Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6454_1.pdf: 7920023 bytes, checksum: 9467c95ea91f669c3c7eaa5da65787cd (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / A água purificada é um insumo de utilização imprescindível em indústrias farmacêuticas e organizações de pesquisas científicas. Uma das maiores dificuldades para os usuários desse tipo de água é saber a sua qualidade. Como cumprimento à exigência legal, de garantir a ausência de contaminantes na água, um conjunto de análises foi substituída pelo uso do monitor de TOC, sigla em inglês para Carbono Orgânico Total, que visa identificar a contaminação da água com a presença de impurezas orgânicas. Método não-específico, técnica rápida e efetiva, as análises do TOC envolvem a oxidação de sustâncias orgânicas e a detecção do CO2. Esse estudo deve ter por objetivo aplicar o método do TOC no monitoramento da qualidade da água na Indústria Farmacêutica. Desde 1999, a farmacopéia americana United States Pharmacopeia (USP), incluiu como um dos itens de análise de água purificada a quantificação do TOC, apresentando como limite máximo, 500 ppb ou 0,5 ppm de TOC. O trabalho também contemplou o uso do TOC nas análises para Validação de limpeza, usada em conjunto a métodos específicos, para testar resíduos de produtos fabricados anteriormente, detergentes químicos, solventes dos produtos, degradantes e contaminantes microbiológicos. Conceituada como parte integrante das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos BPF, a validação de limpeza de equipamentos é exigida pela Resolução 210 (Resolução da Diretoria Colegiada), da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-03T17:39:07Z No. of bitstreams: 2 SOUZA, A.M.F. 2012.pdf: 2758738 bytes, checksum: fce26b6341f0e36e7f5f64b6f89d2daf (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T17:39:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 SOUZA, A.M.F. 2012.pdf: 2758738 bytes, checksum: fce26b6341f0e36e7f5f64b6f89d2daf (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-27 / CAPES / A grande preocupação com a segurança dos produtos alisantes de cabelo decorre principalmente do fato desses produtos serem considerados de venda livre, ou seja, o consumidor pode adquiri-los quando desejar, de acordo com suas preferências pessoais, sem a interferência de um profissional da saúde, devendo-se considerar também a ascensão do consumo mundial desses produtos. Com a crescente ocorrência de alisantes contendo ativos acima do limite máximo permitido pelas agências reguladoras e substâncias de uso inadequado, os objetivos deste trabalho foram avaliar a segurança e a qualidade de alisantes à base de tioglicolato de amônia (TGA) comercializados no mercado brasileiro e monitorar a limpeza de equipamentos envolvidos na produção do creme alisante à base de TGA de uma indústria cosmética de Pernambuco – Brasil. A avaliação da qualidade dos alisantes, foi realizada após investigação de dez amostras de alisantes de diferentes marcas quanto ao potencial hidrogeniônico (pH), teor de ácido tioglicólico (AT), teor de amônia livre (AL) e contaminação microbiológica. Das dez amostras, 40% estavam com pH acima do limite permitido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Na análise microbiológica, 50% dos alisantes apresentaram crescimento do patógeno Staphylococcus aureus. Por conseguinte, a fim de pesquisar as prováveis causas desta contaminação e acompanhar o cumprimento das boas práticas de fabricação, o presente estudo verificou também os resíduos de ácido tioglicólico e a possível contaminação microbiológica residual após a lavagem de um reator envolvido no processo de fabricação do alisante. A técnica de amostragem para determinação dos resíduos de ácido tioglicólico e contaminação microbiana foi águas de rinsagem. Foram recolhidas amostras da última água de enxágüe, após a lavagem do reator, e analisadas a fim de determinar o teor de ácido tioglicólico, pela metodologia preconizada pela ANVISA e determinar a presença de microrganismos patogênicos. O procedimento de limpeza e amostragem foi aplicado a 3 (três) lotes industriais consecutivos e os resultados obtidos não atenderam às especificações da avaliação microbiológica. Portanto, o trabalho não forneceu evidências para validar a limpeza dos equipamentos envolvidos na fabricação do alisante. Assim faz-se necessário investigar a fonte de contaminação microbiológica, a fim de prevenir que os produtos fabricados sofram prejuízos quanto à sua estabilidade.