Bien que reconnue comme critique pour le devenir socio-professionnel desenfants avec Troubles du Spectre Autistique (TSA), l’inclusion scolaire en classeordinaire demeure en France peu acces- sible pour ce public. En effet, lefonctionnement cognitif atypique associé aux limitations des comportements socioadaptatifs(communication, socialisation, autonomie etc.), se heurte bien souvent auxconditions normées des milieux ordinaires tels que l’école. Les nouvelles technologiessont aujourd’hui pressenties comme leviers prometteurs pour surmonter ces barrières àl’inclusion scolaire. Cependant, malgré un marché pléthorique de technologies ciblantles TSA, les études scientifiques manquent pour statuer sur leur efficacité mais aussisur les fondements mêmes de leur conception.Ce travail présente la conception et la validation d’applications mobiles pourl’inclusion scolaire d’enfants avec TSA en classe ordinaire au travers de trois études.Dans une approche centrée- utilisateur, l’Étude 1 présente des principes de conceptiond’applications d’assistance aux activités de classe et activités communicationnelles desenfants avec TSA pour une utilisation in situ. Dans une approche centrée utilisateur etde recherche clinique pilote, l’Étude 2 présente les principes de conception et lavalidation expérimentale d’une application d’assistance à la régulation émotionnelledes enfants TSA en classe ordinaire. Les résultats indiquent des bénéfices sur lescomportements d’auto-régulation ainsi que sur les processus sociocognitifs sousjacents.Enfin, dans une approche cross-syndromes, l’Étude 3 présente les résultatsd’une intervention globale reposant sur des ap- plications d’assistance et deremédiation cognitives (dispositif Collège+) déployées auprès de 48 enfants et visant àsoutenir la primo-inclusion en classe ordinaire d’enfants avec TSA et d’enfants nonTSA (avec Déficiences intellectuelles ou troubles globaux de l’apprentissage). Desbénéfices sont rapportés pour tous les enfants équipés en termes de comportementssocio-adaptatifs, de réponse sociale et de fonctionnement sociocognitif. Aussi, de pluslarges bénéfices sont observés pour les enfants TSA révélant ainsi la pertinence del’intervention Collège+ pour le public avec TSA.En conclusion, un approche systémique dans la conception et l’expérimentationd’applications mobiles a permis des améliorations dans l’adaptation descomportements et du fonctionnement socio-cognitif, cruciaux dans la réussite d’uneinclusion scolaire en classe ordinaire. Cette approche semble donc prometteuse poursoutenir l’inclusion scolaire en milieu ordinaire des enfants avec TSA, et offre delarges perspectives de travail, tant sur l’enrichissement des contenus, la conception denouvelles applications que des méthodes de validation expérimentale. / School inclusion of children with Autism Spectrum Disorders (ASD) inmainstream classrooms remains dramatically limited in France, even though it hasbeen recognized as critical for socio- professional perspectives. In fact, the atypicalcognitive functioning, associated with socio-adaptive behavior difficulties(communication, social skills, autonomy, etc.), are usually confronted to nor- malizedexpectations in these mainstream environments, such as schools. New technologiescan be seen as promising levers to overcome the barriers of school inclusion.However, despite a plethoric offer of technologies for children with ASD, scientificstudies are lacking to establish their efficacy, as well as the relevance of their design.This work presents the design and validation of mobile applications to support schoolinclusion of children with ASD in mainstream classrooms through three studies. Thefirst study presents design principles for assistive applications addressing schoolroutines and verbal communication activities of children with ASD; these applicationsare to be used in situ. Combining a user-centered approach and pilot clinical research,the second study presents design principles and experimental validation of an emotionregulation application targeting children with ASD in mainstream classroom. Theresults reveal benefits on self-regulation behaviors, as well as underpinning sociocognitiveprocesses. Finally, in across-syndrome approach, the third study presents theresults of a global intervention, based on cognitive assistive and rehabilitationapplications, involving 48 children and supporting the first inclusion in mainstreamclassrooms of children with ASD and children without ASD (with IntellectualDisabilities or learning disabilities). Benefits are reported for both equipped groups interms of socio-adaptive behaviors, social response and socio-cognitive functioning.Larger benefits have been observed for equipped children with ASD, revealing therelevance of Collège+ intervention for this population.A systemic approach to designing and experimenting mobile applications allowed forimprove- ments in socio-adaptive behaviors and socio-cognitive functioning, crucialfor the success of main- stream school inclusion. Such approach seems promising tosupport school inclusion of children with ASD in mainstream classrooms, and offersbroad perspectives by enriching contents, designing new applications as well asexperimenting validation methodologies for mainstream environments.

