Malaria is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, Plasmodiidae family, transmitted to humans through the bite of infected female Anopheles.spp mosquitoes. It is one of the major global public health problems and an important cause of death in young children in Subsaharian Africa.Malaria is both a cause and a consequence of poverty. It best represents the paradigm of the vicious circle of disease and poverty. Recent estimates suggest that malaria alone costs about 12 billion US dollars to the endemic countries of Africa, and therefore represents a major constraint to economic progress. Today, Africa continues to carry the brunt of the global malaria burden with around 350-550 million clinical episodes and between 700.000 and 1.6 million deaths annually, representing 80-90% of the all malaria deaths in the world, mostly in children younger than five years and pregnant women. Estimates of malaria mortality are rather imprecise. However, describing the contribution of malaria to under five mortality is a very important and relevant objective. It improves the precision of our burden estimate, and helps prioritize and guide control efforts, as well as evaluate its impact. However in rural areas of Africa such as Mozambique, many children are born and die without ever being registered, and a significant proportion of all deaths take place outside health facilities. In this scenario, the only way of estimating the likely cause of death is through an interview of a witness of the final illness. This is called a verbal autopsy (VA).The last decades have witnessed the establishment of a network of centres throughout the continent that include continuous demographic surveillance of defined populations, the so called Demographic Surveillance Sites (DSS). The DSS have been established to record prospectively demographic information, including births and deaths, to investigate epidemiological and social determinants, and to provide a platform on which to undertake large-scale community interventions trials.The first article of this thesis describes 10 year data from the Manhiça DSS on the most frequent causes of mortality in children under 15 years of age, between 1997 and 2006. During this period, 10037 deaths were recorded, of which 3730 were recorded in children under 15 years old. Verbal autopsy interviews were conducted for 3002 (80.4%) of these deaths. According to respondents, 54% of deaths occurred outside a health facility. Overall, malaria accounted for 22% of all deaths, but the relative frequency was highest in children 1 to 4 years of age, accounting for 34% of all deaths corresponding to a mortality rate of 6.1 deaths/1000 pyrs.The last decade has witnessed a renewed effort in the study and control of this disease. New tools are becoming available, and the development of a vaccine is considered a potentially key component for improved control.GlaxoSmithKline (GSK) Biological's RTS,S,AS02A is a currently the world's most clinically-advanced malaria vaccine candidate. RTS,S/AS02A specifically targets the pre-erythrocytic stage of P. falciparum, and has been shown to confer protection against P. falciparum infection, delivered via laboratory-reared infected mosquitoes, in immunised malaria naive volunteers and against natural infection in semi-immune adult and immune children.As part of the clinical development plan, we conducted a Proof of Concept randomised, controlled, phase IIb trial of RTS,S/AS02A in 2022 Mozambican children aged 1-4 years living in a rural endemic area of Mozambique. The initial double blind phase included study months 0 to 8.5 and the single blind phase from study months 8.5 to 21. The open phase included study months 21 to 45. Children were randomised in a 1:1 ratio to receive RTS,S/AS02A or the control vaccines. The RTS,S/AS02A was administered intramuscularly in the deltoid region according to a 0, 1, and 2 month schedule. Children aged 24 months and older in the control group received three paediatric doses (0.5 ml) of Engerix-B . Children under 24 months received two paediatric doses of Prevenar , administered at the first and third vaccinations and one dose of Hiberix , at the second vaccination. Good safety profile and immunogenicity has been confirmed. Considering the entire follow up period of 45 months, Vaccine Efficacy (VE)(2.5-45) against first or only episode of clinical malaria disease was 30.5% (95% CI 18.9-40.4; p=<0.001), and VE against severe malaria was 38.3% (95% CI 3.4 to 61.3; p=0.045).These results highlight the feasibility of developing a malaria vaccine that may protect children against