Justificació: encara que la pneumònia adquirida a la comunitat (PAC) és una malaltia clàssica i àmpliament estudiada, avui dia continua essent una important causa de morbimortalitat i es continua tenint un coneixement limitat dels factors que l'afavoreixen. La PAC es pot considerar una malaltia d'alta incidència, té un maneig clínic controvertit, una mortalitat important (especialment en els vells) i un cost elevat. Si a això s'hi afegeix l'aparició de resistències bacterianes als antibiòtics sembla lògic que en l'abordatge d'aquesta malaltia cada cop prengui més força la perspectiva de la prevenció.Objectius: conèixer els factors de risc d'adquirir una PAC, a la població major de 14 anys, relacionats amb els hàbits tòxics o estils de vida modificables, les condicions ambientals, laborals i de l'ahitatge, així com conèixer l'efecte de la vacuna antipneumocòccica en la prevenció de la PAC en la població major de 14 anys.Metodologia: per donar resposta a aquests objectius es va dissenyar un estudi observacional de tipus cas-control, de base poblacional, multicèntric i coordinat amb una base poblacional de 860.000 persones majors de 14 anys. Aquesta era la població necessària per, en un any, detectar 1.500 casos de PAC. Van participar 64 centres d'atenció primària de Catalunya, Andorra, València i les Illes Balears. Tots els casos de PAC diagnosticats a la població d'estudi durant el període novembre 1999 - novembre 2000 segons uns estrictes criteris clínics, radiològics i evolutius van ser inclosos. Per cada cas es va seleccionar un control aparellat per edat, sexe i centre d'atenció primària segons un procés de mostreig aleatori a partir del padró municipal. A tots ells, se'ls va administrar un extens qüestionari de factors de risc de PAC que feia referència al consum de tabac, alcohol, exposicions laborals, condicions de vida i de l'habitatge, vacunes, així com antecedents mèdics i comorbiditats.Resultats: Durant el període d'estudi es van identificar i reclutar 1.336 casos de PAC (participació 97 %) i 1.326 controls (participació 63 %), amb una edat mitjana de 57 anys i un lleuger predomini del sexe masculí (53 %). La incidència acumulada observada va ser de 1,6 casos/1.000 habitants any amb una clara relació estacional, de manera que la incidència el mes de gener era casi sis vegades superior a la dels mesos de juliol i agost. Pel que fa a la comorbiditat es va observar una associació estadísticament significativa entre la PAC i la infecció respiratòria de vies altes durant l'últim mes, la insuficiència cardíaca, la bronquitis crònica i el càncer, però no amb la diabetis, l'accident vascular cerebral ni la insuficiència renal crònica. Es va observar una associació estadísticament significativa entre el consum de tabac i la PAC independent de les esmentades comorbiditats, així com una relació dosi resposta entre la PAC i la intensitat de l'hàbit, la seva durada i la quantitat total de paquets fumats. Pel que fa al consum passiu de tabac es va observar una important interacció entre aquesta exposició i l'edat, de manera que en les persones de menys de 60 anys el consum passiu de tabac no tenia cap efecte (OR=1,0), mentre que en les de 60 anys o més s'observa un efecte significatiu (OR=1,52) amb una fracció atribuïble poblacional del 10%. En relació al consum d'alcohol es va observar un efecte significatiu només en els homes i quan el consum era superior als 80 g/dia (OR=2,34) sense que s'observi un increment del risc en consums inferiors encara que es facin diàriament. Altres variables associades a la PAC van ser l'exposició laboral a pols (OR=1,65), animals, vísceres o excrements (OR=1,78) i canvis sobtats de temperatura (OR=3,27), conviure més de 10 persones a la llar (OR=2,20), conviure o treballar amb nens de menys de 15 anys (OR=1,48) o tenir animals domèstics (OR=1,37). Les anàlisis multivariades en les que s'ajusta l'efecte de les vacunes per la comorbiditat mostren un efecte protector i estadísticament significatiu tant de la vacuna de la grip (OR=0,76) com de la vacuna antipneumocòccica (OR=0,55).Conclusions: Aquest estudi identifica