Die Funktionsweise des VELscopes basiert auf der natürlichen Gewebefluoreszenz der Schleimhaut. Das VELscope emittiert blaues Licht mit einer Wellenlänge von 400-460 nm auf die Oberfläche der Mundschleimhaut. In maligne verändertem Gewebe ändert sich durch Absorption und Streuung das Fluoreszenzverhalten. Für den Behandler wird dies durch eine Abschwächung des grünen Lichtes und damit einer dunkel bis schwarz erscheinenden Schleimhaut im VELscope-Verfahren sichtbar gemacht. Es wurden 133 Patienten der Sprechstunde für potentiell maligne Veränderungen der Sektion für klinische und experimentelle Orale Medizin der Universitätszahnmedizin Leipzig untersucht. Das VELscope-Gerät zeigt bei der Erkennung eines Plattenepithelkarzinoms eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 76 %. Für die Erkennung einer Leukoplakie liegen Werte von 54 % für die Sensitivität und 77 % für die Spezifität vor. Die Sensitivität für potentiell maligne Veränderungen liegt bei 77 % und die Spezifität bei 87 %. Die Ergebnisse für die Erkennung einer Dysplasie sind 79 % für die Sensitivität und 33 % für die Spezifität bei einer Gesamtzahl von 35 festgestellten Dysplasien. Die nicht unerhebliche Anzahl falsch-positiver VELscope-Befunde und die damit verbundenen niedrigen Werte für die Spezifität wurden nicht nur in vorliegender Arbeit belegt und kritisiert .Besonders erythematöse und ulzerierende Läsionen gehen mit einem erhöhten Fluoreszenzverlust einher. Das große Defizit der Methode ist die niedrige Spezifität und schwierige Interpretation, die zu einer erhöhten Rate von unnötigen Überweisungen und somit zu vermeidbarem Stress für den Patienten und erhöhten finanziellen Kosten führen würde.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ................................................................................. III 1 Einführung ............................................................................................... 1 1.1 Mundschleimhauterkrankungen ........................................................ 2 1.1.1 Orale Epitheliale Dysplasie ......................................................... 2 1.1.2 Potentiell maligne Veränderungen .............................................. 4 1.1.3 Orales Plattenepithelkarzinom .................................................. 14 1.2 Diagnostik zur Früherkennung von Karzinomen ............................. 19 1.2.1 Palpation und Inspektion .......................................................... 19 1.2.2 Zytologische Untersuchung ...................................................... 20 1.2.3 Chirurgische Biopsie ................................................................. 23 1.2.4 Weitere diagnostische Möglichkeiten ....................................... 24 1.3 Autofluoreszenz .............................................................................. 27 1.3.1 VELscope- Funktionsweise ...................................................... 27 1.3.2 Diaskopie .................................................................................. 30 2 Ziele der Studie ...................................................................................... 31 3 Materialien und Methoden ..................................................................... 32 3.1 Patientenkollektiv ............................................................................ 32 3.2 Durchführung der Studie ................................................................. 32 3.3 Beurteilungsverfahren ..................................................................... 34 3.4 Auswertung ..................................................................................... 37 4 Ergebnisse ............................................................................................. 40 4.1 Patientendaten ................................................................................ 40 4.2 Klinische Befunde und Diagnosen .................................................. 41 4.3 VELscope-Befunde ......................................................................... 43 4.4 Biopsie-Entnahmestellen ................................................................ 