Le cerveau contient environ cent milliards de cellules nerveuses, ou neurones. Ces neurones communiquent entre eux par des structures fonctionnellement distinctes – l’axone et la dendrite – capables d’émettre et recevoir des signaux électriques ou chimiques à partir d’un compartiment présynaptique vers un compartiment, dit post-synaptique. Nous avons focalisé notre étude sur les synapses des neurones hippocampiques, qu’on estime responsables de fonctions cérébrales dites supérieures, comme la mémoire et l’apprentissage. Plus particulièrement, on s’est intéressé au développement et au maintien des épines dendritiques, dont les changements morphologiques sont intimement liés à la plasticité synaptique, autrement dit, capacité de réponse à l’activité synaptique. Les épines dendritiques ont pour origine les filopodes qui évoluent en épines lors du contact axonal. La transition entre filopode et épine implique une myriade de molécules, dont des récepteurs glutamatergiques, des protéines d’échafaudage et du cytosquelette d’actine capables de recevoir, transmettre et intégrer le signal présynaptique. Cependant, la coordination spatiale et temporelle de tous ces composants moléculaires au long de la formation et maturation d’une synapse reste largement méconnue.Scribble1 (Scrib1) est une protéine de polarité cellulaire (PCP) classiquement impliquée dans l’homéostasie de tissues épithéliaux ainsi que dans la croissance et progression des tumeurs. Scrib1 est aussi une protéine d’échafaudage critique pour le développement et le bon fonctionnement du cerveau. L’objectif de cette étude a donc été d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à un rôle potentiel de Scrib1 dans la formation et le maintien des synapses. Dans un premier temps, on a décrit l’importance d’interactions dépendantes des domaines PDZ sur le trafic des récepteurs glutamatergiques ainsi que sur la voie de signalisation de plasticité synaptique sous-jacente à la mémoire spatiale. Dans un second temps, nous avons évalué les conséquences fonctionnelles d’une mutation de Scrib1 récemment identifiée chez un patient humain atteint des troubles du spectre autistique (TSA) dans la morphologie et fonction des neurones. On a démontré que Scrib1 régule l’arborisation dendritique ainsi que la formation et le maintien fonctionnel des épines dendritiques via un mécanisme dépendent du cytosquelette d’actine. Le dérèglement de ces mécanismes pourrait être à l’origine du phénotype TSA. L’ensemble de ce travail met en évidence que Scrib1, protéine d’échafaudage clé dans le développement et la fonction du cerveau, joue une multitude de rôle du niveau subcellulaire au niveau cognitif. / The brain is made up of billions of nerve cells, or neurons. Neurons communicate with each other through functionally distinct structures - the axon and the dendrite - which are able to release and receive an electrical or chemical signal from a pre- to a post-synaptic compartment, respectively. We focused our study on hippocampal neurons synapses, which ultimately underlie high-order brain functions, such as learning and memory. In particular, we studied the development and maintenance of dendritic spines, whose changes in morphology are intimately correlated with synaptic plasticity, or the ability to respond to synaptic activity. Dendritic spines originate from motile dendritic filopodia, which mature into spines following axonal contact. The filopodia-to-spine transition involves a plethora of molecular actors, including glutamate receptors, scaffold proteins and the actin cytoskeleton, able to receive, transmit and integrate the pre-synaptic signal. The spatial and temporal coordination of all these molecular components throughout the formation and maturation of a synapse remains, however, unclear. Scribble1 (Scrib1) is planar cell polarity protein (PCP) classically implicated in the homeostasis of epithelial tissues and tumour growth. In the mammalian brain, Scrib1 is a critical scaffold protein in brain development and function. The main goal of this work was, therefore, to investigate the molecular mechanisms underlying Scrib1 role in synapse formation and maintenance. In a first part, we depict the importance of Scrib1 PDZ-dependent interactions on glutamate receptors trafficking as well as bidirectional plasticity signalling pathway underying spatial memory. In a second part, we focus on the functional consequences of a recently identified autism spectrum disorder (ASD) mutation of Scrib1 on neuronal morpholgy and function. We demonstrated that Scrib1 regulates dendritic arborization as well as spine formation and functional maintenance via an actin-dependent mechanism, whose disruption might underlie the ASD phenotype. Taken altogether, this thesis highlights the PCP protein Scrib1 as key scaffold protein in brain development and function, playing a plethora of roles from the subcelular to the cognitive level.

