1. Gómez M, Valle V, Arós F, Sanz G, Sala J, Fiol M, Bruguera J, Elosua R, Molina L, Martí H, Covas MI, Rodríguez-Llorián A, Fitó M, Suárez-Pinilla MA, Amezaga R, Marrugat J. Ldl oxidada, lipoproteína(a) y otros factores de riesgo emergentes en el infarto agudo de miocardio (estudio Fortiam). Rev Esp Cardiol.2009; 62:373-82 (Impact Factor 2,746) (ISSN: 0300-8932) 2. Gómez M, Molina L, Bruguera J, Sala J, Masià R, Muñoz-Aguayo D, Tomás M, Heredia S, Blanchart G, Gaixas S, Vila J, Fitó M; Oxidized low-density lipoprotein antibodies in myocardial infarction patients without classical risk factors. Journal of Cardiovascular Medicine (Jul 2013) (Impact Factor 2,657) (ISSN: 1558-2035) 3. Gómez M, Vila J, Elosua R, Molina L, Bruguera J, Sala J, Masia R, Covas MI, Marrugat J, Fito M. Relationship of lipid oxidation with subclinical atherosclerosis and 10-year coronary events in general population. Atherosclerosis. 2014;232:134-140. (Impact Factor 3,908) (ISSN: 0021-9150) L´objectiu de la present tesi doctoral és la recerca de nous factors de risc (FR) emergents en cardiopatia isquèmica, donat que un percentatge significatiu dels infarts aguts de miocardi no presenten factors de risc clàssics. A més, per la població general, necessitem nous predictors de risc que millorin les funcions de risc cardiovasculars existents a dia d´avui. Al primer estudi s´inclouen de forma prospectiva, a un estudi de cohorts, 1.371 pacients provinents de 15 hospitals espanyols, i que van ingressar per un primer infart agut de miocardi (Estudi FORTIAM). Després d´una recerca exhaustiva, s´oberva que el 8% no presentava cap FR clàssic. A l´estudi es determinen com a nous FR emergents: alts nivells de lipoproteïna de baixa densitat oxidada (LDL oxidada) i de lipoproteïna (a). D´altra banda es demostra que l´absència de factors de risc clàssics en pacients que han patit un infart agut de miocardi no modifica el pronòstic a 6 mesos. Els punts de tall indicatius d´un augment de risc varen ser: de 60 mg/dl per a la lipoprteïna (a) i de 74 U/l per a la LDL oxidada. A la segona publicació es possa de manifest, a un estudi de casos i controls, que els pacients amb un primer infart agut de miocardi sense factors de risc clàssics presenten nivells inferiors d´anticossos anti-LDL oxidada comparat amb els controls sans. La reacció immunològica contra la LDL oxidada doncs, podria ser un factor protector contra els desenvolupament d´aterosclerosi i les seves manifestacions clíniques. La tercera publicació és l´estudi d´una cohort de 4.042 persones de la població general de la província de Girona, inclosos al Registre Regicor (Registre Gironí del Cor) i seguida durant 10 anys. Es demostra que la LDL oxidada s´associa de forma independent a l´aparició d´events coronaris als 10 anys. Aquesta associació no s´ha donat pel que fa al desenvolupament d´aterosclerosi subclínica, mesurada amb el Gruix Íntima-Media carotídia i l´Índex Turmell Braç. La LDL oxidada sembla doncs associar-se a inestabilització de la placa i no tant la càrrega aterosclerótica, i és un marcador que millora la capacitat predictora de la funció de risc de Framingham per malaltia coronària. S´aporten els valors poblacionals de LDL oxidada i anticossos anti-LDL oxidada, estratificats per edat i gènere. / 1. Gómez M, Valle V, Arós F, Sanz G, Sala J, Fiol M, Bruguera J, Elosua R, Molina L, Martí H, Covas MI, Rodríguez-Llorián A, Fitó M, Suárez-Pinilla MA, Amezaga R, Marrugat J. Oxidized LDL, lipoprotein(a) and other emerging risk factors in acute myocardial infarction (Fortiam Study). Rev Esp Cardiol.2009; 62:373-82 (Impact Factor 2,746) (ISSN: 0300-8932) 2. Gómez M, Molina L, Bruguera J, Sala J, Masià R, Muñoz-Aguayo D, Tomás M, Heredia S, Blanchart G, Gaixas S, Vila J, Fitó M; Oxidized low-density lipoprotein antibodies in myocardial infarction patients without classical risk factors. Journal of Cardiovascular Medicine (Jul 2013) (Impact Factor 2,657) (ISSN: 1558-2035) 3. Gómez M, Vila J, Elosua R, Molina L, Bruguera J, Sala J, Masia R, Covas MI, Marrugat J, Fito M. Relationship of lipid oxidation with subclinical atherosclerosis and 10-year coronary events in general population. Atherosclerosis. 