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:30:32Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3430_1.pdf: 5795505 bytes, checksum: 9150fb45737f337821ddcd9910cb61c2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / A validação de limpeza na produção farmacêutica é imprescindível para o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação, conferindo qualidade e segurança aos medicamentos produzidos. Esta atividade é composta por diferentes passos: desenvolvimento e implantação dos procedimentos de limpeza, definição dos limites de aceitação de resíduos, validação do método analítico para determinação dos resíduos e aplicação de método de amostragem reprodutível e adequado à detecção e quantificação de traços dos resíduos pesquisados. Neste trabalho foi avaliada a limpeza dos equipamentos envolvidos na produção do medicamento LAFEPE Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC), 300 mg + 150 mg comprimidos revestidos. A validação de limpeza verificou a remoção dos resíduos de ativos farmacêuticos AZT e 3TC, do agente de limpeza Extran® MA 02 Neutro e verificou a possível contaminação microbiológica residual após o procedimento de limpeza. Considerando que o ambiente pode contribuir para a contaminação microbiológica foi avaliada a qualidade do ar de duas áreas controladas da linha produtiva. Um método analítico para determinação simultânea de AZT e 3TC em HPLC-UV apresentou-se seletivo e linear numa faixa de 2,5 a 15 μg/mL, apresentando como Limites de Detecção (LD) (AZT: 0,13 μg/mL; 3TC: 0,15 μg/mL) e Limites de Quantificação (LQ) (AZT: 0,20 μg/mL; 3TC: 0,23 μg/mL). O método de amostragem com swabs obteve uma recuperação adequada de AZT e 3TC em superfícies de aço 316L, respectivamente 82,04% e 83,32%. Na determinação do resíduo de detergente foi aplicada a amostragem dos equipamentos por água de rinsagem e utilizados os métodos analíticos de potenciometria e condutimetria, sendo conhecidas as respostas analíticas para uma curva de 2,0 a 20,0 μg/mL de Extran® MA 02 Neutro em água purificada. A avaliação da contaminação microbiológica nas superfícies dos equipamentos foi determinada através de placas de contato RODAC® com meio de crescimento Tryptic Soy Agar acrescido de polissorbato 80 e lecitina de soja como agentes neutralizantes dos detergentes e desinfetantes para verificação do crescimento de bactérias heterotróficas. Para a determinação da qualidade do ar foram utilizadas placas de petri com os meios de crescimento Tryptic Soy Agar e Agar Sabouraud, também acrescidos de polissorbato 80 e lecitina de soja como agentes neutralizantes expostas no ambiente em condição de operação por 4 horas. Neste caso foi avaliado o crescimento de bactérias heterotróficas, fungos filamentosos e leveduriformes. O procedimento de limpeza e amostragem foi aplicado a 3 (três) lotes industriais consecutivos e os resultados obtidos atenderam às especificações de limites dos contaminantes AZT e 3TC, e contaminação microbiológica residual. Os resultados das análises de pH dos resíduos de detergente não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre as amostras coletadas e seus respectivos brancos analíticos (água purificada). Portanto, sugere-se a implementação de técnicas complentares como análise de Carbono Orgânico Total - TOC. Os resultados da avaliação da qualidade do ar confirmaram a permanência do status de limpeza do ambiente e dos equipamentos nele dispostos. Assim, o procedimento de limpeza, o método analítico e de amostragem foram considerados adequados e aplicáveis à validação de limpeza dos equipamentos de uma produção farmacêutica dedicada à produção de antirretrovirais

Os radiofármacos são definidos como preparações farmacêuticas contendo um radionuclídeo em sua composição, são administrados intravenosamente em sua maioria, e, portanto, o cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação (BPF) é essencial e indispensável à tais produtos. A validação de limpeza é um requisito das BPF e consiste na evidência documentada que demonstra que os procedimentos de limpeza removem os resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, garantindo que não haja contaminação cruzada. Uma simplificação da validação dos processos de limpeza é admitida, e consiste na escolha de um produto, denominado de \"pior caso\" ou worst case, para representar a limpeza de todos os equipamentos da mesma linha de produção. Uma das etapas da validação de limpeza é o estabelecimento e validação do método analítico para quantificação do resíduo. O objetivo deste estudo foi estabelecer o pior caso para a validação de limpeza dos equipamentos de produção de reagentes liofilizados-RL para marcação com 99mTc, avaliar a utilização do teor de carbono orgânico total (COT) como indicador de limpeza dos equipamentos utilizados na fabricação dos RL, validar o método para determinação de CONP (carbono orgânico não purgável/volátil) e realizar testes de recuperação com o produto escolhido como pior caso. A escolha do produto pior caso baseou-se no cálculo de um índice denominado \"índice para pior caso - Worst Case Index (WCI)\", utilizando informações de solubilidade dos fármacos, dificuldade