Les cliniciens soulèvent de plus en plus souvent la question de liens entre Troubles Autistiques et Haut Potentiel Intellectuel (HPI), en raison de signes cliniques parfois communs, en particulier avec le Syndrome d'Asperger (SA). Dans cette étude, nous avons comparé le profil clinique, cognitif, socio-émotionnel et moteur de 5 groupes (N = 75 ; 7 à 15 ans) : Autisme de Haut Niveau (AHN) ; SA ; HPI avec profil homogène à la WISC-IV (HPI HO) ; HPI avec profil hétérogène à la WISC-IV (HPI HE) et Contrôle. Les résultats montrent que le groupe HPI HO présente moins de spécificités cliniques, et obtient des performances globalement au-dessus de la norme et supérieures aux autres groupes, notamment en Mémoire de Travail et raisonnement fluide. Le groupe HPI HE se caractérise par des performances verbales significativement supérieures aux autres groupes. Il obtient un score déficitaire au « Quotient Autisme » (AQ), à l'échelle d'évaluation de la pragmatique du langage (CCC) et présente de légers troubles moteurs (coordination, contrôle postural, latéralité mal affirmée). Les groupes SA et AHN obtiennent les scores les plus déficitaires au AQ, à la CCC, en cognition sociale et présentent divers troubles moteurs. Les comparaisons de paires de groupes montrent que : le groupe HPI HO présentent de meilleurs compétences mnésiques et motrices que le groupe HPI HE, les deux groupes se distinguent significativement sur 38,9% de variables hors normes. Le groupe HPI HE présente de meilleures performances en cognition sociale que le groupe SA et les deux groupes se distinguent significativement sur 35,1 % de variables hors normes. Le groupe SA présente de meilleures performances verbales que le groupe AHN et les deux groupes se distinguent significativement sur 28,3 % de variables hors norme. Le sous-groupe HPI HE obtenant des scores très déficitaires au AQ (HPI HE AQ+) se distingue significativement du sous-groupe SA de haut niveau verbal sur seulement 4,8 % de variables hors norme. Ce sous-groupe HPI HE AQ+ présente un tableau clinique et un profil neuro-développemental proche du groupe SA mais ne présente pas de déficit en cognition sociale. Il existe un socle de caractéristiques communes entre ces différents groupes mais aussi des spécificités qui leur sont propres, renvoyant à des trajectoires développementales atypiques, peut-être portées par une étiologie commune. / The issue of the links between Autistic Disorders and High Intellectual Potential (HIP) is an increasing focus among clinicians on account of certain shared symptoms, in particular with Asperger's syndrome (AS). The present study compared clinical, cognitive, socio-emotional and motor profiles across five groups (n = 75, age 7-15 years): High-Functioning Autism (HFA), AS, HIP with a homogenous WISIV profile (HIP HO), HIP with a heterogeneous WISC-IV profile (HIP HE), and a control group. The results showed that the HIP HO group presented fewer clinical specificities, and achieved performances that were overall above the norms and higher than in the other groups, in particular for working memory and fluid reasoning. The HIP HE group was characterised by better verbal performances than the other groups. HIP HE scores were below the norms on the Autism Quotient (AQ), and on the Children's Communication Checklist (CCC), and this group presented minor motor disorders (coordination, postural control, poorly determined laterality). The AS and HFA groups obtained the lowest scores on the AQ and the CCC, and in social cognition, and presented various motor impairments. The paired comparisons of groups showed that the HIP HO group presented better memory performances than the HIP HE group, and the two groups were significantly different for 38.9% of the variables falling outside the norms. The HIP HE group presented better performances in social cognition than the AS group, and the two groups were significantly different for 35.1% of the variables outside the norms. The AS group presented better verbal performances than the HFA group, and these groups differed significantly for 28.3% of the variables outside the norms. The HIP HE subgroup that obtained very low scores on the AQ (HIP HE AQ+) was significantly distinct from the AS subgroup with high-verbal skills for just 4.8% of the variables outside the norms. The HIP HE AQ+ subgroup exhibited a clinical presentation and a neuro-developmental profile that was close to the AS group, but presented no deficit in social cognition. There is a common core of features across these different groups, but there are also features specific to each, suggesting atypical developmental trajectories, possibly with a common aetiology.