diversos factors de risc modificables de PAC, el que ha de permetre dissenyar mesures preventives encaminades a disminuir la seva incidència. A més, aporta nova evidència científica sobre l'efectivitat de la vacuna de la grip i la antipneumocòccica en la prevenció de la PAC. / Context: Although community-acquired pneumonia (CAP) is a well-known and widely studied disease, morbimortality is high and knowledge of the factors that favor CAP limited. CAP is a disease with high incidence, cost and mortality (especially among the elderly) and disputed clinical management. If to all this one adds antibiotic-resistant bacteria it is hardly surprising that the prevention perspective of the disease is gaining importance.Objectives: to determine the risk factors of acquiring CAP that are related to toxic habits or modifiable lifestyles, environmental, working and living conditions, as well as the effect of the antipneumococcal vaccine in preventing CAP, in a population of over 14 years of age.Methods: A population-based, multicenter, coordinated, observational, case-control study was designed with a population base of 860,000 people of over 14 years of age. This was the population needed to detect 1,500 cases of CAP in one year. Sixty-four primary health care clinics in Catalonia, Andorra, Valencia and the Balearic Islands participated in the study. All cases of CAP, diagnosed according to strict clinical, radiological and evolutional criteria between November 1999 and November 2000, were included in the study. A control matched by age, sex and primary health care clinic was selected for each case, following a random sampling process from the town census. All participants were given a detailed questionnaire on the risk factors of CAP which covered tobacco and alcohol use, occupational exposures, living and housing conditions, vaccines, and medical history and comorbidities. Results: During the study period, 1,336 cases of CAP were identified and enrolled (97% participation) and 1,326 controls were selected (63% participation) with an average age of 57 years and a slight predominance of men (53%). The accumulated incidence observed was of 1.6 cases/1,000 inhabitants/year with a marked seasonal relation reflected by the incidence in January being nearly 6 times greater than the incidence in July or August. With regard to comorbidity, a significant association was found between CAP and upper respiratory infections within the previous month, cardiac insufficiency, chronic bronchitis, and cancer, but not with diabetes, stroke, or chronic renal insufficiency. A significant association was found between smoking and CAP, independent of the above-mentioned comorbidities, and a dose-response relation between CAP and the intensity and duration of the smoking habit and the total number of packets smoked. With regard to passive smoking, a clear interaction between exposure and age was observed, there being no effect on people under 60 years of age (OR=1.0) but a significant effect was observed in people over 60 years (OR=1.52) with a population attributable fraction of 10%. Regarding alcohol consumption, a significant effect was observed for men only and when consumption was greater than 80 g/day (OR=2.34), no increased risk being observed for lower consumption even when daily. Other variables associated with CAP were occupational exposure to dust (OR=1.65), animals, offal, or excrements (OR=3.27) and sharp changes in temperature (OR=3.27), living with more than 10 people in the home (OR=2.20), living or working with children under 15 years of age (OR=1.48), or having pets (OR=1.37). Multivariate analysis where the effect of vaccines was adjusted for comorbidities showed a significant protector effect for both the influenza vaccine (OR=.76) and the antipneumococcal vaccine (OR=.55).Conclusions: This study identified several modifiable risk factors of CAP which should allow preventative measures to be designed to reduce incidence. New scientific evidence on the effectiveness of the influenza and antipneumococcal vaccines in the prevention of CAP has also been presented.