45 4.5 Diagnostische Treffsicherheit .......................................................... 46 4.5.1 Positiver und negativer prädiktiver Wert ................................... 49 4.6 Ergebnisse auf Lokalisationen bezogen .......................................... 50 5 Diskussion ............................................................................................. 54 5.1 Bewertung der Fluoreszenzbefunde hinsichtlich des Patientenkollektivs .................................................................................... 55 5.2 Bewertung und Vergleich der Fluoreszenzbefunde ......................... 56 5.3 Bewertung unterschiedlicher Mundschleimhautveränderungen mittels Autofluoreszenz ........................................................................................ 60 5.4 Bewertung unterschiedlicher Lokalisationen mittels Autofluoreszenz . ........................................................................................................ 62 5.5 Bewertung der Quantifizierung der Fluoreszenzbefunde ................ 63 5.6 Bewertung der Methodik ................................................................. 66 5.7 Autofluoreszenzdiagnostik im Vergleich mit anderen Methoden zur Früherkennung von Mundkrebs ................................................................ 71 6 Zusammenfassung der Arbeit ................................................................ 76 7 Literaturverzeichnis ................................................................................ 80 8 Anlagen ................................................................................................. 96 8.1 Ergebnisse für Lokalisationen für b) und c) ..................................... 96 8.2 Kreuztabellen .................................................................................. 99 8.3 Aufklärungsbogen für Patienten .................................................... 100 8.4 Dokumentationsbogen .................................................................. 102 9 Selbstständigkeitserklärung ................................................................. 103 10 Danksagung ..................................................................................... 104 11 Lebenslauf ........................................................................................ 105

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Tumoren der Mundhöhle und der Lippen sind laut Angaben der Internationalen Agen-tur für Krebsforschung (IARC) ursächlich für jährlich circa 150.000 Sterbefälle welt-weit. Über 90 % der Tumoren sind orale Plattenepithelkarzinome. Diese entstehen zum Großteil aus oralen potentiell malignen Veränderungen, wie Leukoplakien, Erythroplakien und dem oralen Lichen planus. Eine frühe Diagnostik der malignen Transformation dieser Vorläuferläsionen bietet eine gute Möglichkeit die Erkrankung besser zu behandeln und die Mortalität zu senken. Ziel dieser Arbeit ist es, das VELscope®-Gerät, das basierend auf Autofluoreszenz zur vereinfachten und frühen Diagnostik entwickelt wurde, im Rahmen einer klini-schen Anwendung in einer unselektierten Patientenpopulation ohne Risikofaktoren zu beurteilen. Zudem soll beurteilt werden, inwieweit das Gerät geeignet ist, um einem allgemein tätigen Zahnarzt als Hilfsmittel zur Entscheidungsfindung bei verdächtigen Schleimhautläsionen zu dienen und inwieweit dafür eine Einteilung des Fluoreszenzverlustes in verschiedene Stufen von Vorteil sein kann. Es wurden dazu 483 Patienten mittels VELscope®-Gerät untersucht. Die Ergebnisse für die Diagnostik von Mundhöhlenkarzinomen liegen bei einer Sensitivität von 100 % (95 % KI: 29,24 % - 100 %) und einer Spezifität von 52 % (95 % KI: 47,92 % - 57,04 %). Bei einer abgestuften Einschätzung werden geringgradige Fluoreszenzverluste als negatives Ergebnis gewertet. Dabei sinkt die Sensitivität auf 66,7 % (95 % KI: 9,43 – 99,16 %) und die Spezifität steigt auf 70,6 % (95 % KI: 66,33 % - 73,67 %). Durch die geringe Spezifität und die bei Abstufung eingeschränkte Sensitivität sind die Autofluoreszenz und deren Quantifizierung vorerst nicht für den Gebrauch beim allgemein tätigen Zahnarzt zu empfehlen.