Le syndrome de West (SW), communément appelé spasmes infantiles (SI), est un trouble épileptique généralement caractérisé par la triade de spasmes infantiles, un modèle d'électroencéphalogramme (EEG) pathognomonique appelé hypsarythmie, et la régression du développement. Alors que des études précédentes ont été en mesure d'obtenir une réponse relativement adéquate par rapport au contrôle des spasmes et la résolution d’hypsarythmie, elles n’ont pas réussi à fournir des options thérapeutiques décisives à l’égard des séquelles neurodéveloppementales souvent associées aux SI. Notre étude, sur laquelle est basée cette thèse, est la première à utiliser un traitement complémentaire aux médicaments antiépileptiques conventionnels, avec l'intention d'améliorer les résultats neurodéveloppementaux de cette population. Les patients recrutés dans notre essai clinique randomisé (ECR) original ont suivi un protocole de traitement standardisé composé de vigabatrin (VGB) comme traitement de première intention pendant deux semaines, suivi de l'hormone corticotrope (ACTH) chez les non-répondeurs pour une période de deux autres semaines, et le topiramate dans les cas réfractaires. En plus, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le traitement expérimental, flunarizine, soit un placebo, pendant six mois. Notre ECR multicentrique consistait à recruter et évaluer 68 patients, la plupart suivis à 8 différentes visites sur une période de cinq ans afin de précisément évaluer leurs progrès neurodéveloppementaux. Notre essai clinique a généré trois études principales qui forment le coeur de cette thèse. Dans une première étude, les données cliniques et cognitives des deux premières années d’évaluation ont été analysées. Les résultats cliniques à court terme indiquent un taux élevé de cessation de spasmes et de l’hypsarythmie. De plus, cette étude rapporte les premiers résultats cognitifs mesurés par le Bayley Scales of Infant Development (BSID) et le Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS). Notre deuxième étude a essentiellement fourni des données cognitives à plus long terme, 5 ans après le début de son initiation. Les réponses cognitives ont été mesurées par le BSID, le VABS, et aussi par le Stanford-Binet Intelligence Scale (SB5) chez les patients ayant un fonctionnement cognitif plus élevé. Une amélioration significative et progressive des fonctions cognitives a été observée, indépendamment de la thérapie adjuvante. Des facteurs de risque cognitifs à long terme ont également été révélés dans cette étude. Notre dernière étude a essayé d’élucider la relation entre les SI et les troubles du spectre autistique (TSA). Un test de dépistage avec le Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) a été effectué à 24 mois, et un diagnostic a été obtenu par moyen du Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) à 30 et 60 mois. L’ADOS a évalué 44 patients, dont 10 ont été diagnostiqués avec TSA. Une description des facteurs de risque associés aux TSA ont été présentés dans cet article. Enfin, basé sur nos résultats et les informations à ce sujet dans la littérature, nous avons tenté d'élucider les caractéristiques physiopathologiques de la maladie. Une description des mécanismes biologiques sous-jacents impliqués dans le syndrome de West et des traitements cibles associés ont été présentés. Bien que le traitement complémentaire, le flunarizine ne se soit pas avéré être avantageux pour notre cohorte, notre protocole de traitement a tout de même été en mesure de démontrer des résultats cliniques et cognitifs supérieurs dans le sous-groupe de patients avec SI dont l’étiologie est inconnue. Ces résultats, ainsi que l’identification de nouveaux facteurs de risque neurodéveloppementaux potentiels, pourraient être utilisés cliniquement afin d’améliorer le diagnostic et le suivi médical