de limpeza dos equipamentos e taxa de ocupação dos produtos na linha de produção. O produto indicado como pior caso entre os RL foi o MIBI-TEC. Os ensaios de validação do método foram realizados utilizando-se um analisador de carbono modelo TOC-Vwp acoplado a um amostrador automático modelo ASI-V, ambos da marca Shimadzu&reg e controlados por software TOC Control-V Shimadzu&reg. Foi utilizado o método direto de quantificação do CONP. Os parâmetros avaliados na validação do método foram: conformidade do sistema, robustez, linearidade, limites de detecção (LD) e de quantificação (LQ), precisão (repetibilidade e precisão intermediária), e exatidão (recuperação) e foram definidos como: 4% acidificante, 2,5 mL de oxidante, tempo de integração da curva de 4,5 minutos, tempo de sparge de 3,0 minutos e linearidade na faixa de 40-1000 μgL-1, com coeficiente de correlação (r) e soma residual dos mínimos quadrados (r2) > 0,99 respectivamente. LD e LQ para CONP foram 14,25 ppb e 47,52 ppb, respectivamente, repetibilidade entre 0,11 4,47%; a precisão intermediária entre 0,59 a 3,80% e exatidão entre 97,05 - 102,90%. A curva analítica para Mibi mostrou-se linear na faixa de 100-800 μgL-1, com r e r2 > 0,99, apresentando parâmetros similares aos das curvas analíticas de CONP. Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a abordagem do pior caso para validação de limpeza é um meio simples e eficaz para diminuir a complexidade e morosidade do processo de validação, além de proporcionar uma redução nos custos envolvidos nestas atividades. Todos os resultados obtidos nos ensaios de validação de método CONP atenderam as exigências e especificações preconizadas pela norma RE 899/2003 da ANVISA para considerar a metodologia validada. / Radiopharmaceuticals are defined as pharmaceutical preparations containing a radionuclide in their composition, mostly intravenously administered, and therefore compliance with the principles of Good Manufacturing Practices (GMP) is essential and indispensable. Cleaning validation is a requirement of the current GMP, and consists of documented evidence, which demonstrates that the cleaning procedures are able to remove residues to pre-determined acceptance levels, ensuring that no cross contamination occurs. A simplification of cleaning processes validation is accepted, and consists in choosing a product, called \"worst case\", to represent the cleaning processes of all equipment of the same production area. One of the steps of cleaning validation is the establishment and validation of the analytical method to quantify the residue. The aim of this study was to establish the worst case for cleaning validation of equipment in the radiopharmaceutical production of lyophilized reagent (LR) for labeling with 99mTc, evaluate the use of Total Organic Carbon (TOC) content as indicator of equipment cleaning used in the LR manufacture, validate the method of Non-Purgeable Organic Carbon (NPOC), and perform recovery tests with the product chosen as worst case.Worst case products choice was based on the calculation of an index called \"Worst Case Index\" (WCI), using information about drug solubility, difficulty of cleaning the equipment and occupancy rate of the products in line production. The products indicated as worst case was the LR MIBI-TEC. The method validation assays were performed using carbon analyser model TOC-Vwp coupled to an autosampler model ASI-V, both from Shimadzu&reg, controlled by TOC Control-V software. It was used the direct method for NPOC quantification. The parameters evaluated in the validation method were: system suitability, robustness, linearity, detection limit (DL) and quantification limit (QL), precision (repeatability and intermediate precision), and accuracy (recovery) and they were defined as follows: 4% acidifying reagent, 2.5 ml oxidizing reagent, 4.5 minutes integration curve time, 3 minutes sparge time and linearity in 40-1000 μgL-1 range, with correlation coefficient (r) and residual sum of minimum squares (r2) greater than 0.99 respectively. DL and QL for NPOC were 14.25 ppb e 47.52 ppb respectively, repeatability between 0.11 and 4.47%; the intermediate precision between 0.59 and 3.80% and accuracy between 97.05 and 102.90%. The analytical curve for Mibi was linear in 100-800 μgL-1 range with r and r2 greater than 0.99, presenting similar parameters to NPOC analytical curves. The results obtained in this study demonstrated that the worst-case approach to cleaning validation is a simple and effective way to reduce the complexity and slowness of the validation process, and provide a costs reduction involved in these activities. All results obtained in NPOC method validation assays met the requirements and specifications recommended by the RE 899/2003 Resolution from ANVISA to consider the method validated.

