Les acides gras à longue chaîne (AGLC) issus des graisses alimentaires exercent de<br />nombreuses fonctions au niveau de l'organisme (source d'énergie et d'acides gras<br />indispensables, synthèse d'eicosanoïdes, régulation de gènes). Leur biodisponibilité cellulaire<br />est donc un paramètre essentiel, principalement conditionné par la barrière intestinale. On sait<br />que l'absorption intestinale des AGLC est très efficace. En revanche, on ignore si ce<br />phénomène est inné ou adaptatif. La réponse à cette question est essentielle. Si l'intestin est<br />capable d'adapter son absorption au contenu en lipides du régime, on pourrait envisager de<br />nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter la surcharge lipidique de l'organisme dont<br />les effets sont connus. Dans cette optique, nous avons soumis pendant 21 jours des souris à un<br />régime hyperlipidique (40% m/m). Nous avons constaté une induction : 1) du captage des<br />AGLC, 2) de l'activité proliférative qui s'accompagne d'une augmentation de la masse<br />relative de la muqueuse, 3) de l'expression des gènes impliqués dans le captage (Fatty Acid<br />Transport Protein 4, FATP-4), le trafic entérocytaire (Fatty Acid Transporter, FAT; Intestinal<br />and Liver Fatty Acid-Binding Protein, I et L-FABP) des AGLC, la synthèse et la sécrétion des<br />lipoprotéines (Microsomal Triglyceride transfer Protein, MTP et apolipoprotéine A-IV). Ce<br />phénomène est adaptatif puisque ces régulations retournent aux valeurs des témoins lorsque<br />les souris sont renourries avec un régime normolipidique. Ces modifications s'accompagnent<br />d'une augmentation de l'efficacité de clairance plasmatique des lipoprotéines riches en<br />triglycérides. Selon les données de la littérature, le Peroxisome Proliferator-Activated<br />Receptor β (PPARβ) pourrait occuper une place centrale dans cette adaptation intestinale.<br />C'est pourquoi l'impact de la sur-expression intestinale de ce récepteur nucléaire a été étudié<br />sur les capacités d'absorption chez la souris. Les données obtenues ont montré que la surexpression<br />intestinale de PPARβ engendre une adaptation moins efficace des capacités<br />d'absorption. Selon nos travaux, une moins bonne différenciation des entérocytes chez les<br />souris doubles trangéniques pourraient être à l'origine de ce défaut d'adaptation.

L’hypertriglycéridémie postprandiale représente un facteur de risque émergent des maladies cardiovasculaires et est retrouvé en cas de syndrome métabolique, d’obésité et d’insulino-résistance. L’intestin grêle conditionne la triglycéridémie postprandiale puisque la taille et de la quantité des chylomicrons sécrétés modulent l’activité de la Lipoprotéine Lipase (LPL). La synthèse des chylomicrons est un mécanisme complexe dont l’étape de lipidation de l’Apolipoprotéine B48 (ApoB48) par la Microsomal Triglyceride Transfert Protein (MTP) et celle de leur transfert du réticulum vers le Golgi dans laquelle intervient la Liver Fatty Acid binding Protein (L-FABP) sont limitantes. Des expériences menées in vivo chez des animaux sauvages et transgéniques et ex vivo sur des segments intestinaux, nous ont permis de démontrer qu’il existe une adaptation postprandiale du métabolisme intestinal des lipides. Cette adaptation postprandiale est déclenchée par la glycoprotéine CD36 qui en présence d’acides gras à longue chaîne (AGLC) régule la voie ERK1/2 et conduit à l’induction de l’ApoB48, de la MTP et de la L-FABP. La dégradation rapide du CD36 par la voie ubiquitine-protéasome en présence d’AGLC, qui conduit à la désactivation de la voie ERK1/2, est typique d’un récepteur. Puisque d’une part les souris invalidées pour le Peroxisome Proliferator Activated receptor (PPAR) présentent une altération de l’adaptation et une hypertriglycéridémie postprandiale et que d’autre part les lipides alimentaires induisent le PPAR via CD36, CD36 et PPAR pourraient faire partie d’un mécanisme commun de régulation. En conclusion, CD36 et PPAR contribuent au sensing entérocytaire des AGLC d’origine alimentaire, responsable de l'adaptation postprandiale du métabolisme des lipides qui favorise la formation de gros chylomicrons efficacement épurés de la circulation sanguine. / Postprandial hypertriglyceridemia is an emerging risk factor for