des patients atteints du syndrome de West. / West syndrome (WS), commonly referred to as infantile spasms (IS), is an epileptic disorder usually characterized by the triad of infantile spasms, a pathognomonic electroencephalogram (EEG) pattern called hypsarrhythmia, and developmental regression. While previous treatment studies were able to achieve relatively adequate spasm control and hypsarrhythmia resolution in this population of patients, they have failed to provide conclusive and definite therapeutic options aimed at improving the poor cognitive outcome often associated to IS. Our study, on which this thesis is based, was the first to use an add-on treatment to conventional antiepileptic drugs, with the intent to improve long-term cognitive outcome in this population. Patients recruited in our original randomized clinical trial (RCT) followed a standardized treatment protocol consisting of vigabatrin (VGB) as first-line treatment for two weeks, followed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) in non-responders for another two-week period, and topiramate in refractory cases. In addition, patients were randomized to either receive placebo or flunarizine adjunct therapy for six months. Our multi-centric RCT recruited and evaluated 68 patients, most of which were followed at 8 different time points over a five-year period, to precisely evaluate their neurodevelopmental progress. Our clinical trial generated three main studies which comprise the core of this thesis. In a first study, clinical and cognitive data from the first two years were analyzed. Spasm arrest and hypsarrhythmia resolution were the short-term clinical endpoint measures, while the Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) and Bayley Scales of Infant Development (BSID) were used as cognitive outcome measures at 2 years. This first study most importantly reports on the superior short-term clinical response rate achieved in our study population. Preliminary cognitive results were also presented in this work. Our second study essentially presented long-term cognitive data 5 years after the start of the study. Cognitive outcome measures were similar to those used at two years with the addition of the Stanford-Binet Intelligence Scale, Fifth Edition (SB5) for higher functioning patients. Most IS patients, particularly those with no known etiology, displayed a significant and progressive improvement of cognitive functions, irrespective of adjunctive therapy. Risk factors of long term poor cognitive outcome were also revealed in this study. Our last study tried to understand the relationship between IS and autism spectrum disorders (ASD). Autism was initially screened by means of the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT) at 24 months, and formally assessed at the 30-and 60-month follow-up visits using the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). ADOS was performed in 44 patients, 10 of which were diagnosed with ASD. A description of risk factors associated with an ASD outcome in the IS population were presented in this article. Finally, based on our study results and in conjunction with literature information on the topic, we attempted to elucidate the pathophysiological characteristics of the disorder. A conceivable description of the underlying biological mechanisms implicated in West syndrome and associated target treatments were presented. Although our complementary treatment, flunarizine, did not prove to be beneficial in our cohort, our treatment protocol was nonetheless able to demonstrate superior clinical and cognitive outcomes in patients with unknown etiologies. These findings, as well as the identification of new potential neurodevelopmental risk factors, could be used clinically to improve the diagnosis and medical follow-up of patients with West syndrome.

