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Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-01-30T10:44:15Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao - Priscilla Regina Nasciutti - 2014.pdf: 4368236 bytes, checksum: 303bde7df2549243e3355b74c882e0ee (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-30T12:50:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao - Priscilla Regina Nasciutti - 2014.pdf: 4368236 bytes, checksum: 303bde7df2549243e3355b74c882e0ee (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-30T12:50:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertacao - Priscilla Regina Nasciutti - 2014.pdf: 4368236 bytes, checksum: 303bde7df2549243e3355b74c882e0ee (MD5) Previous issue date: 2014-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / In dogs, as in humans, arterial hypertension is characterized by an excessive increase of systemic blood pressure which can cause renal, ocular, neurological and cardiac lesions. Currently, five classes of antihypertensive agents are commonly used. A drug prototype (LASSBio 897) capable of promoting vasodilation effects was developed and became a possible alternative for new therapeutic strategy. The main goal of this study was to investigate its vasodilatory effect, as well as to identify possible changes in clinical, cardiovascular, renal and hepatic functions. Six adult and healthy beagle dog were used. They received oral doses of 0.5mg/kg, 1.0mg/kg and 2.0mg/kg of LASSBio 897 and 0.5mg/kg of benazepril, as a positive control. Assessments of liver and kidney function, doppler echocardiographic and electrocardiographic examinations and blood pressure measurements, were performed. No clinical changes suggesting acute toxicity were observed and all measured parameters were within the normal values for canine species. Blood pressure values decreased gradually until time of 120min, in which its lowest value was observed (120.58mmHg), among the three studied doses, similar to that observed with benazepril. No hypotension or arrhythmias were observed. In echocardiography, values of stroke volume and cardiac output were lower than those described as normal for the species, with averages that decreased until time of 240min. In conclusion the oral administration of the prototype LASSBio 897, in single doses, causes vasodilation and is safe since no significant changes in haematological, renal and hepatic biochemical evaluations were observed, as well as in urinary review. The prototype does not cause side effects, hypotension or abnormal heart rhythms. / Em cães, assim como nos humanos, a hipertensão arterial é caracterizada por uma elevação excessiva da pressão arterial sistêmica e pode produzir lesões renais, oculares, neurológicas e cardíacas. Atualmente, existem cinco classes de agentes anti-hipertensivos que são utilizados para o tratamento. Um protótipo a fármaco (LASSBio 897) capaz de promover efeitos vasodilatadores foi desenvolvido, tornando-se um possível candidato a uma nova estratégia terapêutica. O objetivo principal foi verificar o efeito vasodilatador, bem como identificar possíveis alterações clínicas, cardiovasculares, renais e hepáticas. Foram utilizados seis cães da raça beagle, adultos, clinicamente saudáveis, que receberam, por via oral, doses de 0,5mg/kg, 1,0mg/kg e 2,0mg/kg do LASSBio 897 e 0,5mg/kg de benazepril, como controle positivo. Foram submetidos à avaliações da função hepática e renal, exames ecodopplercardiográficos, eletrocardiográficos e mensuração da pressão arterial. Não foram observadas alterações clínicas que sugerissem toxicidade aguda e todos os parâmetros mensurados contemplavam valores normais para a espécie canina. Os valores de pressão arterial foram diminuindo gradativamente até o tempo de 120 minutos, quando se observou seu menor valor (120,58mmHg), nas três doses estudadas, semelhante ao observado com o benazepril. Não foram observadas hipotensão ou arritmias. No ecodopplercardiograma os valores de volume sistólico e débito cardíaco foram menores do que os descritos como normais para a espécie, com médias que foram diminuindo até o tempo de 240 minutos. Concluindo, a administração oral do protótipo a fármaco LASSBio 897 nas doses únicas utilizadas produz vasodilatação e é segura, pois não foram observadas alterações importantes nas avaliações hematológicas, bioquímicas renais e hepáticas, bem como da avaliação urinária. O protótipo não causou efeitos adversos, hipotensão ou anomalias do ritmo cardíaco