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O câncer de mucosa oral é um problema de saúde pública, com maior incidência em homens acima de 50 anos. Uma das manifestações clínicas mais precoces do câncer da mucosa oral são as lesões leucoqueratósica. O aspecto clínico não homogêneo e o tamanho maior de 200mm2, em mucosa não queratinizada como a do assoalho da boca e ventre da língua, são aspectos que implicam na possibilidade de evolução da lesão. A dificuldade do diagnóstico das lesões precoces está na seleção do local a ser biopsiado principalmente frente a lesões extensas e heterogêneas. O objetivo desta pesquisa é avaliar se a utilização do exame clínico juntamente com os métodos auxiliares de diagnóstico das lesões leucoqueratósica da mucosa oral (VELscope®, Azul de toluidina e Solução de lugol) contribui para uma maior precisão do diagnóstico de displasias nestas lesões quando comparado ao histopatológico. E, identificar os padrões morfológicos destas lesões quando avaliadas por meio da microscopia confocal reflectante. Foram selecionados 30 pacientes, maiores de 18 anos, portadores de lesão clínica compatível com leucoplasia oral triados no ambulatório da disciplina de Estomatologia Clínica da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo e que precisavam ser submetidos à biópsia para o estabelecimento do diagnóstico final. Foram realizados os testes de Azul de Toluidina, Solução de Lugol, VELscope®, microscopia confocal reflectante e posteriormente, a biópsia incisional para obtenção do diagnóstico final. Os pacientes incluídos possuíam média de idade 60,66 anos, sendo 70% (21/30) do gênero feminino e 30% (9/30) do gênero masculino. O tabagismo foi relatado por 16,7% (5/30) dos pacientes, sendo 60% (3/5) homens. A associação do tabagismo e etilismo foi relatada em 10% (3/30) dos pacientes, o tabagismo isoladamente por 6,6% (2/30) e o de etilismo por 3,3%(1/30). A associação dos hábitos e o etilismo isolado foram relatados somente por homens. Enquanto que o hábito de tabagismo isolado foi relatado somente por mulheres. Com o uso do VELscope® todas as lesões apresentaram perda da fluorescência tecidual sendo, portanto todas positivas para este método. Com a Solução de Lugol, 100% das lesões não coraram, sendo portanto positivas para este método. O exame histopatológico permitiu o diagnóstico de 30% (9/30) casos de carcinoma epidermoide, 10% (3/30) de neoplasia intraepitelial, 20% (6/30) de líquen plano oral e 40% (12/30) de líquen simple crônico oral. Para o uso do VELscope® e do Lugol foi observada uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 50%.Para o Azul de Toluidina foi observada uma sensibilidade de 63,15%- 66,66% e especificidade de 75,67%-82,35%.Na Microscopia Confocal Reflectante foram definidos padrões para os quatro diferentes diagnósticos observados. Os métodos auxiliares de diagnóstico por cromoscopia e fluorescência de mucosa se mostraram eficientes no auxílio da delimitação da extensão da lesão e a Microscopia Confocal Reflectante permitiu a visualização de padrões morfológicos das lesões brancas de forma não invasiva. A utilização da Microscopia Confocal Reflectante permitiu também a determinação de padrões morfológicos para o carcinoma epidermoide, a neoplasia intraepitelial, o líquen plano oral e o líquen simples crônico oral e se mostrou eficiente quando comparada ao exame histopatológico. / Cancer of the oral mucosa is a public health problem, with higher incidence in men above 50 years. One of the earliest manifestations of cancer of the oral mucosa lesions are leukokeratosis. The inhomogeneous clinical aspect and the larger size of 200mm2 in non-keratinized mucosa as the floor of the mouth and constipation of the tongue, are aspects that imply the possibility of evolution of the lesion. The difficulty of diagnosis of early lesions is in the selection of the site to be biopsied primarily against large and heterogeneous lesions. The objective of this research is to evaluate the use of clinical examination along with diagnostic aids leucoqueratósica of oral lesions (VELscope ®, Toluidine blue and Lugol solution) methods contributes to greater accuracy of diagnosis of dysplasia in these lesions when compared the histopathological. And identify the morphological patterns of these lesions when evaluated by reflectance confocal microscopy. 