No description available.

Els pacients amb la síndrome d’apnees-hipopnees del son (SAHS) refereixen dificultat per exhalar contra la pressió positiva i això, pot influir en l’adherència al tractament amb pressió positiva contínua a via aèria superior (CPAP). Durant el tractament amb CPAP, el nas és el principal determinant de la resistència a la via aèria superior, i determinarà l’augment de la pressió supraglòtica respecte a la pressió a la màscara. La CPAP flexible (C-Flex) ha estat dissenyada per millorar el confort dels pacients reduint la pressió a la màscara durant l’expiració de forma proporcional al flux expiratori (3 nivells amb incremental canvi de pressió). Hem avaluat la utilitat de mesures no invasives de resistència nasal en vigília com a factor predictiu de la resistència a la via aèria superior durant el son en la SAHS. S’ha hipotetitzat que pacients amb una resistència nasal elevada presentarien majors fluctuacions de la pressió expiratòria supraglòtica, les quals podrien ser mitigades amb C-Flex. Metodologia- Reclutats 17 pacients amb sospita clínica de SAHS (roncs, excessiva somnolència diürna). L’avaluació diürna incloïa la valoració clínica, qüestionaris de símptomes nasals i mesura de la resistència nasal amb rinometria acústica (AR) i rinomanometria anterior (RM) asseguts i en decúbit supí. L’avaluació nocturna constava d’una polisomnografia amb CPAP òptima amb determinació de la pressió supraglòtica. Es va dissenyar un model mecànic de la via aèria superior amb aplicació de CPAP (sense segment col·lapsable) per testar les observacions obtingudes amb els pacients. El model consistia en un tub rígid amb resistència variable modificant el grau d’obertura d’una vàlvula interna. Intervencions- Es va mesurar la resistència nasal en vigília amb AR i RM i la resistència a la via aèria superior durant el son es determinava a partir de les mesures de la pressió supraglòtica. L’estudi de comparacions s’ha fet entre la resistència nasal en vigília obtinguda amb cadascuna de les tècniques, així com amb la resistència nasal per AR i RM i la resistència a la via aèria superior durant el son. Als pacients amb SAHS i CPAP fixa es va aplicar el diferents nivells de C-Flex. Al model mecànic es van avaluar dos patrons ventilatoris i dos nivells de resistència. Les variables mesurades eren flux aeri, pressió expiratòria a màscara i a supraglotis, amb CPAP i C-Flex. Es van calcular i comprar les fluctuacions de la pressió supraglòtica expiratòria amb CPAP i amb C-Flex. Resultats- Els valors de resistència nasal en vigília mesurats amb AR i RM no correlacionen entre ells en posició asseguda, però s’ha detectat una correlació lleu entre aquests valors en decúbit supí. La resistència a la via aèria superior durant el son i tractament amb CPAP no va mostrar cap correlació significativa amb els valors de resistència nasal en vigília. Durant tractament amb CPAP, elevada resistència nasal va produir major fluctuació de la pressió supraglòtica durant l’expiració tant als pacient com al model mecànic. C-Flex 3 va reduir la pressió expiratòria a la màscara, però només al model mecànic amb un patró ventilatori sinusoïdal va mitigar l’augment de pressió expiratòria a supraglotis. Conclusió: Els valors de resistència nasal en vigília no són predictius de la resistència a la via aèria superior durant el son en pacients amb SAHS i tractament amb CPAP. Els canvis en la pressió expiratòria a la màscara induïts per C-Flex no es transmeten de forma uniforme a la supraglotis ni en els pacients amb SAHS ni en el model mecànic de la via aèria superior. Les dades obtingudes suggereixen que la no reducció de la pressió expiratòria a la supraglotis pot estar relacionada amb la dinàmica de l’algoritme de C-Flex. / Patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome (SAHS) may have difficulty exhaling against positive pressure, hence limiting their acceptance of continuous positive airway pressure (CPAP). When patients use CPAP, the nose is the primary determinant of upper airway resistance, and in this situation nasal resistance determines how much higher supraglottic pressure is than mask pressure. Flexible- CPAP (C-Flex) is designed to improve comfort by reducing pressure in the mask during expiration proportionally to expiratory airflow (3 settings correspond to increasing pressure changes). We assess utility of noninvasive measures of nasal resistance during wakefulness as a predictor of directly assessed upper airway resistance on CPAP during sleep in patients with SAHS. We hypothesized that increased nasal resistance results in increased expiratory supraglottic pressure swings that could be mitigated by the effects of C-Flex on mask pressure. Methodology- Patients (17) with complaints of snoring and excessive daytime sleepiness were recruited. Subjects underwent daytime evaluations including clinical assessment, subjective questionnaires to assess nasal symptoms and evaluation of nasal resistance with acoustic rhinometry (AR) and active anterior rhinomanometry (RM) in the sitting and supine positions and nocturnal polysomnography on optimal CPAP with measurements of supraglottic pressure to evaluate upper airway resistance. To create a bench test for some of our observations in patients, we designed a mechanical model of the upper airway in patients on CPAP (ie, without a collapsible airway). This model consisted of a rigid resistive tube, the resistance of which could be varied by changing the aperture size. Interventions- We evaluated nasal resistance during wakefulness with AR and RM. Comparisons were made between nasal resistance using AR and RM during wakefulness, and between AR and RM awake and upper airway resistance during sleep. In patients on fixed CPAP, CPAP with different C-Flex levels was applied multiple times during the night. In the model, 2 different respiratory patterns and resistances were tested. Airflow, expiratory mask, and supraglottic pressures were measured on CPAP and on C-Flex. Swings in pressure during expiration were determined. Comparisons were made between expiratory pressure swings on CPAP and on C-Flex. Results- Our study shows that measures of awake nasal resistance using AR and RM had little or no correlation to each other in the sitting position, whereas there was significant but weak correlation in the supine position. Upper airway resistance measured while on CPAP during sleep did not show significant relationships to any of the awake measures of nasal resistance (AR or RM). On CPAP, higher nasal resistance produced greater expiratory pressure swings in the supraglottis in the patients and in the model, as expected. C-Flex 3 produced expiratory drops in mask pressure (range -.03 to -2.49 cm H2O) but mitigated the expiratory pressure rise in the supraglottis only during a sinusoidal respiratory pattern in the model. Conclusion: Awake measurements of nasal resistance do not seem to be predictive of upper airway resistance during sleep on CPAP. Expiratory changes in mask pressure induced by C-Flex did not uniformly transmit to the supraglottis in either patients with obstructive sleep apnea on CPAP or in a mechanical model of the upper airway with fixed resistance. Data suggest that the observed lack of expiratory drop in supraglottic pressure swings is related to dynamics of the C-Flex algorithm.