cardiovascular diseases and is associated with metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. The small intestine participates in the postprandial triglyceridemia since both the size and number of secreted chylomicrons modulate lipoprotein lipase activity (LPL). Chylomicron synthesis is a complex mechanism in which the lipidation of Apolipoprotein B48 (ApoB48) by the Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) and the transfer between reticulum and Golgi in which the Liver Fatty Acid Binding Protein (L -FABP) is involved are limiting steps. An intestinal fat-mediated adaptation in postprandial period has been demonstrated by in vivo (transgenic and wild type mice) and ex vivo (intestinal segments) approches. This postprandial adaptation is triggered by the glycoprotein CD36 in the presence of Long chain Fatty Acids (LCFA) that regulates the ERK1/2 pathway and leads to the induction of ApoB48, MTP and L-FABP. The rapid degradation of CD36 by the ubiquitin-proteasome pathway in the presence of LCFA, which leads to ERK1/2 deactivation, has a feature of a receptor. Since firstly, Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) knockout mice display an alteration of postprandial adaptation associated with a hypertriglyceridemia and secondly, dietary fat-mediated PPAR up-regulation is CD36 dependent, CD36 and PPAR might participate to a common regulation mechanism. In conclusion, CD36 and PPAR contribute to the enterocyte LCFA sensing responsible for postprandial adaptation that promotes the formation of large chylomicrons efficiently cleared into the blood.

La protéine CD36 est un senseur aux AGLC au niveau des papilles gustatives et des entérocytes, impliqué dans la détection gustative des lipides et dans l’optimisation de la synthèse des CM. Notre 1er objectif a été de déterminer si le syndrome métabolique (MS) était associé à une altération de la détection oro-intestinale des AGLC. A l’aide de modèles murins de MS (régimes riches en AGS), nous avons montré que le MS est associé à une moindre sensibilité gustative aux sucres et aux lipides et à une altération de la synthèse des CM à l’origine d’une hypertriglycéridémie postprandiale. Cette modification est associée à une absence de dégradation de CD36 classiquement médiée par les AGLC. Cette altération conduit à un retard d’induction de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse de CM moins bien dégradés au niveau sanguin. Selon nos résultats l’hyperinsulinémie en MS pourrait être à l’origine de l’absence de dégradation de CD36. Au niveau oral il a aussi été montré que l’absence de dégradation de CD36 est associée à une altération de la signalisation calcique probablement à l’origine d’un seuil de détection plus élevé des AGLC. Le MS se caractérise donc par un problème de détection des lipides au niveau de la sphère oro-digestive qui favoriserait hyperphagie et hypertriglycéridémie postprandiale. Le 2e objectif a été de déterminer si le XXS (polyphénols) pouvait prévenir le MS. La supplémentation en XXS diminue la prévalence du MS, du fait d’une action anti-obésité associée à un maintien du seuil de détection des lipides et une augmentation de l’activité. Ainsi, la détection oro-intestinale des lipides semble être une cible pertinente pour lutter contre la mise en place du MS / CD36 is a LCFA sensor in gustatory papillae and enterocytes. CD36 is implicated in the gustatory detection of lipids and in optimized CM synthesis. Our first goal was to determine if the metabolic syndrome (MS) was associated with alteration of the oro-intestinal detection of LCFA. Using a murine model of diet induced MS (saturated high fat diets) we shown that the MS is associated with a decrease in lipids and sugar gustatory sensitivity and an alteration in CM synthesis which contributes to the postprandial hypertriglyceridemia. This modification is associated with an absence of CD36 protein degradation classically triggered by LCFA. This alteration leads to a delay in the stimulation of the gene expression involved in the synthesis of CM less well cleared into the blood. Our data shows that the hyperinsulinemia on MS could cause the abolition of CD36 protein degradation. Other data obtained on gustatory papillae demonstrates that the absence of CD36 degradation is associated