A validação de limpeza de equipamentos é requisito regulatório para assegurar que os procedimentos de limpeza removem os resíduos de produto e agente de limpeza existentes até um nível de aceitação pré-determinado, garantindo que não haja contaminação cruzada. A metodologia analítica escolhida para monitorar a ocorrência de contaminação cruzada foi a determinação de carbono orgânico total (TOC) por ser uma técnica não específica permitindo assim quantificar os resíduos antes e após o procedimento de limpeza. Para execução desta validação foi selecionado o pior caso em relação ao contaminante. A vacina Hib foi escolhida como pior caso, pois possui maior aderência ao aço inox 316L, apresentando uma menor percentagem de recuperação, quando comparada à vacina Meningite A e C, sendo respectivamente de 93,0% e 98,4% para o tempo de extração de 30 segundos e 67,8% e 72,6% para o tempo de extração de 10 segundos. O resíduo aceitável de produto em água de rinsagem foi de 0,0007 g/mL de polissacarídeo (0,49 g/mL de TOC) e em swab foi de 0,006 g/mL de polissacarídeo (3,49 g/mL de TOC). As amostras retiradas para determinação de resíduo de produto foram analisadas e corrigidas pelo fator de recuperação deste resíduo para amostras de água de rinsagem que é de 98,5% e para amostras em swab que é de 98,4%. Já o resíduo aceitável para agente de limpeza (NaOH) foi de 3,5 g/mL que fornece um pH de 9,94, porém não existem evidências que a concentração calculada de resíduo de NaOH não interferirá quimicamente ao entrar em contato com a vacina. Assim o critério adotado foi o mesmo da água para injetáveis, segundo USP que é pH entre 5 e 7. As amostras retiradas para determinação de resíduo de agente de limpeza não foram corrigidas pelo fator de recuperação uma vez que o critério utilizado é muito mais crítico que o calculado. Todas as análises realizadas apresentaram resultados dentro dos parâmetros aceitáveis permitindo a conclusão de que o procedimento de limpeza para tanque de aço inox 316L é eficiente removendo os resíduos até níveis aceitáveis, evitando assim uma contaminação cruzada / The cleaning validation of equipments is a regulatory requirement to ensure that the procedure to remove residues of the product and the cleaning agent to a level of acceptance, ensuring no cross contamination. The analytical methodology chose to monitor the occurrence of cross-contamination was the determination of total organic carbon (TOC) as it is a non-specific technique allowing to quantify the residues before and after the cleaning procedure. For the execution of the validation it was selected the worst case regarding contaminant. The Hib vaccine was chosen as the worst case because it has greater adherence to stainless steel 316L, with a lower percentage of recovery when compared to vaccine meningitis A and C, being respectively 93.0% and 98.4% for the extraction time of 30 seconds and 67.8% and 72.6% for the extraction time of 10 seconds. The considered acceptable product residue in the rinsing water was 0.0007 mg/mL of polysaccharide (0.48 mg/mL of TOC) and in swab it was 0.006 mg/mL of polysaccharide (3.49 mg/mL of TOC). Samples took for determination of residual product has been analyzed and corrected by the recovery factor for this waste water samples by rinsing which is 98.5% and for samples in swab that is 98.4%. The acceptable residue for the cleaning agent (NaOH) was 3.512 mg/mL which provides a pH of 9.94, but there is no evidence that the concentration of residual NaOH does not chemically interfere in contact with the vaccine. Thus, the criterion used was the same as for water for injection, according to USP, that is between pH 5 and 7. Samples took for the determination of residual cleaning agent were not corrected by the recovery factor because the criterion used is much more critical than that calculated. All the analysis results were within the acceptable parameters allowing to conclude that the cleaning procedure for 316L stainless steel tank was effective, removing the waste to acceptable levels, thus, preventing from cross-contamination