El present treball estudia el desenvolupament d'un procés per a l'obtenció d'una vacuna recombinant per a la protecció de les aus de les explotacions agropecuàries de la malaltia de Gumboro o IBD (Infectal Bursal Disease). El treball planteja estudiar diferents sistemes alternatius, fonamentalment dissenyats al voltant de diferents sistemes biològics, per tal de poder-ne fer, al final del mateix, una comparació en termes de valoració econòmica i en termes de viabilitat tecnològica, donat que aquests dos tipus d'estudis són els elements essencials a l'hora d'establir un bioprocés.El primer sistema analitzat consisteix en l'obtenció del virus IBD a partir de la infecció de cèl·lules Vero. Es tracta d'un sistema de producció d'una vacuna convencional, i que normalment requereix d'una posterior atenuació dels virus obtinguts per a la seva preparació. Aquesta aproximació està relativament estandarditzada, ja que s'aplica per a la producció de diferents tipus de vacunes, i de cara a aquest treball esdevé el sistema de referència. En els capítols següents, s'analitzen tres alternatives al procés anterior per a la producció de vacunes recombinants,en que l'agent vacunal ja no consisteix en el propi virus, sinó en una proteïna de l'embolcall del mateix virus, VP2, que ha estat identificada com a responsable de provocar una resposta immunològica adequada en els animals. S'analitza doncs, la possibilitat d'obtenir VP2 recombinant, fet que permetria desenvolupar vacunes més segures tant en la manipulació del procés com del producte en sí, i en la seva aplicació. El Capítol 5 es dedica a l'expressió de VP2 mitjançant un baculovirus recombinant mitjançant la infecció de cultius de cèl·lules d'insecte (Sf9).En el Capítol 6, s'estudia l'expressió de VP2 en cèl·lules bacterianes (Escherichia coli) i en llevats (Pichia pastoris). Tot i els esforços que s'han dut a terme en aquests sistemes només han permès expressar VP2 en E.coli mitjançant una proteïna de fusió, però sense aconseguir obtenir clons estables. Així doncs, per tal de poder valorar el potencial que podria oferir aquestes opcions, i fins i tot ajudar a valorar la necessitat de treballar-hi en més profunditat, el treball analitza i desenvolupa el sistema d'expressió basat en E.coli i P.pastoris emprant una altra proteïna recombinant com a model, ?-galactosidasa. Els sistemes de cultiu per a l'obtenció de ?-galactosidasa s'analitzen en els Capítol 7 (P.pastoris) i el Capítol 8 (E.coli). Encara que no s'hagi pogut expressar la proteïna inicialment desitjada, les dades obtingudes en aquests capítols permeten obtenir informació rellevant sobre aquests tipus de cultius, permetent realitzar l'estudi d'alternatives de bioprocés plantejat com a objectiu principal del treball.Finalment, el Capítol 9 planteja una síntesi de tot el treball, comparant les quatre alternatives de producció. La comparació és duu a terme mitjançant el plantejament d'un bioprocés a escala industrial per cada cas, dimensionant-lo en funció d'un escenari de producció comú i emprant les dades experimentals obtingudes en els respectius capítols pels diferents sistemes, i per acabar, la seva conseqüent valoració en termes econòmics. La vàlua d'aquesta anàlisi és permetre identificar la potencialitat de cadascun dels quatre bioprocessos, aportant elements molt interessants de cara a possibles preses de decisió sobre la seva possibilitat d'implementació. / In the present work, the development of a production process for a recombinant vaccine against IBD (Infectal Bursal Disease), a disease that affects industrial hens and chickens, has been studied. Based on different biological systems we investigated alternative systems in order to compare them in terms of economical valuation and technical viability, two important criteria that have to be considered when establishing a bioprocess in industrial scale. The first approach undertaken was the propagation of the IBD virus by infection of Vero cells, a conventional method for vaccine production that usually requires a subsequent attenuation of the virus obtained. Since this kind of system is a relatively standardised one and already applied to the production of many different types of viruses in industrial scale, it was chosen as a reference system. The following chapters deal with the analysis of three alternative processes of recombinant vaccine production compared to the reference system. In these alternative systems the viral agent is not the virus itself, but one of its capsid proteins, VP2, that has been identified to evoke an adequate immunological response in animals. For this reason obtaining a recombinant VP2 protein would permit the development of vaccines with enhanced safety regarding process manipulation, the protein itself and its application. Chapter 5 describes the production of VP2 in the baculovirus and insect cell (Sf9) expression system.In Chapter 6, the expression of VP2 in both bacteria (E. coli) and yeast (P. pastoris) was studied. In spite of efforts to produce VP2 in both systems, it was only shown to be produced in E.coli with the help of a fusion protein. However, this was without obtaining stable clones. In order to analyse the production potential of using these expression systems, a new strategy was developed utilising ?-galactosidase as a model protein instead. The cultivation systems for the expression of ?-galactosidase are described in Chapter 7 (P. pastoris) and Chapter 8 (E.coli). Although expression of the primary desired protein was not possible, , the data obtained gave relevant information regarding this kind of production bioprocesses and may facilitate in establishing a comparative analysis of these alternative expression systems.Finally, Chapter 9 gives an overview of the study by comparing the four production strategies previously described. The comparative study was based on a large scale industrial bioprocess design. To define the industrial facility dimension, 10% of the annual demand of this vaccine in Europe was assumed in the implemention of our experimental data. The economical analysis of the feasibility ought to permit to describe the hotspots and the advantages of each alternative production system, and to overcome bottlenecks in further studies.