with an alteration of the LCFA induced calcium-signaling and that probably causes the increase in LCFA detection threshold. Thus, the MS is characterized by an alterated dietary lipids detection by the oro-intestinal tract which could promote overeating and postprandial hypertriglyceridemia. The second goal was to determine if the XXS (polyphenols) could prevent the appearance of the MS. The XXS supplementation decreases the syndrome prevalence, by exerting an anti-obesity activity associated with a LCFA detection threshold preservation and an increased activity. Thus, dietary lipids detection by gustatory papillae and intestine could represent a relevant target in order to prevent MS appearance

L'hypertriglycéridémie postprandiale représente un facteur de risque émergent des maladies cardiovasculaires et est retrouvé en cas de syndrome métabolique, d'obésité et d'insulino-résistance. L'intestin grêle conditionne la triglycéridémie postprandiale puisque la taille et de la quantité des chylomicrons sécrétés modulent l'activité de la Lipoprotéine Lipase (LPL). La synthèse des chylomicrons est un mécanisme complexe dont l'étape de lipidation de l'Apolipoprotéine B48 (ApoB48) par la Microsomal Triglyceride Transfert Protein (MTP) et celle de leur transfert du réticulum vers le Golgi dans laquelle intervient la Liver Fatty Acid binding Protein (L-FABP) sont limitantes. Des expériences menées in vivo chez des animaux sauvages et transgéniques et ex vivo sur des segments intestinaux, nous ont permis de démontrer qu'il existe une adaptation postprandiale du métabolisme intestinal des lipides. Cette adaptation postprandiale est déclenchée par la glycoprotéine CD36 qui en présence d'acides gras à longue chaîne (AGLC) régule la voie ERK1/2 et conduit à l'induction de l'ApoB48, de la MTP et de la L-FABP. La dégradation rapide du CD36 par la voie ubiquitine-protéasome en présence d'AGLC, qui conduit à la désactivation de la voie ERK1/2, est typique d'un récepteur. Puisque d'une part les souris invalidées pour le Peroxisome Proliferator Activated receptor (PPAR) présentent une altération de l'adaptation et une hypertriglycéridémie postprandiale et que d'autre part les lipides alimentaires induisent le PPAR via CD36, CD36 et PPAR pourraient faire partie d'un mécanisme commun de régulation. En conclusion, CD36 et PPAR contribuent au sensing entérocytaire des AGLC d'origine alimentaire, responsable de l'adaptation postprandiale du métabolisme des lipides qui favorise la formation de gros chylomicrons efficacement épurés de la circulation sanguine.

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés. / Preterm infants are faced to oxidative stress resulting from a low antioxidant defence and/or a high oxidant load. Datas suggest that an oxidative stress may impair energy metabolism leading to metabolic syndrome development. Hypothesis: A weak antioxidant defence early in life such as observed in preterm newborns is sufficient to impair energy metabolism later in life. Methods: Four groups of guinea pigs (n=21) received between their 3rd and 7th days of life a control diet (C-1week, C-14weeks) or antioxidant deficient diet (DC-1week, DC-14weeks). At 7 day-old, 1week-groups were sacrificed for plasma and liver sampling whereas 14week-groups were fed with the control diet until 14 week-old. Blood glucose and plasma triacylglycerol were determined at 1, 3, 11 and 13-14 week-old. Glucose tolerance test was performed at 13 week-old. Hepatic antioxidant defences and key proteins regulating lipid and glucose metabolism were measured at 1 and 14 weeks. Results: The oxidized redox status of glutathione associated with the neonatal deficient diet was maintained until at least 14 week-old (p<0.01). The low plasma triacylglycerol, low blood glucose and better tolerance to glucose at 14 weeks (p<0.05) were associated with an oxidized redox status. Conclusion: The low glutathione observed in newborn preterm infants has been reproduced in our animal model. Since the oxidized redox state observed here seems to be protective against impaired energy metabolism and since the cellular redox environment is known to be an important rheostat of metabolism influencing development, it suggests being careful before adopting aggressive antioxidant treatments in preterm infants.