La fibril.lació auricular és l’arítmia cardiaca més freqüent, amb una elevada morbimortalitat i impacte econòmic. Augmentant-ne la importància epidemiològica, s’espera que la seva incidència s’incrementi de forma molt marcada com a conseqüència de l’envelliment de la població. En aquesta tesi doctoral, estudio la fisiopatologia i el tractament de la fibril.lació auricular a través d’un abordatge experimental i clínic. L’exercici físic de molt elevada intensitat és una de les causes emergents de fibril.lació auricular, especialment en individus joves i de mitjana edat. La fisiopatologia n’és desconeguda. En aquesta tesi, en un model exeperimental d’exercici físic en rata, es demostra mitjançant tècniques in vivo i in vitro que la hipertonia vagal característica dels atletes és un factor clau en el desenvolupament de la fibril.lació auricular de l’atleta. El substrat aritmogènic induit per l’exercici és reversible, especialment la hipertonia vagal. Per contra, el remodelat estructural (dilatació auricular i fibrosi) reverteixen de forma molt més lenta o incompleta. Els microRNA són seqüències curtes de RNA, recentment descrites, que participen en la regulació post-transcripcional de l’expressió génica. Els microRNA participen en gran quantitat de processos fisiològics i patològics, entre els quals el desenvolupament de fibrosi en diferents teixits. Tanmateix, es desconeix la seva participació en el desenvolupament del substrat de la fibril.lació auricular. En aquesta tesis, s’estudia la participació de miR-21 en el remodelat auricular post-infart de miocardi ventricular. S’usa un model en rata en el que objectivem una elevada inducibilitat de fibril.lació auricular. Es demostra que miR-21 participa en el desenvolupament de fibrosi miocàrdica auricular, i que la seva inhibició és capaç de prevenir-ne el desenvolupament i la inducibilitat de fibril.lació auricular. Es postul.la miR-21 com a possible diana terapéutica en el tractament de la fibril.lació auricular. El tractament anticoagulant constitueix la base de la prevenció del risc embòlic en la fibril.lació auricular. Ocasionalment, els pacients diagnosticats de fibril.lació auricular pateixen malaltia coronària com a comorbilitat, i requereixen tractament antiplaquetari amb aspirina i tienopiridines. El risc hemorràgic i trombòtic de la triple combinació d’anticoagulació, aspirina i tienopiridina roman desconeguda. En aquesta tesi estudiem aquest problema en pacients sotmesos a intervencionisme coronari i mostrem que es presenta en un de cada vuit pacients. En el seguiment, els pacients als que se’ls prescriu la triple combinació antitrombòtica presenten una incidència significativament menor d’esdeveniments trombòtics que els que no la van rebre, amb una major incidència d’hemorràgies no greus com a contrapartida. / Atrial fibrilliation is the most common cardiac arrhythmia, with a high morbidity, mortality and economic burden. An aging population in the upcoming years will likely increase its incidence and intensificate its epidemiological importante. This doctoral thesis approaches the pathology and therapy of atrial fibrillation through clinical and experimental studies. Very high intensity exercise is an emerging cause of atrial fibrillation in young and middle-aged individuals. However, its pathophysiology is unknown, yet. Here, a rat model of endurance, very high intensity exercise is used to study its mechanisms. By mean of in vivo and in vitro techniques, vagal enhancement is shown to be key factor in the development of exercise-induced atrial fibrillation. Moreover, exercise-induced arrhythmogenic atrial substrate is reversible, particularly concerning vagal enhancement. In contrast, structural remodeling (atrial fibrosis and dilatation) slowly or uncompletely reversed. MicroRNAs are recently discovered short RNA sequences that regulate post-transcriptional gene expression. MicroRNAs are involved in a large number of physiological and pathological processes, including fibrosis development. However, it is unknown whehter they participate in atrial fibrillation substrate. In this thesis, miR-21 involvement in post-left ventricle myocardial infarction atrial remodeling is explored. A left ventricle myocardial infarction rat model with a high burden of atrial fibrillation inducibility is used. We show that miR-21 is involved in atrial fibrosis pathology, and its inhibition may prevent its development and atrial fibrillation inducibility. Mir-21 is postulated as a potential therapeutic target in the treatment of atrial fibrillation. Anticoagulant therapy is on the basis of thrombo-embolic risk prevention in atrial fibrillation patients. Occasionally, patients diagnosed with atrial fibrillation are also diagnosed of ischemic cardiomyopathy and require antiplatelet therapy with aspirin and tienopiridines. The hemorrhagic risk of triple thrombotic combination of anticoagulation, aspirin and thienopiridines is unknown. In this thesis we study this problem in patients undergoing coronary intervention and show that this occurs in one out of eight patients in the cath lab. At follow-up patients who were prescribed triple combination antithrombotic had a significantly lower incidence of thrombotic events than those who did not receive it. A higher risk of non-serious bleeding balanced its benefits.