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 14.pdf: 5060838 bytes, checksum: 4a21bcf622237b8e6dbec3ff3d6c6b30 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O presente trabalho teve por objetivo desenvolver e validar uma nova metodologia analítica para determinação de resíduos de Efavirenz por método de swab. Essa metodologia foi desenvolvida com base na técnica utilizada atualmente em Farmanguinhos (FIOCRUZRJ),que contempla os resultados solicitados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA) mas, não possui um desempenho considerado ideal.Os estudos foram baseados principalmente na comparação do poder extrativo de dois modelos de swab selecionados, o Coventry modelo 36060, e o Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761. Cada um desses modelos foi testado com os seguintes solventes ou soluções extratoras: Acetonitrila, Acetonitrila / Água purificada (1:1), Metanol / Água purificada (1:1),Etanol, Etanol / Água purificada (1:1) e Isopropanol. Também foi objeto de estudo, o tempo de ultrassom utilizado para extrair o resíduo de Efavirenz dos swabs.Os resultados apontaram para o uso do modelo de swab Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761, como sendo o de melhor desempenho para o presente resíduo. Quanto ao solvente extrator, o indicado foi o etanol, devido ao seu bom desempenho com relação à solubilização do Efavirenz e seu baixo caráter tóxico. O tempo de ultrassom selecionado foide 15 minutos.Todo o desenvolvimento elaborado no presente estudo também possibilitou uma abordagem que poderá ser utilizada em futuros desenvolvimentos de metodologias analíticas para determinação de resíduos de substâncias com conhecida dificuldade de solubilização. / This study aimed to develop and validate a new analytical methodology for the determination of residues of Efavirenz by swab method. This methodology was developed based on the technique currently used in Farmanguinhos (FIOCRUZ-RJ), which includes the results requested by the National Health Surveillance Agency (ANVISA) but does not have a performance considered ideal. The studies were based mainly on the comparison of the two models extractive swab selected, the Coventry ™ Model 36060, and Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761. Each of these was tested with the following solvents or extraction solutions: acetonitrile, acetonitrile / purified water (1:1), methanol / purified water (1:1), ethanol, ethanol / purified water (1:1) and isopropanol. It was also the object of study, the duration of ultrasound used to extract the residue of Efavirenz swabs. The results point to the use of the model swab Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761, as the best performance for this residue. As to the solvent extractor, the ethanol was indicated due to its good performance with respect to its solubilization of Efavirenz and low toxic character. The time ultrasound selected was 15 minutes. All development elaborated in this study also enabled an approach that could be used in future developments of analytical methods for determination of residues of substances with known difficulty of solubilization.