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés. / Preterm infants are faced to oxidative stress resulting from a low antioxidant defence and/or a high oxidant load. Datas suggest that an oxidative stress may impair energy metabolism leading to metabolic syndrome development. Hypothesis: A weak antioxidant defence early in life such as observed in preterm newborns is sufficient to impair energy metabolism later in life. Methods: Four groups of guinea pigs (n=21) received between their 3rd and 7th days of life a control diet (C-1week, C-14weeks) or antioxidant deficient diet (DC-1week, DC-14weeks). At 7 day-old, 1week-groups were sacrificed for plasma and liver sampling whereas 14week-groups were fed with the control diet until 14 week-old. Blood glucose and plasma triacylglycerol were determined at 1, 3, 11 and 13-14 week-old. Glucose tolerance test was performed at 13 week-old. Hepatic antioxidant defences and key proteins regulating lipid and glucose metabolism were measured at 1 and 14 weeks. Results: The oxidized redox status of glutathione associated with the neonatal deficient diet was maintained until at least 14 week-old (p<0.01). The low plasma triacylglycerol, low blood glucose and better tolerance to glucose at 14 weeks (p<0.05) were associated with an oxidized redox status. Conclusion: The low glutathione observed in newborn preterm infants has been reproduced in our animal model. Since the oxidized redox state observed here seems to be protective against impaired energy metabolism and since the cellular redox environment is known to be an important rheostat of metabolism influencing development, it suggests being careful before adopting aggressive antioxidant treatments in preterm infants.

Contexte L’américanisation des habitudes de vie, notamment de l’alimentation, semble être en grande partie responsable de l’augmentation incessante de l’incidence élevée des maladies cardiovasculaires. La période postprandiale, où l’homéostasie vasculaire et métabolique est mise à l’épreuve, est d’une importance considérable dans le développement ou la prévention de l’athérosclérose et représente maintenant la majeure partie du temps d’éveil. La compréhension de l’influence de la composition d’un repas sur son impact postprandial est donc essentielle dans notre lutte dans la prévention de ces maladies. Objectifs L’objectif principal de ce projet de recherche était d’étudier les réponses endothéliale et métabolique à un repas de type méditerranéen mixte (MMM), puisqu’elles sont inconnues. Ce projet avait aussi pour objectifs d’évaluer l’impact microvasculaire d’un tel repas et de caractériser la composition postprandiale des acides gras plasmatiques. À titre comparatif, ces éléments ont aussi été étudiés suite à un repas riche en gras saturés (HSFAM). Méthodes Vingt-huit (28) hommes sains, exempts de facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ont reçu de façon randomisée les deux repas à l’étude. Le MMM, composé de saumon frais et de légumes cuits dans l'huile d'olive, contenait 7.87g de SFA et 2.29g d’acides gras polyinsaturés oméga-3, tandis que le HSFAM, composé d'un sandwich déjeuner avec œuf, saucisse et fromage, contenait 14.78g de SFA. Les mesures de la fonction endothéliale mesurée par échographie brachiale (FMD), de la fonction microvasculaire mesurée par spectroscopie proche de l’infrarouge (NIRS) et de la composition des acides gras plasmatique ont été effectuées à jeun et en période postprandiale. Résultats Deux sous-groupes de répondeurs aux repas à l’étude se sont dégagés de ces travaux. Un premier sous-groupe de sujets ayant une triglycéridémie à jeun élevée, mais normale (hnTG) a démontré des altérations endothéliales seulement suivant le repas HSFAM. Un second sous-groupe de sujets ayant une triglycéridémie plus faible et normale (lnTG) n’a quant à lui pas subi d’altérations endothéliales suivant les deux repas à l’étude. Les sujets hnTG ont aussi démontré une charge triglycéridémique postprandiale (iAUC) plus importante et qui était de surcroît enrichie en acide stéarique suivant la HSFAM et en acide gras polyinsaturés