malaria, and may therefore be a useful component of the strategies to improve malaria control. / EN CASTELLANO: La malaria es causada por un parásito protozoario del género "Plasmodium", de la familia "Plasmodium Plasmodiiade", transmitido a los humanos a través de la picadura de un mosquito Anófeles.spp hembra infectado. Es uno de los mayores problemas de salud pública en el África Subsahariana y una de las causas más importantes de muerte en niños pequeños en la región.La malaria es tanto una causa como una consecuencia de la pobreza. Recientes estimaciones sugieren que la malaria cuesta aproximadamente 12.000 millones de dólares americanos a los países endémicos de África, y por consiguiente, representa un constreñimiento mayor al progreso económico de dichos países. Actualmente, África continúa soportando la mayor carga de malaria del mundo, con aproximadamente 350-550 millones de episodios clínicos y entre 700.000 y 1.6 millones de muertes anuales. Así, representa el 80-90% de la malaria en el mundo, la mayoría en niños menores de 5 años y mujeres embarazadas. Las últimas décadas han sido testimonio del establecimiento de una red de centros a lo largo del continente, que incluye a vigilancia demográfica continuada de poblaciones definidas, los llamados Sistemas de Vigilancia Demográficos (DSS). Los DSS han sido creados para registrar prospectivamente informaciones demográficas, incluyendo los nacimientos y las muertes, para investigar los determinantes epidemiológicos y sociales, y para proveer con una plataforma en la cual se puedan llevar a cabo ensayos de intervención comunitaria a gran escala.Durante los últimos diez años se ha asistido a un esfuerzo renovado en el estudio y el control de esta enfermedad. Se dispone de nuevas herramientas y en concreto se está avanzando en el desarrollo de una vacuna como componente potencialmente importante para un mejor control. Actualmente, la RTS,S/AS02A GlaxoSmithKline (GSK) Biological es la vacuna candidata contra la malaria más avanzada del mundo. Su objetivo específico es la actuación en el estado pre-eritrocítrico del "P.falciparum" y ha demostrado su validez a la hora de conferir protección contra la infección experimental por P.falciparum, administrada via mosquitos infectados criados en el laboratorio, en voluntarios nunca expuestos previamente y contra la infección natural en adultos semi inmunes y niños inmunes.Como parte del plan de desarrollo clínico, realizamos un estudio prueba de concepto, aleatorizado, controlado, de fase IIb de RTS,S/AS02A en 2022 niños mozambiqueños de 1 a 4 años de edad viviendo en una área rural endémica. Los resultados demostraron un buen perfil de seguridad y una buena respuesta inmunitaria. Durante el periodo de vigilancia, la eficacia de la vacuna (VE) (2.5-45) contra un primer o único episodio de malaria clínica fue del 30.5% (95% CI 18.9-40.4; p=<0.001) y contra malaria severa fue del 38.3% (95% CI 3.4 - 61.3;p=0.045).Estos resultados resaltan la viabilidad del desarrollo de una vacuna contra la malaria y puede ser, por consiguiente, un componente útil entre las estrategias para mejorar su control.

Moçambic registra una alta prevalença de malària amb un elevat índex de parasitèmia assintomàtica, però no hi ha estudis coneguts sobre la seva relació amb els diferents components del desenvolupament humà. L’objectiu va ser estudiar les característiques de creixement i desenvolupament dels nens, nenes i adolescents amb malària assintomàtica de les zones rurals de Calanga. L’estudi, de caràcter retrospectiu, es va portar a terme en una mostra de 351 subjectes d’ambdós, dividits en grups de 5-11 anys i 12-20 anys. Es varen obtenir mesures Antropomètriques (alçada, pes, perímetre bicipital, plecs cutanis), estat de maduració (escala de Tanner per caràcters sexuals secundaris), Aptitud física (flexibilitat, resistència muscular, agilitat, força i resistència cardiorespiratòria) i Activitat física realitzada (qüestionari i accelerometria). Per a la determinació del nivell de parasitèmia i altres indicadors hematològics, es varen obtenir mostres sanguínies. L’estat nutricional va ser estimat en funció dels criteris antropomètrics de la OMS/CDC. Per l’ anàlisis dels resultats, la mostra va ser dividida en dos grups d’ edat (G1 fins els 11 anys; G2 >11 anys) per a cada sexe. Els subjectes varen ser sotmesos a una exploració clínica minuciosa. Tots els subjectes sense síntomes clínics de malària participaren en l’estudi, sent-hi dividits en dos grups: Amb presència de Plasmodiun (CP) i Sense presència del paràsit (SP). L’Anàlisi estadístic es va centrar en la comparació dels