A obesidade é um dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de comprometimentos cardiovasculares. Essas alterações também são encontradas em crianças. Recentemente, estudos citam prejuízos cardiovasculares em crianças obesas. Estudos prévios in vitro e in vivo, sugeriram que alguns polimorfismos para o receptor beta 2-adrenérgico podem afetar de forma distinta as respostas à estimulação adrenérgica, levando a diferentes modulações cardiovasculares e metabólicas. No presente estudo, nós avaliamos a pressão arterial média, fluxo sangüíneo muscular e condutância vascular em resposta a estresse mental e exercício em crianças obesas homozigotas para Arg16 e Gln27 (Arg16/Gln27), Gly16 e Gln27 (Gly16/Gln27), e Gly16 e Glu27 (Gly16/Glu27) no receptor beta 2-adrenérgico. Inicialmente, foram pré-selecionadas 110 crianças obesas voluntárias do Ambulatório de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Essas crianças foram genotipadas para os alelos Arg 16, Gly16, Glu27 e Gln27 do beta 2-adrenoreceptor. No estudo, foram detectadas 40 crianças obesas em homozigoze para os alelos 16 e 27 do receptor beta 2-adrenérgico. Vinte e três eram homozigotas para Arg16/Gln27, 7 para Gly16/Gln27 e 10 para Gly16/Glu27. Quando os três grupos foram comparados em condições basais, não houve diferenças nas variáveis antropométricas (idade, peso, IMC e Z-score), nos parâmetros metabólicos (glicemia, colesterol total, LDL - colesterol, HDL - colesterol, triglicérides, leptina, insulina, área de glicose e insulina e HOMA - IR) e nas variáveis hemodinâmicas (freqüência cardíaca, pressão arterial, fluxo sangüíneo muscular e condutância vascular). Durante o exercício, a resposta vasodilatadora foi maior nas crianças obesas homozigotas para Gly16 e Glu27 quando comparada às crianças obesas homozigotas para Gly16 e Gln27 e Arg16 e Gln27. Da mesma maneira, a resposta vasodilatadora ao estresse mental, foi maior nas crianças obesas homozigotas para Gly16 e Glu27 quando comparadas às crianças dos outros dois grupos. Pelos resultados, concluímos que a presença de homozigoze para Gly16 e Glu27 do receptor beta 2-adrenérgico favorece a melhor resposta vasodilatadora durante manobras fisiológicas. É razoável pensar que estas crianças estarão mais protegidas contra injúrias cardiovasculares. / Obesity is one major risk factor for development of vascular disorders. These alterations are also found in children, since recent studies reported vascular disorders in childhood obesity. Previous studies in vivo and in vitro, suggested that these variants of beta 2-adrenoceptors (ADRB2) may differently affect functional responses to adrenergic stimulation, leading to distinct modulations on cardiovascular and metabolic phenotypes. In the present investigation we report the mean blood pressure, forearm blood flow and forearm vascular conductance response during mental stress and exercise in obesity children who were homozygous for Arg16 and Gln27 (Arg16/Gln27), Gly16 and Gln27 (Gly16/Gln27), and Gly16 and Glu27 (Gly16/Glu27) of the beta 2-adrenoceptors. Initially, we screened one hundred and ten pre-selected obese children volunteers, from the Clinical Endocrinology Ambulatory Clinic of University of São Paulo. These children were genotyped for the Arg16, Gly16, Gln27, and Glu27 beta 2-adrenoceptor alleles. Forty subjects who were homozygous for the alleles 16 and 27 were involved in the study. Twentythree were homozygous for Arg16/Gln27, 7 for Gly16/Gln27, and 10 for Gly16/Glu27. When the three groups were compared, in basal conditions, there were no difference in terms of anthropometry (age, weight, height, BMI, Z-score), metabolic variables (glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, HDLcholesterol, triglycerides, leptin, insulin, glucose area, insulin area and HOMA-IR) and hemodynamics variables (heart rate, blood pressure, forearm blood flow and forearm vascular conductance). During exercise, vasodilatory responsiveness was greater in obese children homozygous for Gly16 and Glu27 than in obese children homozygous for Gly 16 and Gln 27, and Arg 16 and Gln 27. Similarly, during mental stress vasodilatory responsiveness was greater in obese children homozygous for Gly 16 and Glu 27, than in obese children for Gly 16 and Gln 27, and Arg 16 and Gln 27. In conclusion, our results obtained in the obese children support the view that the homozygous for Gly16/Glu27 of the beta 2-adrenoceptor favors the greater vasodilatory response during physiological maneuvers; it is reasonable to think that they will be more protected against cardiovascular disorders.