Tesis realizada en la Unidad de Hemodinámica Hepática y Hepatología - Hospital Clínico / Las enfermedades vasculares hepáticas son enfermedades raras que causan hipertensión portal no cirrótica. Dentro ellas se incluyen la hipertensión portal idiopática (HTPI) y el Síndrome de Budd-Chiari (SBC). La etiopatogenia de la HTPI es desconocida. La HTPI está infradiagnosticada ya que no existe un test diagnóstico positivo para la HTPI y suele ser diagnosticada de forma errónea de cirrosis. Además existen pocos estudios que evalúen la etiopatogenia de la HTPI o el pronóstico a largo plazo del SBC. HIPÓTESIS DE LA TESIS. Los datos del cateterismo hepático (GPVH) y la elastografía de transición (ET), así como las nuevas técnicas metabolómicas pueden mejorar el diagnóstico de la HTPI. Asimismo, pueden existir alteraciones genéticas con un papel relevante en la etiopatogenia de la HTPI. El pronóstico a largo plazo de pacientes con SBC es bueno y es posible identificar variables clínicas que permitan identificar pacientes con peor pronóstico y que se beneficiarían de tratamientos más invasivos. OBJETIVOS. Determinar el papel de variables genéticas, moleculares y clínicas en el diagnóstico y etiopatogenia de la HTPI. Determinar el pronóstico a largo plazo en el SBC y sus factores asociados. METODOLOGÍA. Se estudiaron amplias cohortes de pacientes con HTPI y con SBC. Se evaluaron de forma retrospectiva los datos clínicos, la hemodinámica hepática y sistémica y la elastografía de transición de pacientes de HTPI. Con muestras de plasma y sangre de los pacientes con HTPI se realizaron los estudios transversales de metabolómica y de mutaciones del gen de la BMPR2, respectivamente. Se evaluaron los datos clínicos de una amplia cohorte de pacientes incidentes con SBC diagnosticados en un corto periodo de tiempo, recogidos prospectivamente y seguidos de forma homogénea. RESULTADOS. Los pacientes con HTPI presentan un GPVH medio de 7.0±3.0mmHg y una ET de 8.4±3.3kPa. Estos valores fueron significativamente superiores al de los pacientes con trombosis portal no cirrótica y significativamente inferiores a los de los pacientes con cirrosis e hipertensión portal. El análisis metabolómico permitió una clara separación de los pacientes con HTPI de los pacientes con cirrosis mediante un perfil metabolómico de 28 metabolitos y de los pacientes HTPI de los controles sanos mediante un perfil metabolómico de 31 metabolitos. Ninguno de los pacientes con HTPI incluidos en el estudio presentó mutaciones en el gen BMPR2. En pacientes con SBC la probabilidad actuarial de morir o recibir un tratamiento invasivo fue de 55%, 69% y 71% a 1, 3 y 5 años respectivamente. El score de Rotterdam fue la variable que mejor predecía la supervivencia libre de intervención. La supervivencia global a 1, 3 y 5 años fue de 88%, 79% y 74% respectivamente; y el score de BCS-TIPS PI fue el parámetro basal que mejor la predecía. En los pacientes con TIPS, tanto la supervivencia global y la supervivencia libre de TH a los 5 años fue del 72%. El score de BCS-TIPS PI fue el único factor asociado de forma independiente a ambas supervivencias. CONCLUSIONES. El GPVH y ET son herramientas valiosas para el diagnóstico de pacientes con HTPI. En un paciente con hipertensión portal el hallazgo de un GPVH y una ET anormal pero por debajo de los dinteles descritos para hipertensión portal sinusoidal clínicamente significativa en la cirrosis debe hacernos sospechar la presencia de una HTPI. El perfil metabolómico permite diferenciar de forma no invasiva la HTPI de la cirrosis y de los controles sanos. Las mutaciones del gen de la BMPR2 no parecen estar implicadas en la etiopatogenia de la HTPI. Los pacientes con SBC que reciben un tratamiento escalonado tienen un buen pronóstico a largo plazo. / Idiopathic portal hypertension (IPH) and Budd-Chiari syndrome (SBC) are rare diseases that cuase non-cirrhotic portal hypertension. Advances in their knowledge are hampered by the small number of incident cases, and the difficulties for an accurate diagnosis. Etiology of IPH is unknown and its diagnosis is difficult becuase the lack of a positive test. Moreover, there are few studies that evaluated prognosis of BCS and most of them are retrospective. Aims of the thesis were: 1) to asses the role of hepatic vein cathetherization (HVPG), transient elastography (TE) in the diagnosis of IPH 2) to asses the role of metabolomic analysis in the diagnosis of IPH, 3) to evaluate the role of BMPR2 gene mutations in the etiology of IPH, 4) to to assess long-term outcome in a recent cohort of BCS patients managed by a step-wise approach. Results. Patients with IPH had a mean HVPG of 7.0±3.0mmHg and a mean TE of 8.4±3.3kPa. HVPG and TE were significantly higher in IPH patients compared to those with NCPVT and significant lower compared to those with cirrhosis and portal hypertension. We found a metabolomic profile with 28 metabolites that clearly differenciates IPH and cirrhosis, and a 31-metabolites metabolomic profile that differenciates IPH and healthy volunteers. None of our IPH patients had BMPR2 gene mutations. In patients with BCS intervention-free survival rates at 1 and 5-years were 45% and 29%, respectively and Rotterdam score the best variable to predict it. Overall survival rates at 1 and 5-year were 88% and 74%, respectively and BCSTIPS PI score was the best variable to predict it. Conclusions. Patients with IPH, despite unequivocal signs of portal hypertension, have HVPG and TE lower than the cut-off for clinical significant portal hypertension in cirrhosis. These findings oblige to formally rule-out IPH in the presence of signs of portal hypertension. We found a metabolomic profile that clearly differentiate patients with IPH from cirrhosis and healthy subjects, hence metabolomic analysis appears to be a valuable tool for the noninvasive diagnosis of IPH. Our results suggest that mutations in BMPR2 are not involved in the pathogenesis of IPH. Patients with BCS managed with a step-wise treatment have a good long-term prognosis.