diferents fenotips entre els grups CP i SP en funció del gènere i dels grups utilitzant un ANOVA factorial amb una significança del 5%. Els resultats indicaren una prevalença de malària assintomàtica del 53,9% amb una major incidència en G1. Foren observades diferències significatives en G2 en els nens, en l’alçada (p=0.01) i perímetre bicipital (p=0.001). No es va trobar cap diferència en l’estat nutricional. En l’Aptitud física es varen trobar diferències significatives en els grups de Handgrip p=0.001) i Flex Arm Hang (p=0.04). Respecte a l’activitat física no es varen registrar diferències significatives. Aquest estudi va mostrar que l’índex de malària assintomàtica reflexa l’alt nivell de parasistèmia en la població de Calanga, però l’alta supervivència condueix a un estat adaptatiu que pot causar la no observança d’efectes generalitzats en el creixement i desenvolupament motor com expressen els alts nivells d’activitat física en ambdós grups, ì que poden significar una adaptació d’aquests individus a les exigències del medi ambient. / Mozambique registra una alta prevalencia de malaria con alto índice de parasitemia asintomática, pero no hay estudios conocidos sobre su relación con los distintos componentes del desarrollo humano. El objetivo fue estudiar las características de crecimiento y desarrollo de los niños y jóvenes con malaria asintomática de las zonas rurales de Calanga. El estudio, de carácter retrospectivo, se llevó a cabo en una muestra de 351 sujetos de ambos sexos, divididos en grupos de 5-11 años y 12-20 años. Se obtuvieron medidas Antropométricas (altura, peso, perímetro bicipital, pliegues cutáneos), estado de maduración (escala de Tanner para caracteres sexuales secundarios), Aptitud física (flexibilidad, resistencia muscular, agilidad, fuerza y resistencia cardiorespiratoria) y Actividad física realizada (cuestionario y acelerometría). Para la determinación del nivel de parasitemia y otros indicadores hematológicos, se obtuvieron muestras sanguíneas. El estado nutricional fue estimado en función de los criterios antropométricos de la OMS/CDC. Para el análisis de los resultados, la muestra fue dividida en dos grupos de edad (G1 hasta los 11 años; G2 >11 años) para cada sexo. Los sujetos fueron sometidos a una exploración clínica minuciosa. Todos los sujetos sin síntomas clínicos de malaria participaron en el estudio, siendo divididos en dos grupos: con presencia de Plasmodiun (CP) y sin presencia del parásito (SP). El análisis estadístico se centró en la comparación de los diferentes fenotipos entre los grupos CP y SP en función del género y de los grupos utilizando un ANOVA factorial con una significancia del 5%. Los resultados indicaron una prevalencia de malaria asintomática del 53,9% con una mayor incidencia en G!. Fueron observadas diferencias significativas en G” en los niños, en la altura (p=0.01) y perímetro bicipital (p=0.001). No se encontró ninguna diferencia en el estado nutricional. En la Aptitud física se encontraron diferencias significativas en los grupos de Handgrip p=0.001) y Flex Arm Hang (p=0.04). Con respecto a la actividad física no se registraron diferencias significativas. Este estudio mostró que el índice de malaria asintomática refleja el alto nivel de parasistema en la población de Calanga, pero la alta sobrevivencia conduce a un estado adaptativo que puede causar la no observancia de efectos generalizados en el crecimiento y desarrollo motor como expresan los altos niveles de actividad física en ambos grupos, y que pueden significar una adaptación de estos individuos a las exigencias del medio ambiente. / While in Mozambique there is a high prevalence of malaria with high rate of asymptomatic parasitaemia, there are not known studies on the implications of this last condition, particularly on growth and development of school-age population. The purpose of this study was to understand the impact of the presence of asymptomatic malaria in growth and motor development in children and adolescents in rural areas. The study was conducted on a sample of 351 subjects of both sexes aged between 5 and 20 years living in a rural area of Mozambique. All participants underwent a protocol that included measures of Anthropometry (height, weight, biceps circumference, skinfolds of adiposity), Maturatioal Status (Tanner scale for secondary sexual characteristics), Physical Fitness (flexibility, muscular endurance, agility, strength and cardio-respiratory endurance.) and Physical Activity (Survey and Accelerometry). To determine the parasite and other hematologic indicators blood samples were extracted. Nutritional