oméga-3 suivant le MMM. L’évaluation par NIRS de la fonction microvasculaire nous révèle un ralentissement de la réoxygénation post-ischémique qui suggère une altération postprandiale du recrutement capillaire chez les sujets hnTG seulement. De telles altérations, qui semblent être plus importantes suivant le HSFAM, pourraient être en partie responsables de l’impact endothélial de ce repas. Conclusions Cet essai clinique démontre donc de façon novatrice qu’un repas MMM n’a pas d’effet endothélial délétère et que cette neutralité est indépendante de la triglycéridémie à jeun. De plus, une triglycéridémie à jeun élevée mais normale semble indiquer des dysfonctions endothéliales et métaboliques à des épreuves nutritionnelles tel un repas HSFAM. La consommation de repas méditerranéens par des individus sains à la triglycéridémie marginale serait bénéfique, peut-être même davantage que pour des individus de triglycéridémie plus faible, dans la prévention de l’athérogénèse et des maladies cardiovasculaires. / Background The Westernization of lifestyles, notably dietary habits, seems to be largely responsible for the ongoing increase of incidence of cardiovascular diseases. The postprandial period, where vascular and metabolic homeostatic regulating processes are under pressure, is of considerable importance in the development or prevention of atherosclerosis and now represents the majority of waking hours. The understanding of the postprandial effects of meals of varying composition is therefore essential in our effort to prevent such diseases. Objectives The main objective of this research project was to study the endothelial and metabolic responses to a mixed Mediterranean meal (MMM), since they are unknown. This project also aimed to evaluate the microvascular impact of such a meal and to characterize the composition of postprandial plasma fatty acids. These elements were also evaluated following a saturated fatty meal (HSFAM) for comparison. Methods Twenty-eight (28) healthy men free of cardiovascular diseases and risk factors were randomly assigned one of two test meals. The MMM, consisting of fresh salmon and vegetables cooked in olive oil, contained 7.87g of SFA and 2.29g of omega- 3 fatty acids, while the HSFAM, consisting of a breakfast sandwich with egg, sausage and cheese contained 14.78g of SFA. Evaluations of endothelial function by brachial ultrasound (FMD), of microvascular function by near-infrared spectroscopy (NIRS) and of plasma fatty acids composition were done in the fasted and postprandial states. Results Two subgroups of responders to the test meals emerged from this work. A first subgroup of subjects with high-normal fasting triglyceridemia (hnTG) experienced impairments of endothelial function following the HSFAM while a second subgroup of subjects with low-normal triglyceridemia (lnTG) did not experience any endothelial alterations following this meal. Interestingly, the MMM had no deleterious endothelial impact in any of those subgroups. Moreover, the hnTG subjects demonstrated greater postprandial triglyceridemic load (iAUC) that was in addition enriched with stearic acid after HSFAM and omega-3 PUFA following the MMM. Assessment of microvascular function revealed postprandial prolongation of post-ischemic reoxygenation only in hnTG subjects suggestive of alterations of capillary recruitment. These changes, which seemed to be more important after the HSFAM, could be partly responsible for its negative impact on FMD. Conclusions This clinical trial demonstrates in innovative ways that a MMM has no deleterious effects on endothelial function irrespective of triglyceridemia in normal ranges. In addition, high but normal fasting triglyceride levels suggest metabolic and endothelial dysfunctions following nutritional challenges such as a HSFAM. Consumption of Mediterranean meals by healthy individuals with marginal triglyceride levels would be beneficial, perhaps even more so than for individuals with lower triglyceride levels, in preventing atherogenesis and cardiovascular diseases.

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