El tamaño final del infarto es un predictor importante de eventos clínicos posteriores. Aunque el tiempo de isquemia se ha mostrado como el mayor determinante para aumentar el miocardio salvado, hay interés en buscar otras terapias que ayuden a reducir el tamaño del infarto (cardioprotección) y que limiten el daño por reperfusión. Los betabloqueantes han demostrado eficacia clínica cuando se administran en las primeras hora del infarto, y así queda reflejado en las guías como indicación de clase IA pero hay controversia de cuando y como administrarlos. La resonancia magnética cardiaca (RMC) puede estudiar de manera precisa el área miocárdica en riesgo (con secuencias de edema, potenciadas en T2) y el tamaño del infarto (secuencia de realce tardío) pudiendo cuantificar el miocardio salvado (área miocárdica en riesgo descrita como edema menos tamaño final del infarto). Nuestra hipótesis de trabajo fue que el betabloqueante endovenoso metoprolol administrado precozmente en la fase aguda del infarto de miocardio puede reducir el miocardio salvado. Y los objetivos de esta tesis fueron: 1) Analizar el beneficio de la administración temprana del betabloqueante (metoprolol) endovenoso sobre el miocardio en riesgo en un modelo porcino de infarto agudo de miocardio mediante RMC. 2) Ver si este posible efecto cardioprotector también se observa cuando se administra el metoprolol vía oral tras la reperfusión coronaria y evaluar los posibles mecanismos que están involucrados en este efecto. Metodología: En un modelo porcino de infarto agudo de miocardio en 10 animales se randomizó a metoprolol endovenoso durante la oclusión coronaria o placebo. Se analizó la función global del ventrículo izquierdo, la extensión del miocardio en riesgo y la necrosis miocárdica a los 4 y 22 días mediante RMC. En un segundo tiempo, con el mismo modelo animal de infarto se randomizó una muestra de 30 cerdos a metoprolol endovenoso pre-reperfusión (estrategia precoz), post-reperfusión vía oral (estrategia diferida) o placebo. Se analizaron marcadores del daño por reperfusión como la infiltración de neutrófilos, la apoptosis miocárdica mediante expresión de la proteína caspasa-3 activada y la fosforilación de la quinasa-AKT. Resultados: En el grupo tratado con metoprolol endovenoso pre-reperfusión se observó, comparando con el grupo control, un aumento del miocardio salvado y una recuperación mejor de la función ventricular a las 3 semanas. Además la administración de metoprolol endovenoso pre-reperfusión se asoció a mayores efectos cardioprotectores sugiriendo una disminución en el daño miocárdico por reperfusión. / The final infarct size is an important predictor of subsequent clinical events. Although ischemic time has proven to be the major determinant for increasing myocardial salvage, there is interest in seeking other therapies that help reduce infarct size (cardioprotection) and limit reperfusion injury. Beta-blockers have demonstrated clinical efficacy when administered in the first hour of infarction, and this is reflected in the guidelines as an indication of class IA. However, there is still controversy about when and how to prescribe them. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) can accurately study the myocardial area at risk (T2-weighted sequences for myocardial edema) and infarct size (late enhancement sequence). Therefore CMR can quantify the salvaged infarction (defined as the difference between myocardial area at risk size and infarct size). Our hypothesis was that the beta-blocker metoprolol intravenous administered early in the acute phase of myocardial infarction may reduce myocardial salvaged. A) Objectives of this thesis were: 1) Analyze the benefit of early administration of beta-blocker (metoprolol) intravenous on the myocardium at risk in a porcine model of acute myocardial infarction by CMR. 2) Test if this potential cardioprotective effect is also observed when oral metoprolol was administered after coronary reperfusion and evaluate the possible mechanisms involved in this effect. B) Methodology: In a porcine model of acute myocardial infarction 10 animals were randomized to intravenous metoprolol during coronary occlusion or placebo. We analyzed the global left ventricular function, the extent of myocardium at risk and myocardial necrosis at 4 and 22 days by CMR. In a second time, with the same animal model of infarction 30 pigs were randomized to intravenous metoprolol pre-reperfusion (early strategy), post-reperfusion orally (deferred strategy) or placebo. We analyzed markers of reperfusion injury as neutrophil infiltration, myocardial apoptosis by expression of activated caspase-3 protein phosphorylation and kinase-AKT. C) Results: In the group treated with intravenous metoprolol pre-reperfusion was observed, compared with the control group, increased myocardial salvage and a better recovery of left ventricular function at 3 weeks. Besides, intravenous administration of metoprolol pre-reperfusion was associated with higher cardioprotective effects suggesting a decrease in myocardial reperfusion injury.

Antecedentes: Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de morbi-mortalidad y discapacidad en el mundo. Aunque España tiene una de las tasas de morbimortalidad cardiovascular más bajas, las ECV continúan siendo la principal causa de muerte. Así mismo, la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos, como la hipertensión, la diabetes, la dislipemia y la obesidad en la población general es alta. Las causas que conducen a padecer una ECV son multifactoriales, y varios factores de riesgo y estilos de vida poco saludables están frecuentemente involucrados. En las últimas tres décadas, la evidencia científica ha mostrado que condiciones socioeconómicas y psicológicas desfavorables a nivel individual y ecológico están directa e indirectamente relacionadas con la prevalencia de estilos de vida poco saludables, un perfil alto de riesgo cardiovascular, la incidencia y un peor pronóstico de las ECV. A pesar de ello, los mecanismos por los cuales estas condiciones pueden afectar la salud cardiovascular no están completamente establecidos. En España, el papel de esas circunstancias en el riesgo cardiovascular ha sido poco estudiado. Objetivo General: La presente tesis tiene como objetivo estudiar el papel de la depresión, la posición socioeconómica y el apoyo social sobre tres aspectos del riesgo cardiovascular: (1) el tratamiento recibido en la prevención primaria cardiovascular; (2) el grado de control y los valores de la presión arterial; y (3) el aumento del riesgo de sufrir infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AC) y muerte cardiovascular en una población adulta con de alto riesgo cardiovascular, en España (participantes en el estudio PREDIMED). Métodos: tres estudios fueron llevados a cabo en 7447 adultos con alto riesgo cardiovascular, sin ECV al inicio de los estudios. Un estudio transversal se llevó a cabo para evaluar (1) la relación entre el nivel socioeconómico y las desigualdades en recibir tratamiento para la prevención cardiovascular primaria; y (2) para evaluar el efecto de la depresión tratada y no tratada en los valores de la presión arterial. Un estudio prospectivo longitudinal (seguimiento medio de 4,8 años) se realizó para determinar si la depresión, el nivel educativo bajo, y un bajo apoyo social contribuían a aumentar el riesgo de sufrir IMA, AC y muerte por ECV. Otras características como el sexo, edad, IMC, comorbilidad cardiovascular, estilos de vida al inicio del estudio fueron también consideradas en todos los estudiados realizados. Resultados: En cuanto al impacto de los factores psicológicos y socioeconómicos sobre los tres aspectos