Les recherches menées pour comprendre les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie (SZ) ont communément utilisé une approche dite descendante, partant du diagnostic clinique pour investiguer des phénotypes intermédiaires cérébraux ainsi que des variations génétiques associées. Des études transdiagnostiques récentes ont remis en question ces frontières nosologiques, et suggèrent des mécanismes étiologiques imbriqués. L’approche montante propose de composer des groupes de porteurs d’un même variant génétique afin d’investiguer leur contribution aux conditions neuropsychiatriques (NPs) associées. Les variations du nombre de copies (CNV, perte ou gain d’un fragment d’ADN) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux NPs, et sont dès lors des candidats particulièrement appropriés. Les CNVs induisant un risque pour des conditions similaires, nous posons l’hypothèse que des classes entières de CNVs convergent sur des dimensions d’altérations cérébrales qui contribuent aux NPs. L’imagerie fonctionnelle au repos (rs-fMRI) s’est révélée un outil prometteur en psychiatrie, mais presqu’aucune étude n’a été menée pour comprendre l’impact des CNVs sur la connectivité fonctionnelle cérébrale (FC). Nos objectifs étaient de: 1) Caractériser l’effet des CNVs sur la FC; 2) Rechercher la présence des motifs conférés par ces signatures biologiques dans des conditions idiopathiques; 3) Tester si la suppression de gènes intolérants à l’haploinsuffisance réorganise la FC de manière indépendante à leur localisation dans le génome. Nous avons agrégé des données de rs-fMRI chez: 502 porteurs de 8 CNVs associées aux NPs (CNVs-NP), de 4 CNVs sans association établie, ainsi que de porteurs de CNVs-NPs éparses; 756 sujets ayant un diagnostic de TSA, de SZ, ou de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), et 5377 contrôles. Les analyses du connectome entier ont montré un effet de dosage génique positif pour les CNVs 22q11.2 et 1q21.1, et négatif pour le 16p11.2. La taille de l’effet des CNVs sur la FC était corrélée au niveau de risque psychiatrique conféré par le CNV. En accord avec leurs effets sur la cognition, l’effet des délétions sur la FC était plus élevé que celui des duplications. Nous avons identifié des similarités entre les motifs cérébraux conférés par les CNVs-NP, et l’architecture fonctionnelle des individus avec NPs. Le niveau de similarité était associé à la sévérité du CNV, et était plus fort avec la SZ et les TSA qu’avec les TDAH. La comparaison des motifs conférés par les délétions les plus sévères (16p11.2, 22q11.2) à l’échelle fonctionnelle, et d’expression génique, nous a confirmé l’existence présumée de relation entre les mutations elles-mêmes. À l’aide d’une mesure d’intolérance aux mutations (pLI), nous avons pu inclure tous les porteurs de CNVs disponibles, et ainsi identifier un profil d’haploinsuffisance impliquant le thalamus, le cortex antérieur cingulaire, et le réseau somato-moteur, associé à une diminution de mesure d’intelligence générale. Enfin, une analyse d’exploration factorielle nous a permis de confirmer la contribution de ces régions cérébrales à 3 composantes latentes partagées entre les CNVs et les NPs. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes polygéniques à l’oeuvre dans les maladies mentales, ainsi que des effets pléiotropiques des CNVs. / Research on Autism Spectrum Disorder (ASD) and schizophrenia (SZ) has mainly adopted a ‘top-down’ approach, starting from psychiatric diagnosis, and moving to intermediate brain phenotypes and underlying genetic factors. Recent cross-disorder studies have raised questions about diagnostic boundaries and pleiotropic mechanisms. By contrast, the recruitment of groups based on the presence of a genetic risk factor allows for the investigation of molecular pathways related to a particular risk for neuropsychiatric conditions (NPs). Copy number variants (CNVs, loss or gain of a DNA segment), which confer high risk for NPs are natural candidates to conduct such bottom-up approaches. Because CNVs have a similar range of adverse effects on NPs, we hypothesized that entire classes of CNVs may converge upon shared connectivity dimensions contributing to mental illness. Resting-state functional MRI (rs-fMRI) studies have provided critical insight into the architecture of brain networks involved in NPs, but so far only a few studies have investigated networks modulated by CNVs. We aimed at 1) Delineating the effects of neuropsychiatric variants on functional connectivity (FC), 2) Investigating whether the alterations associated with CNVs are also found among idiopathic psychiatric populations, 3) Testing whether deletions reorganize FC along general dimensions, irrespective of their localization in the genome. We gathered rsfMRI data on 502 carriers of eight NP-CNVs (high-risk), four CNVs without prior association to NPs as well as carriers of eight scarcer NP-CNVs. We also analyzed 756 subjects with idiopathic ASD, SZ, and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and 