A obesidade é um dos maiores fatores de risco para o desenvolvimento de comprometimentos cardiovasculares. Essas alterações também são encontradas em crianças. Recentemente, estudos citam prejuízos cardiovasculares em crianças obesas. Estudos prévios in vitro e in vivo, sugeriram que alguns polimorfismos para o receptor beta 2-adrenérgico podem afetar de forma distinta as respostas à estimulação adrenérgica, levando a diferentes modulações cardiovasculares e metabólicas. No presente estudo, nós avaliamos a pressão arterial média, fluxo sangüíneo muscular e condutância vascular em resposta a estresse mental e exercício em crianças obesas homozigotas para Arg16 e Gln27 (Arg16/Gln27), Gly16 e Gln27 (Gly16/Gln27), e Gly16 e Glu27 (Gly16/Glu27) no receptor beta 2-adrenérgico. Inicialmente, foram pré-selecionadas 110 crianças obesas voluntárias do Ambulatório de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Essas crianças foram genotipadas para os alelos Arg 16, Gly16, Glu27 e Gln27 do beta 2-adrenoreceptor. No estudo, foram detectadas 40 crianças obesas em homozigoze para os alelos 16 e 27 do receptor beta 2-adrenérgico. Vinte e três eram homozigotas para Arg16/Gln27, 7 para Gly16/Gln27 e 10 para Gly16/Glu27. Quando os três grupos foram comparados em condições basais, não houve diferenças nas variáveis antropométricas (idade, peso, IMC e Z-score), nos parâmetros metabólicos (glicemia, colesterol total, LDL - colesterol, HDL - colesterol, triglicérides, leptina, insulina, área de glicose e insulina e HOMA - IR) e nas variáveis hemodinâmicas (freqüência cardíaca, pressão arterial, fluxo sangüíneo muscular e condutância vascular). Durante o exercício, a resposta vasodilatadora foi maior nas crianças obesas homozigotas para Gly16 e Glu27 quando comparada às crianças obesas homozigotas para Gly16 e Gln27 e Arg16 e Gln27. Da mesma maneira, a resposta vasodilatadora ao estresse mental, foi maior nas crianças obesas homozigotas para Gly16 e Glu27 quando comparadas às crianças dos outros dois grupos. Pelos resultados, concluímos que a presença de homozigoze para Gly16 e Glu27 do receptor beta 2-adrenérgico favorece a melhor resposta vasodilatadora durante manobras fisiológicas. É razoável pensar que estas crianças estarão mais protegidas contra injúrias cardiovasculares. / Obesity is one major risk factor for development of vascular disorders. These alterations are also found in children, since recent studies reported vascular disorders in childhood obesity. Previous studies in vivo and in vitro, suggested that these variants of beta 2-adrenoceptors (ADRB2) may differently affect functional responses to adrenergic stimulation, leading to distinct modulations on cardiovascular and metabolic phenotypes. In the present investigation we report the mean blood pressure, forearm blood flow and forearm vascular conductance response during mental stress and exercise in obesity children who were homozygous for Arg16 and Gln27 (Arg16/Gln27), Gly16 and Gln27 (Gly16/Gln27), and Gly16 and Glu27 (Gly16/Glu27) of the beta 2-adrenoceptors. Initially, we screened one hundred and ten pre-selected obese children volunteers, from the Clinical Endocrinology Ambulatory Clinic of University of São Paulo. These children were genotyped for the Arg16, Gly16, Gln27, and Glu27 beta 2-adrenoceptor alleles. Forty subjects who were homozygous for the alleles 16 and 27 were involved in the study. Twentythree were homozygous for Arg16/Gln27, 7 for Gly16/Gln27, and 10 for Gly16/Glu27. When the three groups were compared, in basal conditions, there were no difference in terms of anthropometry (age, weight, height, BMI, Z-score), metabolic variables (glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, HDLcholesterol, triglycerides, leptin, insulin, glucose area, insulin area and HOMA-IR) and hemodynamics variables (heart rate, blood pressure, forearm blood flow and forearm vascular conductance). During exercise, vasodilatory responsiveness was greater in obese children homozygous for Gly16 and Glu27 than in obese children homozygous for Gly 16 and Gln 27, and Arg 16 and Gln 27. Similarly, during mental stress vasodilatory responsiveness was greater in obese children homozygous for Gly 16 and Glu 27, than in obese children for Gly 16 and Gln 27, and Arg 16 and Gln 27. In conclusion, our results obtained in the obese children support the view that the homozygous for Gly16/Glu27 of the beta 2-adrenoceptor favors the greater vasodilatory response during physiological maneuvers; it is reasonable to think that they will be more protected against cardiovascular disorders.