de riesgo cardiovascular estudiado, se encontró: (1) los participantes con medio y bajo nivel de educación fueron tratadas de forma similar para la hipertensión (OR (IC95%): nivel educativo medio (NEM): 0.75 (0.56 a 1.00), nivel educativo bajo (NEB): 0.85 (0.65-1.10); diabetes (NEM: 0.86 (0.61 a 1.22), NEB: (0.90 (0.67 a 1.22), y dislipidemia (NEM: 0.93 (0.75 a 1.15), NEB: 0.99 (0.82 a 1,19) comparados con aquellos con nivel educativo alto; (2) participante hipertensos con depresión no tratada (OR (IC95%): 1.28 (1.06 a 1.55), y tratada (1.30 (1.03-1.65) mostraron mejor control de la presión arterial que aquellos sin depresión; (3) participantes con nivel educativo bajo presentaron mayor riesgo de accidente cerebrovascular (HR (IC 95%): 1.83 (1.09 a 3.09) comparados con aquellos con un nivel educativo superior Conclusiones: en la población estudiada, (1) no se observaron diferencias socioeconómicas en el tratamiento recibido en prevención cardiovascular primaria; (2) en los pacientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular, el control de la presión arterial fue mejor en las personas diagnosticadas con depresión, en comparación con aquellos sin depresión.; y (3) los participantes con bajo nivel educativo tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. La depresión y el bajo apoyo social no se asociaron con la incidencia de ECV. / Background: Cardiovascular diseases (CVDs) remain the leading cause of morbimortality and disability in the world. Although Spain has one of the lowest cardiovascular morbimortality rates worldwide, CVDs continue to be the main cause of death. In addition the prevalence of classic cardiovascular risk factors such as hypertension, diabetes, dyslipidaemia and obesity in the general population is high. Causes leading to cardiovascular diseases are multifactorial and several modifiable and non-modifiable risk factors are involved. In the last three decades, the scientific evidence has shown that socioeconomic and psychological disadvantaged conditions at individual and ecological levels are directly and indirectly related with prevalence of unhealthy lifestyles, poor cardiovascular profile, and incidence and worsening progression of CVDs. However, the mechanisms or pathways through which these conditions lead to adverse cardiovascular outcomes are not completely clear. In Spain, the role of those circumstances in the cardiovascular risk has been scarcely studied. General Objective: The present thesis is aimed at studying the role of socioeconomic position, depression and social support on three topics of the cardiovascular risk.: (1) the treatment received in primary cardiovascular prevention; (2) the degree of control and the values of blood pressure; and (3) the increased risk of suffering primary major cardiovascular events (acute myocardial infarction, stroke and cardiovascular death) in an adult population with high cardiovascular risk (PREDIMED study participants), living in Spain. Methods: This thesis is composed of three research studies carried out on 7447 adults at high cardiovascular risk, free of CVDs at baseline. A cross-sectional study was carried out to assess (1) the relationship between the socioeconomic status and inequalities in receiving treatment for primary cardiovascular prevention; and (2) to assess the effect of treated and untreated depression on blood pressure values. A prospective cohort study (average follow up of 4.8 years) was performed to determine whether depression, lower educational level and weak social support contributed to increase the risk of suffering myocardial infarction, stroke, and death from CVDs. Other characteristics such as sex, age, BMI, cardiovascular comorbidity, lifestyles at study baseline, were also taken into account in the studies performed. Results: Regarding the impact of the psychological and socioeconomic factors on the three aspects of cardiovascular risk studied, it was found: (1) participants with low and middle education level were similarly treated for hypertension (OR (95% CI): middle education level (MEL): 0.75 (0.56-1.00), low educational level (LEL): 0.85 (0.65-1.10); diabetes (MEL: 0.86 (0.61-1.22), LEL: (0.90 (0.67-1.22), and dyslipidaemia (MEL: 0.93 (0.75-1.15), LEL: 0.99 (0.82-1.19) if compared with those at high education level; (2) hypertensive participants with not treatment (OR (95% CI): 1.28 (1.06-1.55), and treatment (OR (95% CI): 1.30 (1.03-1.65) for depression shown better blood pressure control than those without depression; (3) Participant with low education presented higher risk of suffering stroke (HR (95% CI): 1.83 (1.09–3.09) ) compared with those with high education. Conclusions: in the studied population, (1) socioeconomic differences did not affect the treatment prescribed for primary cardiovascular prevention; (2) among hypertensive patients at high cardiovascular risk, the control of blood pressure was better in those diagnosed with depression compared to those without depression; and (3) participants with low educational level had a higher risk of stroke. Depression and low social support were not associated with CVD incidence.

Tot i la seva curta vida –la primera angioplàstia coronària la va dur a terme Andreas Grüntzig l’any 1977-, l’intervencionisme coronari percutani ha representat una revolució en el tractament de la patologia coronària. L’objectiu d’aquesta tesi és analitzar diferents condicionants de l’angioplàstia coronària en pacients amb infart de miocardi amb elevació del segment ST (IAMEST) i/o xoc cardiogènic, que estan relacionats amb el pronòstic: 1) Condicionants temporals (I). Anàlisi del retard fins a la reperfusió en funció del lloc on es realitza el primer contacte amb el sistema assistencial . • Anàlisis de los tiempos de atención en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con angioplastia primaria según su procedencia y según el horario de realización del procedimiento. Rev Esp Cardiol 2011;64(6):476-483. 2) Condicionants temporals (II). Anàlisi dels canvis en el retard fins a la reperfusió després de la integració d’una xarxa local dins d’una xarxa regional d’atenció a l’infart, el Codi Infart a Catalunya. • Integration of a local into a regional primary angioplasty action plan (the Catalan Codi Infart network) reduces time to reperfusion. Int J Cardiol 2013;168(4):4354-4357. 3) Condicionants funcionals i anatòmics. Anàlisi del paper de l’accés transradial en pacients amb xoc cardiogènic. • Transradial percutaneous coronary intervention in cardiogenic shock: a single-center experience. Am Heart J 2013;165(3):280-285. 