status was estimated on the basis of anthropometric criteria established by WHO / CDC. For data analysis the sample was divided into two age groups (G1 < 11 years, G2 > 11 years) for each sex. The subjects underwent a detailed clinical observation. All subjects without clinical symptoms of malaria remained in the study and were divided into two groups: with the presence of Plasmodium (CP) and without the presence of this parasite (SP). The statistical analysis focused on comparison of the different phenotypes between the groups CP and SP on gender and age using the ANOVA Factorial maintaining a significance level of 5%. The results indicated a prevalence of asymptomatic malaria by 53.9% with higher incidence in G1. Significant differences were observed in G2, in boys, height (p = 0.01) and biceps circumference (p = 0.001). No difference was found in relation to nutritional status. Indicators assessed blood were no different significantly except in hematocrit in boys G2. In Physical Fitness significant differences were found in the same group in the Flexed Arm Hang tests (0.04) and hand grip (p = 0.001). With regard to physical activity were not recorded significant differences. Given the small differences between the groups according to the parasite, it was concluded that the prevalence of asymptomatic malaria reflects the high level of parasitaemia among the population of Calanga but that, eventually, a high pressure of survival leads to an adaptive state that can cause non-compliance with widespread effects on growth and motor development, as expressed in high levels of physical activity in both groups and that can mean the adaptation to environmental demands. / Embora em Moçambique se observe uma elevada prevalência de malária com elevada taxa de parasitémia assintomática não são conhecidos estudos sobre as implicações desta ultima condição, em particular no crescimento e desenvolvimento da população em idade escolar. O objectivo deste estudo foi o de conhecer o impacto da presença de malária assintomática no crescimento e desenvolvimento motor em crianças e jovens residentes em zonas rurais. O estudo realizou-se numa amostra de 351 sujeitos de ambos os sexos de idades compreendidas entre os 5 e 20 anos residentes numa região rural de Moçambique. Todos os participantes foram submetidos a um protocolo de medidas que incluiu Antropometria (Altura, Peso, Perímetro Bicipital, Pregas de Adiposidade), Estado Maturacional (escala de Tanner para caracteres sexuais secundários), Aptidão Fisica (flexibilidade, resistência muscular, agilidade, força e resistência cardiorespiratória.) e Actividade Fisica (Questionário e Acelorometria). Para a determinação da parasitémia e outros indicadores hematológicos foram extraídas amostras de sangue. O estado nutricional foi estimado em função dos critérios antropmétricos estabelecidos pela OMS/CDC. Para análise dos resultados a amostra foi dividida em dois grupos etários (G1 até 11 anos; G2>11 anos) para cada sexo. Os sujeitos foram submetidos a uma observação clínica minuciosa. Todos os sujeitos sem sintomas clínicos de malária permaneceram no estudo, tendo sido divididos em dois grupos, nomeadamente: Com a presença do Plasmodium (CP) e sem a presença deste parasita (SP). A análise estatística centrou-se na comparação dos diferentes fenótipos entre os grupos CP e SP em função do género e grupo etário, utilizando a ANOVA Factorial mantendo um nível de significância de 5%. Os resultados indicaram uma prevalência de malária assintomática de 53,9 % com maior incidência no G1. Foram observadas diferenças significativas no G2, nos rapazes, na altura (p=0,01) e perímetro bicipital (p=0,001). Nenhuma diferença foi encontrada no que respeita ao estado nutricional. Dos indicadores hematológicos avaliados foram observadas diferenças significativas no hematócrito nos rapazes do G2. Na Aptidão Física foram encontradas diferenças significativas no mesmo grupo nos testes de Flexed Arm Hang (0.04) e Hand grip (p=0,001). Relativamente à Actividade Física não foram registadas diferenças significativas. Face às reduzidas diferenças entre os grupos em função da parasitémia, foi concluído que a prevalência da malária assintomática reflecte a elevada taxa de parasitémia no seio da população da Calanga mas que, eventualmente, uma elevada pressão de sobrevivência conduz a um estado adaptativo que pode causar a não observância de efeitos generalizados no crescimento e desenvolvimento motor como expressam os níveis elevados de actividade física em ambos os grupos e que podem significar uma adaptação destes indivíduos às exigências do ambiente.