DE LA TESIS:El paludismo o malaria, especialmente la causada por el "Plasmodium falciparum", continúa siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en amplias zonas del mundo. Se estima que anualmente se producen alrededor de 300 millones de casos clínicos y entre uno y tres millones de muertes. Si bien el grueso del problema se concentra en África, lo cierto es que hasta hace no demasiados años la malaria estuvo presente en buena parte del continente europeo, llegando a ser un grave problema de salud pública en amplias zonas de Centroeuropa, las Islas Británicas o la Europa mediterránea, que ha sido foco endémico de paludismo hasta la segunda mitad del siglo XX. En España, durante los primeros años de la década de los cuarenta, se registraron más de 500.000 casos y las muertes superaron las 5.000. A partir de los años cincuenta, la Organización Mundial de la Salud inició una campaña internacional de erradicación de la malaria, aunque los resultados en las zonas más afectadas (particularmente la zona del África subsahariana) son sumamente discretos, por lo que la situación actual de la malaria en esa parte no es substancialmente mejor de lo que era hace 30 años. Hoy en día, las estrategias de control de la malaria continúan dependiendo del tratamiento del caso presuntivo con un antipalúdico eficaz, mientras que apenas se incide en el capítulo de la prevención. En este punto, los ángulos de incidencia podrían ser diversos. Por un lado, se puede intentar eliminar el mosquito vector (ya sea en su fase larvaria, ya sea en su fase adulta) mediante insecticidas. También se pueden establecer barreras físicas para evitar el contacto entre el humano susceptible y el mosquito vector, como los mosquiteros. Por último el parásito puede ser atacado durante su estancia en el huésped mediante profilaxis o tratamiento mediante antipalúdicos. La aparición de una vacuna eficaz, que sería también una estrategia dirigida contra el parásito, es considerada por los entendidos como uno de los "Santos Griales" de la ciencia médica. Con este punto de partida, en la presente tesis nos hemos propuesto evaluar diversas estrategias de control de la malaria en el África subsahariana mediante una serie de estudios. En el primero de estos estudios hemos evaluado el impacto de las mosquiteras impregnadas de insecticida y su impacto sobre la morbilidad y la mortalidad en menores de 5 años. En el segundo estudio, hemos evaluado la seguridad, inmunogenicidad y eficacia en África de una vacuna peptídica contra la malaria, denominada "SPf66". Los resultados obtenidos constituyen la primera demostración de la viabilidad de inducir respuestas inmunes protectoras frente a la malaria en sujetos expuestos a su transmisión, y justifican el desarrollo y evaluación de dicha vacuna como posible herramienta para el control de la malaria.