4) Condicionants anatòmics. Anàlisi del paper de l’accés transradial en pacients amb edat ≥75 anys amb IAMEST en els que es realitza angioplàstia primaria. • Results of primary percutaneous intervention in patients ≥75 years treated by the transradial approach. Am J Cardiol 2014;113(3):452-456. Per la realització d’aquest treball s’ha confeccionat un registre prospectiu observacional de pacients consecutius tractats amb angioplàstia en el context de l’IAMEST i/o de xoc cardiogènic atesos en un centre terciari entre 2007 i 2013. En la primera etapa del registre (2007-2010) es va objectivar que l’anàlisi dels diferents intervals de temps entre l’inici dels símptomes i la reperfusió permet identificar punts febles del sistema on es produeixen demores no justificades; i que el lloc on es realitzava el primer contacte mèdic (hospital amb disponibilitat d’angioplàstia primària, hospital sense disponibilitat d’angioplàstia primaria o atenció extrahospitalària pel SEM) tenia una influència en el retard. La realització de la intervenció en horari laboral o en horari de guàrdia no influïa en el retard, en contra del que havien suggerit altres publicacions. Amb la posada en marxa del Codi Infart, l’any 2010, es va millorar l’organització de la xarxa amb un increment del nombre de pacients que van rebre tractament de reperfusió i un increment en l’angioplàstia primària com a tractament d’elecció, amb una disminució del retard fins a la reperfusió quan es comparava amb el període previ. L’anàlisi dels pacients amb xoc cardiogènic va mostrar que l’accés radial és factible en dues terceres parts dels pacients i que l’absència de pols radial era la principal causa de triar la via femoral com a alternativa. Una troballa interessant va ser la relació entre l’accés radial i la disminució de la mortalitat en l’anàlisi multivariant. En els pacients amb edat ≥75 anys als quals es va practicar angioplàstia primària l’accés radial va ésser possible en quasi bé tots els casos (>95%). Tot i la complexitat dels pacients, el seguiment va demostrar una incidència de mortalitat i esdeveniments cardíacs majors significativament inferior a la que s’havia reportat prèviament en aquest subgrup de pacients quan el procediment es realitzava per accés transfemoral. / Despite its short life-the first coronary angioplasty was carried out by Andreas Grüntzig in 1977-percutaneous coronary interventions have represented a revolution in the treatment of coronary disease. The objective of this thesis is to analyze different factors of coronary angioplasty in patients with myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and / or cardiogenic shock, which are related to the prognosis: 1) Time Factors (I). Analysis of delay to reperfusion depending on where the first medical contact was made. • Anàlisis de los tiempos de atención en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con angioplastia primaria según su procedencia y según el horario de realización del procedimiento. Rev Esp Cardiol 2011;64(6):476-483. 2) Time Factors (II). Analysis of changes in the delay to reperfusion after integrating a local network within a regional network, the Codi Infart Network in Catalonia. • Integration of a local into a regional primary angioplasty action plan (the Catalan Codi Infart network) reduces time to reperfusion. Int J Cardiol 2013;168(4):4354-4357. 3) Anatomical and Functional Factors. Analysis of the role of transradial access in patients with cardiogenic shock. • Transradial percutaneous coronary intervention in cardiogenic shock: a single-center experience. Am Heart J 2013;165(3):280-285. 4) Anatomical Factors. Analysis of the role of transradial access in patients aged ≥75 years with STEMI treated with primary angioplasty. • Results of primary percutaneous intervention in patients ≥75 years treated by the transradial approach. Am J Cardiol 2014;113(3):452-456. We made a prospective observational registry of consecutive patients treated with angioplasty in the context of STEMI and / or cardiogenic shock between 2007 and 2013. In the first phase of the registry (2007-2010) the analysis of different time intervals between symptom onset and reperfusion permited to identify weaknesses in the system and unjustified delays. The place where the first contact medical was made (hospital with or without 7/24 PCI or outpatient care by SEM) had an influence on the delay. The performance of the operation at work or on call time did not affect the delay, contrary to what had suggested other publications. With the launch of the Codi Infart in 2010, the improvement in the organization of the network was related to an increase in the number of patients who received reperfusion therapy and an increase in primary angioplasty as the treatment of choice with a reduction of the delay to reperfusion when compared with the previous period. The analysis of patients with cardiogenic shock showed that radial access was feasible in 2/3 of patients and that the absence of radial pulse was the main femoral approach. We find a relationship between radial access and decreased mortality in the multivariate analysis. In patients aged ≥75 years who underwent primary angioplasty radial access was possible in almost all cases (> 95%). Despite the complexity of patient monitoring showed an incidence of mortality and major cardiac events was significantly lower than that previously reported in this subgroup of patients when the procedure is performed by transfemoral access.

Tesi realitzada a l'Institut Català de Ciències Cardiovasculars (CSIC-ICCC) / Atherosclerosis is an inflammatory process characterized by the accumulation of lipids and fibrous elements in large arteries. It is the main underlying pathological process leading to heart attack and stroke. Low-density-lipoprotein Receptor-related Protein 5 (LRP5) functions as a co-receptor with Frizzled for extracellular Wnt glycoproteins to trigger the canonical Wnt pathway. It regulates multiple cellular processes including cell differentiation, inflammation, carcinogenesis, fibrosis, and angiogenesis. We studied the role of LRP5 and the canonical Wnt signaling pathway in atherosclerosis progression. First we analyzed cultured human macrophages and demonstrated that the canonical Wnt pathway can be activated by extracellular lipids binding to LRP5 and that the motility of macrophages is severely impaired in LRP5-deficient inflammatory cells. We showed that high levels of LRP5 impaired monocyte to macrophage differentiation through ß-catenin sequestering at the plasma membrane. We then moved to an “in vivo” mice model where we found that hypercholesterolemic LRP5 knockout mice (LRP5-/-) have larger atherosclerotic lesions compared with their WT littermates indicating a protective role for LRP5 in atherosclerosis progression. Furthermore, in the absence of LRP5 there is an increase in the leukocyte-driven inflammatory response as the canonical Wnt signaling pathway cannot be activated. Thus, we conclude that LRP5 and the canonical Wnt signaling pathway are a defense mechanism against hyperlipidemia and inflammation during atherosclerotic lesion progression. In summary, this work describes the role of LRP5 and the canonical Wnt signaling pathway in different key cellular processes during atherosclerosis progression, including differentiation, cellular adhesion, migration and infiltration of inflammatory cells. We also demonstrate that the absence of LRP5 under hypercholesterolemic conditions impairs the inflammatory response. These results show an atheroprotective and pro-survival role for LRP5 and the canonical Wnt signaling pathway during atherosclerosis progression. / Las enfermedades cardiovasculares (CVD) son la primera causa de discapacidad y muerte prematura en el mundo. La aterosclerosis, caracterizada por la acumulación de lípidos y elementos fibrosos en las arterias, es el principal proceso patológico que da lugar a las CVD. En el desarrollo de esta patología participan la diferenciación, la proliferación y la migración celular, dando lugar a diferentes respuestas celulares y moleculares, que son características de una enfermedad inflamatoria. La vía de señalización por Wnt es un regulador de la proliferación, la supervivencia y la diferenciación celular y es una de las primeras repuestas celulares al daño. En esta tesis quisimos discernir si la vía canónica de señalización por Wnt tiene un papel anti- o pro-inflamatorio durante la progresión de la lesión aterosclerótica, así como la implicación de su activación mediante LRP5 en los estados iniciales de la aterosclerosis. Con este fin, analizamos la expresión de LRP5 en los tipos celulares implicados en la formación de la lesión aterosclerótica y su modulación por los lípidos extracelulares. Estudiamos la implicación del LRP5 en la diferenciación y proliferación