A validação de limpeza de equipamentos é requisito regulatório para assegurar que os procedimentos de limpeza removem os resíduos de produto e agente de limpeza existentes até um nível de aceitação pré-determinado, garantindo que não haja contaminação cruzada. A metodologia analítica escolhida para monitorar a ocorrência de contaminação cruzada foi a determinação de carbono orgânico total (TOC) por ser uma técnica não específica permitindo assim quantificar os resíduos antes e após o procedimento de limpeza. Para execução desta validação foi selecionado o pior caso em relação ao contaminante. A vacina Hib foi escolhida como pior caso, pois possui maior aderência ao aço inox 316L, apresentando uma menor percentagem de recuperação, quando comparada à vacina Meningite A e C, sendo respectivamente de 93,0% e 98,4% para o tempo de extração de 30 segundos e 67,8% e 72,6% para o tempo de extração de 10 segundos. O resíduo aceitável de produto em água de rinsagem foi de 0,0007 g/mL de polissacarídeo (0,49 g/mL de TOC) e em swab foi de 0,006 g/mL de polissacarídeo (3,49 g/mL de TOC). As amostras retiradas para determinação de resíduo de produto foram analisadas e corrigidas pelo fator de recuperação deste resíduo para amostras de água de rinsagem que é de 98,5% e para amostras em swab que é de 98,4%. Já o resíduo aceitável para agente de limpeza (NaOH) foi de 3,5 g/mL que fornece um pH de 9,94, porém não existem evidências que a concentração calculada de resíduo de NaOH não interferirá quimicamente ao entrar em contato com a vacina. Assim o critério adotado foi o mesmo da água para injetáveis, segundo USP que é pH entre 5 e 7. As amostras retiradas para determinação de resíduo de agente de limpeza não foram corrigidas pelo fator de recuperação uma vez que o critério utilizado é muito mais crítico que o calculado. Todas as análises realizadas apresentaram resultados dentro dos parâmetros aceitáveis permitindo a conclusão de que o procedimento de limpeza para tanque de aço inox 316L é eficiente removendo os resíduos até níveis aceitáveis, evitando assim uma contaminação cruzada / The cleaning validation of equipments is a regulatory requirement to ensure that the procedure to remove residues of the product and the cleaning agent to a level of acceptance, ensuring no cross contamination. The analytical methodology chose to monitor the occurrence of cross-contamination was the determination of total organic carbon (TOC) as it is a non-specific technique allowing to quantify the residues before and after the cleaning procedure. For the execution of the validation it was selected the worst case regarding contaminant. The Hib vaccine was chosen as the worst case because it has greater adherence to stainless steel 316L, with a lower percentage of recovery when compared to vaccine meningitis A and C, being respectively 93.0% and 98.4% for the extraction time of 30 seconds and 67.8% and 72.6% for the extraction time of 10 seconds. The considered acceptable product residue in the rinsing water was 0.0007 mg/mL of polysaccharide (0.48 mg/mL of TOC) and in swab it was 0.006 mg/mL of polysaccharide (3.49 mg/mL of TOC). Samples took for determination of residual product has been analyzed and corrected by the recovery factor for this waste water samples by rinsing which is 98.5% and for samples in swab that is 98.4%. The acceptable residue for the cleaning agent (NaOH) was 3.512 mg/mL which provides a pH of 9.94, but there is no evidence that the concentration of residual NaOH does not chemically interfere in contact with the vaccine. Thus, the criterion used was the same as for water for injection, according to USP, that is between pH 5 and 7. Samples took for the determination of residual cleaning agent were not corrected by the recovery factor because the criterion used is much more critical than that calculated. All the analysis results were within the acceptable parameters allowing to conclude that the cleaning procedure for 316L stainless steel tank was effective, removing the waste to acceptable levels, thus, preventing from cross-contamination

Os radiofármacos são definidos como preparações farmacêuticas contendo um radionuclídeo em sua composição, são administrados intravenosamente em sua maioria, e, portanto, o cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação (BPF) é essencial e indispensável à tais produtos. A validação de limpeza é um requisito das BPF e consiste na evidência documentada que demonstra que os procedimentos de limpeza removem os resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, garantindo que não haja contaminação cruzada. Uma simplificação da validação dos processos de limpeza é admitida, e consiste na escolha de um produto, denominado de \"pior caso\" ou worst case, para representar a limpeza de todos os equipamentos da mesma linha de produção. Uma das etapas da validação de limpeza é o estabelecimento e validação do método analítico para quantificação do resíduo. O objetivo deste estudo foi estabelecer o pior caso para a validação de limpeza dos equipamentos de produção de reagentes liofilizados-RL para marcação com 99mTc, avaliar a utilização do teor de carbono orgânico total (COT) como indicador de limpeza dos