Malaria is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, Plasmodiidae family, transmitted to humans through the bite of infected female Anopheles.spp mosquitoes. It is one of the major global public health problems and an important cause of death in young children in Subsaharian Africa.Malaria is both a cause and a consequence of poverty. It best represents the paradigm of the vicious circle of disease and poverty. Recent estimates suggest that malaria alone costs about 12 billion US dollars to the endemic countries of Africa, and therefore represents a major constraint to economic progress. Today, Africa continues to carry the brunt of the global malaria burden with around 350-550 million clinical episodes and between 700.000 and 1.6 million deaths annually, representing 80-90% of the all malaria deaths in the world, mostly in children younger than five years and pregnant women. Estimates of malaria mortality are rather imprecise. However, describing the contribution of malaria to under five mortality is a very important and relevant objective. It improves the precision of our burden estimate, and helps prioritize and guide control efforts, as well as evaluate its impact. However in rural areas of Africa such as Mozambique, many children are born and die without ever being registered, and a significant proportion of all deaths take place outside health facilities. In this scenario, the only way of estimating the likely cause of death is through an interview of a witness of the final illness. This is called a verbal autopsy (VA).The last decades have witnessed the establishment of a network of centres throughout the continent that include continuous demographic surveillance of defined populations, the so called Demographic Surveillance Sites (DSS). The DSS have been established to record prospectively demographic information, including births and deaths, to investigate epidemiological and social determinants, and to provide a platform on which to undertake large-scale community interventions trials.The first article of this thesis describes 10 year data from the Manhiça DSS on the most frequent causes of mortality in children under 15 years of age, between 1997 and 2006. During this period, 10037 deaths were recorded, of which 3730 were recorded in children under 15 years old. Verbal autopsy interviews were conducted for 3002 (80.4%) of these deaths. According to respondents, 54% of deaths occurred outside a health facility. Overall, malaria accounted for 22% of all deaths, but the relative frequency was highest in children 1 to 4 years of age, accounting for 34% of all deaths corresponding to a mortality rate of 6.1 deaths/1000 pyrs.The last decade has witnessed a renewed effort in the study and control of this disease. New tools are becoming available, and the development of a vaccine is considered a potentially key component for improved control.GlaxoSmithKline (GSK) Biological's RTS,S,AS02A is a currently the world's most clinically-advanced malaria vaccine candidate. RTS,S/AS02A specifically targets the pre-erythrocytic stage of P. falciparum, and has been shown to confer protection against P. falciparum infection, delivered via laboratory-reared infected mosquitoes, in immunised malaria naive volunteers and against natural infection in semi-immune adult and immune children.As part of the clinical development plan, we conducted a Proof of Concept randomised, controlled, phase IIb trial of RTS,S/AS02A in 2022 Mozambican children aged 1-4 years living in a rural endemic area of Mozambique. The initial double blind phase included study months 0 to 8.5 and the single blind phase from study months 8.5 to 21. The open phase included study months 21 to 45. Children were randomised in a 1:1 ratio to receive RTS,S/AS02A or the control vaccines. The RTS,S/AS02A was administered intramuscularly in the deltoid region according to a 0, 1, and 2 month schedule. Children aged 24 months and older in the control group received three paediatric doses (0.5 ml) of Engerix-B . Children under 24 months received two paediatric doses of Prevenar , administered at the first and third vaccinations and one dose of Hiberix , at the second vaccination. Good safety profile and immunogenicity has been confirmed. Considering the entire follow up period of 45 months, Vaccine Efficacy (VE)(2.5-45) against first or only episode of clinical malaria disease was 30.5% (95% CI 18.9-40.4; p=<0.001), and VE against severe malaria was 38.3% (95% CI 3.4 to 61.3; p=0.045).These results highlight the feasibility of developing a malaria vaccine that may protect children against malaria, and may therefore be a useful component of the strategies to improve malaria control. / EN CASTELLANO: La malaria es causada por un parásito protozoario del género "Plasmodium", de la familia "Plasmodium Plasmodiiade", transmitido a los humanos a través de la picadura de un mosquito Anófeles.spp hembra infectado. Es uno de los mayores problemas de salud pública en el África Subsahariana y una de las causas más importantes de muerte en niños pequeños en la región.La malaria es tanto una causa