30 patients older than 18 years, with clinical lesion compatible with oral leukoplakia screened in the outpatient discipline of Clinical Dentistry, Faculty of Dentistry, University of São Paulo and that needed to be biopsied to establish the final diagnosis were selected. Tests toluidine blue, Lugol\'s solution, VELscope ®, reflectance confocal microscopy (RCM) and subsequently, incisional biopsy to obtain the final diagnosis were performed. Patients enrolled had a mean age 60.66 years, 70% (21/30) were female and 30% (9/30) were male. Smoking was reported by 16.7% (5/30) of patients, 60% (3/5) homens.A association of smoking and alcohol use was reported in 10% (3/30) of patients, smoking alone by 6.6% (2/30) and of alcoholism by 3.3% (1/30). The association of habits and alcoholism alone were reported by men only. While the habit of smoking alone was reported by women only. Using the VELscope ® all lesions showed loss of tissue fluorescence, so being all positive for this method. With Lugol\'s solution, 100% of the lesions did not stain, thus being positive for this method. Histopathological examination allowed the diagnosis of 30% (9/30) cases of squamous cell carcinoma, 10% (3/30) of intraepithelial neoplasia, 20% (6/30) of oral lichen planus and 40% (12/30) chronic oral lichen simple. For the use of Lugol VELscope ® and a sensitivity of 100% and a specificity of 50% was observed for the toluidine blue a sensitivity of 63.15%- 66.66% was observed and a specificity of 75.67% - 82.35%. Confocal Microscopy In reflective patterns observed for the four different diagnoses were defined. Auxiliary diagnostic methods chromoscopy and fluorescence mucosa were effective in aiding the delimitation of the extent of injury and Reflectance Confocal Microscopy allowed the visualization of morphological patterns of white lesions noninvasively. Use the Reflectance Confocal Microscopy also allowed the determination of morphological patterns to epidermoid carcinoma, intraepithelial neoplasia, oral lichen planus and lichen simplex chronic oral and proved efficient when compared to histopathology.

O câncer de mucosa oral é um problema de saúde pública, com maior incidência em homens acima de 50 anos. Uma das manifestações clínicas mais precoces do câncer da mucosa oral são as lesões leucoqueratósica. O aspecto clínico não homogêneo e o tamanho maior de 200mm2, em mucosa não queratinizada como a do assoalho da boca e ventre da língua, são aspectos que implicam na possibilidade de evolução da lesão. A dificuldade do diagnóstico das lesões precoces está na seleção do local a ser biopsiado principalmente frente a lesões extensas e heterogêneas. O objetivo desta pesquisa é avaliar se a utilização do exame clínico juntamente com os métodos auxiliares de diagnóstico das lesões leucoqueratósica da mucosa oral (VELscope®, Azul de toluidina e Solução de lugol) contribui para uma maior precisão do diagnóstico de displasias nestas lesões quando comparado ao histopatológico. E, identificar os padrões morfológicos destas lesões quando avaliadas por meio da microscopia confocal reflectante. Foram selecionados 30 pacientes, maiores de 18 anos, portadores de lesão clínica compatível com leucoplasia oral triados no ambulatório da disciplina de Estomatologia Clínica da Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo e que precisavam ser submetidos à biópsia para o estabelecimento do diagnóstico final. Foram realizados os testes de Azul de Toluidina, Solução de Lugol, VELscope®, microscopia confocal reflectante e posteriormente, a biópsia incisional para obtenção do diagnóstico final. Os pacientes incluídos possuíam média de idade 60,66 anos, sendo 70% (21/30) do gênero feminino e 30% (9/30) do gênero masculino. O tabagismo foi relatado por 16,7% (5/30) dos pacientes, sendo 60% (3/5) homens. A associação do tabagismo e etilismo foi relatada em 10% (3/30) dos pacientes, o tabagismo isoladamente por 6,6% (2/30) e o de etilismo por 3,3%(1/30). A associação dos hábitos e o etilismo isolado foram relatados somente por homens. Enquanto que o hábito de tabagismo isolado foi relatado somente por mulheres. Com o uso do VELscope® todas as lesões apresentaram perda da fluorescência tecidual sendo, portanto