de las células inflamatorias que participan en la formación de la lesión aterosclerótica y caracterizamos la función de LRP5 y la vía canónica de señalización por Wnt en un modelo de ratones hipercolesterolémicos deficientes para LRP5. Nuestros resultados demuestran que los lípidos extracelulares aumentan la expresión de LRP5 en cultivos de macrófagos humanos provocando la activación de la vía de de señalización por Wnt, mientras que el silenciamiento de LRP5 provoca una menor migración de los macrófagos. La sobreexpresión de LRP5 en monocitos induce una menor diferenciación a macrófagos, una disminución de la proliferación y un aumento de la apoptosis. En ratones hipercolesterolémicos deficientes para LRP5 la vía canónica de señalización por Wnt se encuentra bloqueada empeorando el perfil dislipémico de los ratones Lrp5-/- mediante el aumento de la infiltración de monocitos en la pared vascular y de la respuesta inflamatoria de los leucocitos. Además, demostramos que los efectos proaterogénicos ocasionados por el exceso de lípidos en el plasma están mediamos en parte por la modulación de la expresión de LRP5 en la aorta y que LRP5 y la vía canónica de señalización por Wnt ejercen un mecanismo de defensa contra de la hiperlipidemia y la progresión de las lesiones ateroscleróticas. Así, este trabajo describe la implicación de LRP5 en diferentes procesos celulares claves durante la formación de la lesión, como son la infiltración y diferenciación de las células monocíticas, la adhesión y migración celular y la captación de lípidos. Además, demostramos que la ausencia de este receptor durante la hipercolesterolemia ocasiona una deficiencia en la respuesta inflamatoria y en el metabolismo de las lipoproteínas a nivel sistémico. En conjunto, nuestros resultados demuestran la participación de LRP5 en el desarrollo de la lesión aterosclerótica y evidencian un papel ateroprotector y de supervivencia para LRP5 y la vía canónica de señalización por Wnt.

Programa de Doctorat en Medicina / La insuficiència cardíaca (IC) es una malaltia amb elevada prevalença, morbilitat i mortalitat. IC no és sinònim de disfunció sistòlica. La fracció d’ejecció pot estar preservada si és >50% (ICFEP) o reduïda si és ≤50% (ICFER). La ICFEP representa la meitat dels casos d’IC. Tot i així, donada la seva dificultat per fer-ne el diagnòstic i el desconeixement de la seva fisiopatologia es troba infradiagnosticada, principalment quan es manifesta de manera no aguda en l’entorn ambulatori. La ICFEP afecta a pacients d’edat avançada i el seu símptoma principal és la dispnea pel que no resulta estrany que presentin alteracions de la funció respiratòria tant per la pròpia IC com per l’associació de comorbilitat pulmonar. Aquesta tesi té com a objectius analitzar l’aplicabilitat d’una consulta d’alta resolució (CAR-IC), en un model d’atenció integrada en salut, pel diagnòstic dels pacients amb IC de debut (inclosos els ICFEP) en l’atenció primària. Paral•lelament, s’avaluen les característiques clíniques, ecocardiogràfiques i bioquímiques dels pacients ambulatoris diagnosticats d’ICFEP, en comparació amb els d’ICFER i els que no tenen IC. En tercer lloc, es determina un punt de tall del pèptid natriurètic tipus-B (BNP) que identifica la IC en aquesta població. I finalment, s’estudia la funció pulmonar dels pacients amb ICFEP de debut per determinar la freqüència, tipus i gravetat de les anormalitats de la funció pulmonar, i descriure el nivell d’infradiagnòstic d’aquesta comorbilitat. El treball es desenvolupa en un estudi transversal descriptiu i correlacional d’una cohort de malalts inclosos de manera consecutiva i que són visitats a la CAR-IC on són remesos per estudi amb la sospita d’IC de debut. Es realitza en un únic dia una avaluació clínica especialitzada per un cardiòleg, electrocardiograma, radiografia de tòrax, anàlisi de sang amb determinació de BNP i ecocardiografia amb estudi de funció sistòlica i diastòlica. Amb la integració de tots els resultats els pacients es classifiquen segons el seu diagnòstic en ICFEP, ICFER o sense IC. Posteriorment, els pacients amb diagnòstic d’ICFEP es fan un estudi funcional respiratori que inclou una espirometria forçada, mesura de volums pulmonars estàtics amb pletismografia, estudi de difusió pulmonar amb monòxid de carboni i gasometria arterial. Les conclusions principals són que la CAR-IC és aplicable en el nostre entorn ambulatori i que permet diagnosticar als pacients amb IC, tant si presenten ICFEP com ICFER. S’ha posat de manifest que la ICFEP és la forma d’IC més prevalent en el nostre medi, afectant al 67% dels pacients amb IC de l’estudi. Amb les variables obtingudes a la consulta s’ha pogut caracteritzar la ICFEP des del punt de vista clínic, bioquímic i ecocardiogràfic, tot i comparant-la amb la ICFER i els pacients que no presenten IC. El punt de tall de BNP de 60,12 pg/mL permet identificar la IC a l’atenció primària amb una sensibilitat i especifitat superiors al 80%. Tot i així, es faciliten uns punts clau per la sospita diagnòstica d’ICFEP davant dels quals caldrà confirmar o descartar el diagnòstic amb un estudi més complet (es proposa un algoritme diagnòstic) que inclogui l’avaluació ecocardiogràfica amb estudi de la funció diastòlica de manera sistemàtica. Els pacients amb ICFEP presenten alteracions de la funció pulmonar de manera molt freqüent en el moment inicial de la seva malaltia. La majoria de les alteracions no són conegudes habitualment i ens expliquen, per una banda, com afecta la ICFEP a la funció respiratòria, i d’altra, ens posen de manifest la coexistència de patologia pulmonar crònica prèviament no coneguda ni tractada, que podria fins i tot ser un dels factors desencadenants de la pròpia ICFEP i condicionar-ne el pronòstic. / Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFPEF) is the most prevalent form of HF in outpatients. Yet, the pathophysiology of this syndrome is unclear and pharmacological treatment does not improve prognosis. Since HFPEF diagnosis is difficult, this pathology is generally underdiagnosed, mainly in the ambulatory setting. Breathlessness during activities of daily living is the most frequent complaint, thus lung function may be often abnormal in these patients due to either a direct effect of HFPEF and/or shared risk factors. The aims of this thesis are: A) To analyze the relevance of a specialized HF outpatient one-stop (CAR-IC) clinic for the diagnosis of new-onset HF patients, including HFPEF. B) To evaluate clinical, biochemical and echocardiographic characteristics of HFPEF outpatients and to compare them with HFREF and none HF patients. C) To determine type-B natriuretic peptide (BNP) cutoff for screening HF in this population. D) To explore the frequency, type and severity of lung function abnormalities in HFPEF patients. We designed a cross-sectional and observational study of a cohort of outpatients visited in the CAR-IC clinic. A clinical evaluation by a cardiologist, an electrocardiogram, a chest X-ray, an echocardiography with systolic and diastolic function assessment and blood tests with BNP determination were performed in one morning. Subsequently, in patients with final diagnosis of HFPEF, a forced spirometry, static lung volumes, pulmonary diffusing capacity and arterial blood gases were also performed. The main conclusions of the study are: 1) the CAR-IC clinic is feasible in our environment for HFPEF and HFREF diagnosis, 2) characterization of HFPEF was done, c) a BNP cutoff of 60.12 pg/mL is adequate to predict HF in these patients and d) lung function abnormalities are very frequent in HFPEF patients. A greater awareness among clinicians may contribute to improve their management and health status.