equipamentos utilizados na fabricação dos RL, validar o método para determinação de CONP (carbono orgânico não purgável/volátil) e realizar testes de recuperação com o produto escolhido como pior caso. A escolha do produto pior caso baseou-se no cálculo de um índice denominado \"índice para pior caso - Worst Case Index (WCI)\", utilizando informações de solubilidade dos fármacos, dificuldade de limpeza dos equipamentos e taxa de ocupação dos produtos na linha de produção. O produto indicado como pior caso entre os RL foi o MIBI-TEC. Os ensaios de validação do método foram realizados utilizando-se um analisador de carbono modelo TOC-Vwp acoplado a um amostrador automático modelo ASI-V, ambos da marca Shimadzu&reg e controlados por software TOC Control-V Shimadzu&reg. Foi utilizado o método direto de quantificação do CONP. Os parâmetros avaliados na validação do método foram: conformidade do sistema, robustez, linearidade, limites de detecção (LD) e de quantificação (LQ), precisão (repetibilidade e precisão intermediária), e exatidão (recuperação) e foram definidos como: 4% acidificante, 2,5 mL de oxidante, tempo de integração da curva de 4,5 minutos, tempo de sparge de 3,0 minutos e linearidade na faixa de 40-1000 μgL-1, com coeficiente de correlação (r) e soma residual dos mínimos quadrados (r2) > 0,99 respectivamente. LD e LQ para CONP foram 14,25 ppb e 47,52 ppb, respectivamente, repetibilidade entre 0,11 4,47%; a precisão intermediária entre 0,59 a 3,80% e exatidão entre 97,05 - 102,90%. A curva analítica para Mibi mostrou-se linear na faixa de 100-800 μgL-1, com r e r2 > 0,99, apresentando parâmetros similares aos das curvas analíticas de CONP. Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a abordagem do pior caso para validação de limpeza é um meio simples e eficaz para diminuir a complexidade e morosidade do processo de validação, além de proporcionar uma redução nos custos envolvidos nestas atividades. Todos os resultados obtidos nos ensaios de validação de método CONP atenderam as exigências e especificações preconizadas pela norma RE 899/2003 da ANVISA para considerar a metodologia validada. / Radiopharmaceuticals are defined as pharmaceutical preparations containing a radionuclide in their composition, mostly intravenously administered, and therefore compliance with the principles of Good Manufacturing Practices (GMP) is essential and indispensable. Cleaning validation is a requirement of the current GMP, and consists of documented evidence, which demonstrates that the cleaning procedures are able to remove residues to pre-determined acceptance levels, ensuring that no cross contamination occurs. A simplification of cleaning processes validation is accepted, and consists in choosing a product, called \"worst case\", to represent the cleaning processes of all equipment of the same production area. One of the steps of cleaning validation is the establishment and validation of the analytical method to quantify the residue. The aim of this study was to establish the worst case for cleaning validation of equipment in the radiopharmaceutical production of lyophilized reagent (LR) for labeling with 99mTc, evaluate the use of Total Organic Carbon (TOC) content as indicator of equipment cleaning used in the LR manufacture, validate the method of Non-Purgeable Organic Carbon (NPOC), and perform recovery tests with the product chosen as worst case.Worst case products choice was based on the calculation of an index called \"Worst Case Index\" (WCI), using information about drug solubility, difficulty of cleaning the equipment and occupancy rate of the products in line production. The products indicated as worst case was the LR MIBI-TEC. The method validation assays were performed using carbon analyser model TOC-Vwp coupled to an autosampler model ASI-V, both from Shimadzu&reg, controlled by TOC Control-V software. It was used the direct method for NPOC quantification. The parameters evaluated in the validation method were: system suitability, robustness, linearity, detection limit (DL) and quantification limit (QL), precision (repeatability and intermediate precision), and accuracy (recovery) and they were defined as follows: 4% acidifying reagent, 2.5 ml oxidizing reagent, 4.5 minutes integration curve time, 3 minutes sparge time and linearity in 40-1000 μgL-1 range, with correlation coefficient (r) and residual sum of minimum squares (r2) greater than 0.99 respectively. DL and QL for NPOC were 14.25 ppb e 47.52 ppb respectively, repeatability between 0.11 and 4.47%; the intermediate precision between 0.59 and 3.80% and accuracy between 97.05 and 102.90%. The analytical curve for Mibi was linear in 100-800 μgL-1 range with r and r2 greater than 0.99, presenting similar parameters to NPOC analytical curves. The results obtained in this study demonstrated that the worst-case approach to cleaning validation is a simple and effective way to reduce the complexity and slowness of the validation process, and provide a costs reduction involved in these activities. All results obtained in NPOC method validation assays met the requirements and specifications recommended by the RE 899/2003 Resolution from ANVISA to consider the method validated.