todas positivas para este método. Com a Solução de Lugol, 100% das lesões não coraram, sendo portanto positivas para este método. O exame histopatológico permitiu o diagnóstico de 30% (9/30) casos de carcinoma epidermoide, 10% (3/30) de neoplasia intraepitelial, 20% (6/30) de líquen plano oral e 40% (12/30) de líquen simple crônico oral. Para o uso do VELscope® e do Lugol foi observada uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 50%.Para o Azul de Toluidina foi observada uma sensibilidade de 63,15%- 66,66% e especificidade de 75,67%-82,35%.Na Microscopia Confocal Reflectante foram definidos padrões para os quatro diferentes diagnósticos observados. Os métodos auxiliares de diagnóstico por cromoscopia e fluorescência de mucosa se mostraram eficientes no auxílio da delimitação da extensão da lesão e a Microscopia Confocal Reflectante permitiu a visualização de padrões morfológicos das lesões brancas de forma não invasiva. A utilização da Microscopia Confocal Reflectante permitiu também a determinação de padrões morfológicos para o carcinoma epidermoide, a neoplasia intraepitelial, o líquen plano oral e o líquen simples crônico oral e se mostrou eficiente quando comparada ao exame histopatológico. / Cancer of the oral mucosa is a public health problem, with higher incidence in men above 50 years. One of the earliest manifestations of cancer of the oral mucosa lesions are leukokeratosis. The inhomogeneous clinical aspect and the larger size of 200mm2 in non-keratinized mucosa as the floor of the mouth and constipation of the tongue, are aspects that imply the possibility of evolution of the lesion. The difficulty of diagnosis of early lesions is in the selection of the site to be biopsied primarily against large and heterogeneous lesions. The objective of this research is to evaluate the use of clinical examination along with diagnostic aids leucoqueratósica of oral lesions (VELscope ®, Toluidine blue and Lugol solution) methods contributes to greater accuracy of diagnosis of dysplasia in these lesions when compared the histopathological. And identify the morphological patterns of these lesions when evaluated by reflectance confocal microscopy. 30 patients older than 18 years, with clinical lesion compatible with oral leukoplakia screened in the outpatient discipline of Clinical Dentistry, Faculty of Dentistry, University of São Paulo and that needed to be biopsied to establish the final diagnosis were selected. Tests toluidine blue, Lugol\'s solution, VELscope ®, reflectance confocal microscopy (RCM) and subsequently, incisional biopsy to obtain the final diagnosis were performed. Patients enrolled had a mean age 60.66 years, 70% (21/30) were female and 30% (9/30) were male. Smoking was reported by 16.7% (5/30) of patients, 60% (3/5) homens.A association of smoking and alcohol use was reported in 10% (3/30) of patients, smoking alone by 6.6% (2/30) and of alcoholism by 3.3% (1/30). The association of habits and alcoholism alone were reported by men only. While the habit of smoking alone was reported by women only. Using the VELscope ® all lesions showed loss of tissue fluorescence, so being all positive for this method. With Lugol\'s solution, 100% of the lesions did not stain, thus being positive for this method. Histopathological examination allowed the diagnosis of 30% (9/30) cases of squamous cell carcinoma, 10% (3/30) of intraepithelial neoplasia, 20% (6/30) of oral lichen planus and 40% (12/30) chronic oral lichen simple. For the use of Lugol VELscope ® and a sensitivity of 100% and a specificity of 50% was observed for the toluidine blue a sensitivity of 63.15%- 66.66% was observed and a specificity of 75.67% - 82.35%. Confocal Microscopy In reflective patterns observed for the four different diagnoses were defined. Auxiliary diagnostic methods chromoscopy and fluorescence mucosa were effective in aiding the delimitation of the extent of injury and Reflectance Confocal Microscopy allowed the visualization of morphological patterns of white lesions noninvasively. Use the Reflectance Confocal Microscopy also allowed the determination of morphological patterns to epidermoid carcinoma, intraepithelial neoplasia, oral lichen planus and lichen simplex chronic oral and proved efficient when compared to histopathology.