Tesi realitzada a l'Institut d’Investigacions Biomédiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / La hipertensió portal és la principal complicació de la cirrosi hepàtica i es caracteritza per un increment patològic de la pressió del sistema venós portal. El factor primari i necessari en el desenvolupament de la hipertensió portal és l’increment de la resistència vascular intrahepàtica del fetge cirròtic. Aquest increment en la resistència intrahepàtica és causat per una distorsió estructural del parènquima hepàtic i per un component dinàmic derivat d’una exagerada producció i resposta a vasoconstrictors intrahepàtics, a més d’una disminució en la biodisponibilitat de vasodilatadors així como una hiporresposta a aquests mateixos. Els treballs d’investigació de la present tesi doctoral amplien i consoliden el coneixement dels mecanismes moleculars responsables de la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi demostrant l’existència d’interaccions enzimàtiques entre la via de la ciclooxigenasa (COX), productora de prostanoids vasoconstrictors, i la via de l’òxid nítric sintasa endotelial (eNOS). A més, la tesi doctoral avalua l’utilització de noves teràpies utilitzant bloquejants de vasoconstrictors derivats de la COX, com el tromboxà (TXA2) i un antioxidant, com l’enzim manganès-superòxid dismutasa (MnSOD) amb l’objectiu de millorar l’elevada resistència intrahepàtica del fetge cirròtic. Els resultats obtinguts mostren que: 1.- Existeix una interrelació entre els sistemes enzimàtics COX i eNOS en cèl•lules endotelials sinusoidals (CES) de fetges de rates sanes i cirròtiques. L’activació de la via enzimàtica de la COX produeix una disminució en la biodisponibilitat d’òxid nítric (ON) i la seva inhibició recupera els nivells del vasodilatador. La incubació de CES procedents de rates controls i cirròtiques amb un donador d’ON atenua la producció de prostanoids derivats de la COX. 2.- El bloqueig crònic del receptor del prostanoid vasoconstrictor TXA2 disminueix la pressió portal en rates cirròtiques reduint la resistència vascular intrahepàtica. 3.- El tractament amb la isoforma recombinant de l’enzim antioxidant MnSOD és capaç de reduir la pressió portal en rates cirròtiques reduint el nivell de fibrosi hepàtica i corregint la disfunció endotelial pròpia dels fetges cirròtics. En conclusió, els estudis realitzats en la present tesi doctoral mostren que existeix una interrelació entre el sistema enzimàtic de la COX i el vasodilatador ON en CES de fetges cirròtics. A més, el tractament in vivo bloquejant el vasoconstrictor TXA2 i la utilització d’antioxidants seria beneficiós pel tractament de la hipertensió portal. / Portal hypertension is a leading cause of mortality in patients with cirrhosis of the liver. Increased resistance to portal blood flow is the primary factor in the pathophysiology of portal hypertension, the main complication of patients with cirrhosis. This increase in resistance is not only due to the structural changes in the architecture of the cirrhotic liver but also to functional alterations that promote an increase in hepatic vascular tone. The increased vascular tone has been attributed, among other causes, to a relative deficit and an impaired response to vasodilators such as nitric oxide (NO) together with an exaggerated synthesis and response to vasoconstrictors, such as the cyclooxygenase (COX)-derived prostanoid thromboxane (TXA2). This doctoral thesis consolidates the knowledge of molecular mechanisms responsible of the hepatic vascular tone regulation in cirrhosis demonstrating the reciprocal modulation between COX and endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Moreover, this doctoral thesis evaluates the use of new therapies using a TXA2 receptor blocker and the antioxidant enzyme manganese-superoxide dismutase (MnSOD). The results demonstrate that: 1) NO and COX systems are closely interrelated in sinusoidal endothelial cells from control and cirrhotic rat livers. Our results confirm that in cirrhotic sinusoidal endothelial cells, COX inhibition increases NO bioavailability, and that NO supplementation not only ameliorates the decreased NO bioavailability but also reduces the exaggerated production of TXA2. 2) Chronic in vivo TXA2 receptor blockade decreases portal pressure in cirrhosis. This effect is due to a decrease in hepatic vascular resistance. 3) Cirrhotic rats treated with the novel isoform of recombinant human manganese superoxide dismutase (rMnSOD) reduces portal pressure associated with a significant reduction in liver fibrosis, as well as improving endothelial dysfunction. To sum up, studies performed in the present doctoral thesis demonstrate reciprocal interactions between COX enzymatic pathway and the vasodilator NO in sinusoidal endothelial cells form cirrhotic rat livers. Moreover, therapeutic in vivo treatments blocking TXA2 receptor and the use of antioxidants may have beneficial effects ameliorating portal hypertension.