como una consecuencia de la pobreza. Recientes estimaciones sugieren que la malaria cuesta aproximadamente 12.000 millones de dólares americanos a los países endémicos de África, y por consiguiente, representa un constreñimiento mayor al progreso económico de dichos países. Actualmente, África continúa soportando la mayor carga de malaria del mundo, con aproximadamente 350-550 millones de episodios clínicos y entre 700.000 y 1.6 millones de muertes anuales. Así, representa el 80-90% de la malaria en el mundo, la mayoría en niños menores de 5 años y mujeres embarazadas. Las últimas décadas han sido testimonio del establecimiento de una red de centros a lo largo del continente, que incluye a vigilancia demográfica continuada de poblaciones definidas, los llamados Sistemas de Vigilancia Demográficos (DSS). Los DSS han sido creados para registrar prospectivamente informaciones demográficas, incluyendo los nacimientos y las muertes, para investigar los determinantes epidemiológicos y sociales, y para proveer con una plataforma en la cual se puedan llevar a cabo ensayos de intervención comunitaria a gran escala.Durante los últimos diez años se ha asistido a un esfuerzo renovado en el estudio y el control de esta enfermedad. Se dispone de nuevas herramientas y en concreto se está avanzando en el desarrollo de una vacuna como componente potencialmente importante para un mejor control. Actualmente, la RTS,S/AS02A GlaxoSmithKline (GSK) Biological es la vacuna candidata contra la malaria más avanzada del mundo. Su objetivo específico es la actuación en el estado pre-eritrocítrico del "P.falciparum" y ha demostrado su validez a la hora de conferir protección contra la infección experimental por P.falciparum, administrada via mosquitos infectados criados en el laboratorio, en voluntarios nunca expuestos previamente y contra la infección natural en adultos semi inmunes y niños inmunes.Como parte del plan de desarrollo clínico, realizamos un estudio prueba de concepto, aleatorizado, controlado, de fase IIb de RTS,S/AS02A en 2022 niños mozambiqueños de 1 a 4 años de edad viviendo en una área rural endémica. Los resultados demostraron un buen perfil de seguridad y una buena respuesta inmunitaria. Durante el periodo de vigilancia, la eficacia de la vacuna (VE) (2.5-45) contra un primer o único episodio de malaria clínica fue del 30.5% (95% CI 18.9-40.4; p=<0.001) y contra malaria severa fue del 38.3% (95% CI 3.4 - 61.3;p=0.045).Estos resultados resaltan la viabilidad del desarrollo de una vacuna contra la malaria y puede ser, por consiguiente, un componente útil entre las estrategias para mejorar su control.

Despite a renewed impetus on bringing together efforts to wipe malaria from the globe, the truth is that this ancient disease remains one of the principal threats to child survival in vast areas of the world. The existing control measures are largely insufficient to reduce globally the malaria burden, and as of today, malaria remains endemic in more than 100 countries, where at least half of the world's population live exposed to the risk of being infected. Indeed, the burden of malaria morbidity and mortality continues to be unacceptably high, with more than 250 million clinical episodes and at least one million deaths per year. While morbidity due to malaria affects all age groups and is scattered throughout the world, Sub-Saharan Africa concentrates the brunt of the malaria deaths, which overwhelmingly occur in children under five years of age infected with P. falciparum. The exciting and almost palpable perspective of an effective malaria vaccine, added to the promotion of innovative control strategies such as intermittent preventive treatment for infants or pregnant women, have in the recent years centred the scientific discussions regarding the approach to malaria control. However, in contrast to these innovative perspectives, malaria control has remained in the last two decades essentially dependent on the early identification and prompt treatment of clinical malaria cases and the reduction of man-vector contact. Unless there is a major renewal, optimisation and scale-up of the antimalarial arsenal and strategies, malaria will continue to dictate the health status of the world, and eradication will not be achievable in a realistic timeframe. As malaria is a life-threatening infection, a fundamental requirement for its adequate control is the availability of effective antimalarial drugs. The first paper in this thesis describes a large randomised clinical trial (around 1500 children) performed in five different African countries to assess the non-inferiority of a novel combination, dihydroartemisinin-piperaquine, produced under strict good manufacturing practices, when compared to the standard combination therapy AL, for the treatment of uncomplicated malaria in African children under the age of five years. In the second paper, we describe the results of another large (around 900 patients) randomised clinical trial in which we assessed in 5 different African countries the non-inferiority of a new, paediatric-suited cherry-flavoured, dispersible formulation