5,377 controls. Connectome-wide analyses showed a positive gene dosage effect for the 22q11.2 and 1q21.1 CNVs, and a negative association for the 16p11.2 CNV. The effect size of CNVs on relative FC (mean-connectivity adjusted) was correlated with the known level of NP-risk conferred by CNVs. Consistent with results on cognition, we also reported that deletions had a larger effect size on FC than duplications. We identified similarities between high-risk CNV profiles and the connectivity architecture of individuals with NPs. The level of similarity was associated with mutation severity and was strongest in SZ, followed by ASD, and ADHD. The similarity was driven by the thalamus, and the posterior cingulate cortex, previously identified as hubs in transdiagnostic psychiatric studies. These results raised questions about shared mechanisms across CNVs. By comparing deletions at the 16p11.2 and 22q11.2 loci, we identified similarities at the connectivity, and at the gene expression level. We extended this work by pooling all deletions available for analysis. We asked if connectivity alterations were associated with the severity of deletions scored using pLI, a measure of intolerance to haploinsufficiency. The haploinsufficiency profile involved the thalamus, anterior cingulate cortex, and somatomotor network and was correlated with lower general intelligence and higher autism severity scores in 3 unselected and disease cohorts. An exploratory factor analysis confirmed the contribution of these regions to three latent components shared across CNVs and NPs. Our results open new avenues for understanding polygenicity in psychiatric conditions, and the pleiotropic effect of CNVs on cognition and on risk for neuropsychiatric disorders.

La méthodologie de l’évaluation en psychothérapie s’est longtemps limitée aux résultats issus d’essais cliniques comparatifs de groupes. L’objectif, engagé dans les années 2000, de comprendre ce qui cause son efficacité a engagé un renouvellement méthodologique. Son application concrète est peu documentée. La première partie présente, à partir d’une revue de la littérature centrée sur l’introduction de la recherche sur le processus associée aux résultats, comment le paradigme interactionnel multifactoriel de la psychothérapie a stimulé le développement de méthodes adaptées à la complexité et à l’observation en conditions naturelles. La seconde partie introduit autour de cinq axes principaux les questions méthodologiques générales et spécifiques de cette nouvelle orientation : 1. une épistémologie interactionnelle et transactionnelle ; 2. Un recentrage sur les études mixtes intensives de cas ; 3. Une investigation clinique et théorique multifocale des processus et mécanismes de changement ; 4. une forte relation clinicien-chercheur ; 5. une approche statistique innovante. La troisième partie expose l’expérience et les questions soulevées par la mise en œuvre de ce programme dans le cadre d’un réseau de recherche clinique centré sur les pratiques, du recueil des données jusqu’à l’analyse des processus et mécanismes de changement, et les résultats qui en sont issus. La quatrième partie présente une revue détaillée de la littérature. Ce travail devrait favoriser les collaborations avec les disciplines connexes et l’efficience des traitements par une meilleure connaissance des conditions et des mécanismes de changement associée au développement d’une base de données issue d’études de cas. / The methodology of assessment in psychotherapy has long been limited to results from comparative group clinical trials. The objective, expressed in the 2000s, to understand what is causing its effectiveness has involved a methodological renewal. Its concrete application is poorly documented. The first part presents, from a review of the literature focusing on the introduction of research on the process associated with outcomes, how the multifactorial interactional paradigm of psychotherapy has stimulated the development of methods adapted to the complexity and observation in natural conditions. The second part introduces the general and specific methodological questions of this new orientation around five main axes: 1. an interactional and transactional epistemology; 2. A refocusing on intensive mixed case studies; 3. A multifocal clinical and theoretical investigation of the processes and mechanisms of change; 4. a strong clinical-researcher relationship; 5. an innovative statistical approach. The third part presents the experience and issues raised by the implementation of this program as part of a practice-oriented clinical research network, from data collection to analysis of processes and mechanisms of change, and results. The fourth part presents a detailed review of the literature. This work should foster collaborations with related disciplines and treatment efficiency through a better understanding of the conditions and mechanisms of change associated with the development of a case study database.