie de casos, conformada por 550 fallecidos con diagnóstico de Sida registrados en el Servicio de Infectología Nº1 del HNGAI. Se consideró tres periodos de estudio: Pre TARGA, Transicional y TARGA. Resultados: se encontró respectivamente para cada periodo una media de la edad de 35,5; 38,4 y de 44,7 años. Los pacientes fueron clasificados respectivamente en el estadio C3 con 37,1%; 62,4% y 81,4% y la sobrevida fue de 6,3; 2,3 y 0,6 años. Se encontró también una disminución progresiva del recuento de células de linfocitos CD4 en cada periodo respectivamente, con 82 cel/mm3, 56 cel/mm3 y 38,5 cel/mm3 respectivamente. Conclusiones: los resultados mostraron que en todos los periodos los fallecidos fueron diagnosticados en un periodo avanzado de la enfermedad cuando los beneficios potenciales del TARGA son mínimos. / Tesis

Introducción: La atención farmacéutica mejora la adherencia del paciente al tratamiento, por lo que es necesario que el farmacéutico cuente con instrumentos para evaluarla y mejorarla mediante su intervención en el seguimiento farmacoterapéutico (SFT). Objetivos: Evaluar el impacto de la intervención farmacéutica en la mejora de la adherencia de los pacientes con virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH) y sida, e identifi car los factores que infl uyen en ella y que pueden ser modifi cados por la intervención farmacéutica en el SFT. Métodos: Se realizó SFT durante 23 meses a 52 pacientes mayores de 18 años de edad, con tratamiento antirretroviral durante más de 3 meses, que dieron su consentimiento informado. La adherencia se evaluó con el CEAT-VIH (cuestionario para evaluar la adhesión al tratamiento antirretroviral) al inicio y al fi nal de 6 meses de SFT. Resultados: La puntuación total del CEAT-VIH (p <0,05; intervalo de confi anza del 95%), el cumplimiento del tratamiento (p <0,001) y la percepción del paciente respecto a su enfermedad y tratamiento antirretroviral (p <0,001) incrementaron signifi cativamente su valor. La educación al paciente para incrementar la adherencia al tratamiento (46%) fue la intervención farmacéutica más frecuente. Conclusiones: Se demuestra que la intervención del farmacéutico, mediante el SFT, mejora la adherencia al tratamiento antirretroviral. El farmacéutico mejoró los aspectos de cumplimiento y percepción del paciente sobre su tratamiento y enfermedad. Los farmacéuticos pueden utilizar el CEAT-VIH como instrumento para evaluar la adherencia en la práctica del SFT. / Introduction: Pharmaceutical care improves medication adherence that is why is important that the pharmacist uses instruments to evaluate and improves it through pharmaceutical intervention at pharmaceutical care. Objective: To evaluate the impact of the pharmaceutical intervention in the improvement of the medication adherence of the patients with HIV and AIDS, and to identify the factors that infl uence on medication adherence and which one could be modifi ed by the pharmaceutical intervention during pharmaceutical care. Methods: Pharmacotherapeutic follow-up was realized for 23 months to 52 patients, older than 18 years, with antiretroviral treatment for up to three months, consent informed was obtained from patients. Medication adherence was evaluated with CEAT-HIV (questionnaire to evaluate the adhesion to the antiretroviral treatment) at the beginning and at the end of the study (6 months). Results: The fi nal score from CEAT-HIV (p <0.05; 95% IC), treatment compliance (p <0.001) and patient’s beliefs to the disease and antiretroviral treatment (p <0.001) improved signifi cantly with the pharmaceutical intervention. The more frequent pharmaceutical intervention was education to the patient to increment the adherence to the treatment (46%). Conclusion: These results demonstrate that the pharmacists’ intervention through pharmacotherapeutic follow-up improves the adherence to the antiretroviral treatment. The pharmacist was able to improve aspects of compliance and patient’s beliefs about the treatment and disease. The pharmacist could utilize CEAT-VIH as an instrument to evaluate the adherence in HIV/AIDS patients.

Introducción: El Sarcoma de Kaposi (SK) es una enfermedad neoplásica por Herpesvirus 8 en sinergia con el VIH. En la actualidad, no existe tratamiento con evidencia científica que respalde su efectividad y disminución de mortalidad. Objetivo: Evaluar si el uso del tratamiento oncológico disminuye la mortalidad a tres años de inicio de TARV de los pacientes con VIH y SK. Materiales y métodos: Un estudio transversal analítico se realizó en tres hospitales nacionales entre el 2008 y 2018. Los pacientes con SK se dividieron entre aquellos que recibieron TARV y aquellos que recibieron TARV con tratamiento oncológico. La historia clínica y la ficha TARV fueron revisadas. Resultados: La media poblacional fue de 45,02 años para los pacientes de bajo riesgo (DE:12,56). En el análisis bivariado se encontró asociación significativa entre mortalidad y abandono del TARV (p=0,046). No se identificó asociación significativa de la mortalidad al momento de elegir tratamiento oncológico más TARV o TARV solo como tratamiento inicial (PR: 0,92; IC 95% 0,326;2,575). En el modelo ajustado no se observa asociación significativa entre las variables Evento de Muerte y Tratamiento. Conclusiones: El tratamiento oncológico no disminuye la mortalidad a tres años de inicio de TARV de los pacientes con VIH y SK. Existe aumento de mortalidad en pacientes con VIH y SK que abandonan TARV. El Estadiaje de SK, Rango de CD4 Inicial, Orientación Sexual, entre otros, no resultaron influyentes en la mortalidad. Fallecieron 27,9 % de pacientes con VIH y SK durante el periodo de estudio. Existen diversos factores aumentan la incidencia de VIH y SK. / Introduction: Kaposi's Sarcoma (KS) is a neoplastic disease caused by Herpesvirus 8 in synergy with HIV. Currently, there is no treatment with scientific evidence to support its effectiveness and decrease in mortality. Objective: Assess whether the use of cancer treatment reduces mortality three years after starting ART in patients with HIV and KS. Materials and methods: An analytical cross-sectional study was conducted in three national hospitals between 2008 and 2018. KS patients were divided between those who received ART and those who received ART with cancer treatment. The clinical history and the ART file were reviewed. Results: The population mean was 45,02 years for low-risk patients (SD: 12,56). In the bivariate analysis, a significant association was found between mortality and abandonment of ART (p=0,046). No significant association was identified between mortality and initial treatment, be it cancer treatment plus ART or ART alone (PR: 0,92; 95% CI 0,326;2,575). In the adjusted model, no significant association was observed between the variables Death Event and Treatment. Conclusions: Cancer treatment does not reduce mortality three years after starting ART in patients with HIV and KS. There is an increase in mortality in patients with HIV and KS who abandon ART. KS Staging, Initial CD4 Range, Sexual Orientation, among others, were not influential in mortality. 27.9% of patients with HIV and KS died during the study period. There are several factors that increase the incidence of HIV and KS. / Tesis