of AL, when compared to standard crushed AL tablets, for the treatment of uncomplicated malaria in children younger than 12 years of age. The results of these two trials, reflected in paper 1 and paper 2 of this thesis, bring to the malaria community public-health relevant data on alternatives to the currently limited antimalarial drug arsenal. The third paper in this thesis describes the clinical presentation of severe malaria in a rural Mozambican Hospital, and the associated risk factors for a negative outcome. It also presents minimum community based incidence rates, a useful indicator of the malaria burden in the area. Finally, the fourth paper addresses the relationship between severe malaria and bacterial invasive disease in children younger than 5 years admitted to a Manhiça's rural hospital, Mozambique. Malaria is an ancient disease of terrible consequences for mankind. All efforts devised to diminish the burden that malaria imposes in endemic areas need to be embraced and brought together on a coordinated manner to fight this infection from all possible fronts. Understanding the clinical determinants of the infection and its relation with other coexistent infectious diseases will give an insight to the basic pathophysiology of malaria, and thus guide appropriate management strategies. New highly effective drugs, and their paediatric-orientated formulations, need to be developed and made available to those most at need. / A pesar del renovado afán por eliminar la malaria de la faz de la tierra, esta histórica enfermedad se mantiene como uno de los principales peligros para la salud infantil en amplias zonas del mundo. Las medidas de control existentes son claramente insuficientes a la hora de reducir globalmente el impacto de esta enfermedad, y a día de hoy la malaria es endémica en más de 100 países en dónde más de la mitad de la población mundial está expuesta al riesgo de infectarse. De hecho, la carga de esta enfermedad en términos de morbilidad y mortalidad persiste inaceptablemente alta con, anualmente, más de 250 millones de episodios clínicos y cerca de un millón de muertes. Mientras que la enfermedad clínica puede afectar a cualquier grupo de edad, la mortalidad por malaria se ve esencialmente circunscrita a los niños menores de cinco años infectados por P. falciparum.La apasionante y casi palpable perspectiva de una vacuna efectiva contra la malaria, sumada a la promoción de innovadoras estrategias de control como el tratamiento intermitente en lactantes o mujeres embarazadas han centrado, en los últimos años, el debate científico relacionado con las estrategias de control. En contraste con estas innovadoras estrategias, el control de la malaria se ha visto sin embargo limitado en las últimas décadas a la identificación y tratamiento precoz de los episodios clínicos y a la reducción del contacto entre el reservorio humano y el vector. A menos que se produzca una importante renovación y optimización del arsenal terapéutico y de las estrategias frente a esta infección, acompañado por un despliegue masivo de las intervenciones en aquellas áreas dónde son más necesarias, la malaria continuará dictando el estado de salud global, y su erradicación no dejará de ser una utopía irrealizable a corto plazo.La malaria es una enfermedad potencialmente mortal, y por lo tanto, un requerimiento fundamental para su control es la disponibilidad de fármacos antimaláricos efectivos para su tratamiento. El desarrollo de la farmacopea antimalárica, estrechamente relacionada a los diferentes conflictos bélicos del último siglo, ha representado un constante desafío y debido a los repetidos problemas de financiación ha resultado claramente inadecuado, especialmente en comparación con el desarrollo de fármacos para otras enfermedades. Como ejemplo cabe destacar que, entre los años 1975-1999, apenas 4 de los cerca de 1400 fármacos registrados en el mundo, eran antimaláricos. Además, la aparición de resistencias por parte del parásito a los fármacos, un problema creciente y global, resulta un grave peligro para el control de esta infección, y representa una presión añadida para los pocos fármacos efectivos todavía disponibles. Con todo, en los últimos años, la malaria se está desprendiendo del status de enfermedad olvidada que arrastraba, e importantes esfuerzos han surgido para el desarrollo e investigación de nuevos fármacos con actividad antimalárica. Basado en el conocimiento adquirido con otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la organización mundial de la salud promulga actualmente que el tratamiento frente a P. falciparum, la especie responsable de la mayoría de casos graves y la práctica totalidad de las muertes, debe basarse en la terapia combinada, incluyendo a ser posible un derivado de las artemisininas. La elección de los fármacos a combinar debe basarse en la potencial sinergia entre los perfiles farmacocinéticos y terapéuticos de los diferentes componentes, con el objetivo de conseguir una eliminación de la parasitemia rápida, protegiendo al mismo tiempo a los diferentes componentes frente al desarrollo de resistencias.