2014;232:134-140. (Impact Factor 3,908) (ISSN: 0021-9150) The aim of this thesis was the search of new emerging risk factors (RF) for coronary heart disease, since a significant percentage of acute myocardial infarctions do not have classic RF. In addition, we need to find new risk predictors that improve the cardiovascular risk functions existing today for the general population. The first study is a prospective cohort study, including 1,371 patients from 15 Spanish hospitals, admitted for a first acute myocardial infarction (Study FORTIAM). After an exhaustive search, we found that 8 % had no classical RF. The study identifies as new emerging RF: High levels of oxidized low density lipoprotein (oxidized LDL) and lipoprotein (a). Moreover it is shown that the absence of classical RF in patients who have suffered a myocardial infarction does not alter the prognosis for 6 months. Cut-off points indicative of increased risk were: 60 mg / dl for lipoprotein ( a) and 74 U / l for oxidized LDL . In the second publication is a case-control study, of patients with a first acute myocardial infarction without classic risk factors. They have lower levels of anti - oxidized LDL compared with healthy controls. Immunological reaction against oxidized LDL therefore could be a protective factor against the development of atherosclerosis and its clinical manifestations. The third issue is the study of a cohort of 4042 individuals from the general population followed for 10 years of the province of Girona (Regicor Register –Registre Gironí del Cor-). We show that oxidized LDL was independently associated with coronary event onset at 10 years. This association has not been given regarding the development of subclinical atherosclerosis, measured with the carotid Intima-Media Thickness and Ankle-Brachial Index. Then, oxidized LDL seems to be associated to instability of atherosclerotic plaque rather than atherosclerotic burden, and is a marker that improves the prediction ability of the Framingham risk function for coronary heart disease. We provide the normalized population values of oxidized LDL and oxidized LDL antibodies, stratified by age and gender.

INTRODUCCION: En condiciones fisiológicas existe un drenaje de solutos y células del sistema inmune desde el sistema nervioso central hacia el tejido linfoide secundario, pudiendo desarrollarse una respuesta inmune de tipo adaptativo frente a dichos antígenos. Ciertas moléculas coadyuvantes como heat shock protein 70(Hsp-70) pueden facilitar y modular los procesos de presentación antigénica y la propia respuesta inmune. Hsp-70 es producida en gran cantidad durante la isquemia cerebral. En los pacientes con ictus isquémico podría haber una mayor llegada de antígenos cerebrales y moléculas coadyuvantes al tejido linfoide secundario que en sujetos controles y de este modo favorecerse respuestas inmunes que influyan en la evolución y pronóstico del ictus. MÉTODOS: Estudio de tejido linfoide en pacientes con ictus agudo mediante toma de biopsias de amígdala palatina y análisis de muestras de sangre, así como en sujetos control. Así mismo, toma de muestras de amígdala palatina y ganglio linfático cervical en necropsias de pacientes con ictus y necropsias control. Se estudiaron las diferentes subpoblaciones linfocitarias, marcadores de activación linfocitaria, presencia de antígenos cerebrales y la proteína Hsp-70, y estructura del tejido linfoide mediante técnicas de citometría de flujo, inmunofluorescencia y western blot, realizándose un análisis cuantitativo. Se analizó la síntesis local tanto de antígenos como Hsp-70 mediante técnica de PCR. RESULTADOS: No se observaron diferencias ni en la estructura del tejido linfoide ni en las diferentes subpoblaciones linfocitarias entre pacientes y controles. Los antígenos cerebrales y Hsp-70 se encontraron en mayor cantidad en pacientes con ictus. Ambos estaban localizados en células presentadoras de antígenos con capacidad para activar el sistema inmune. Dichas células portadoras de antígenos cerebrales se encuentran preferentemente localizadas próximas a la trama fibroreticular del tejido linfoide y podían llevar a cabo algún grado de activación linfocitaria. Los pacientes que presentaban mas antígenos neurales presentaban mejor pronostico, mientras que aquellos con mayor presencia de antígenos mielínicos tenían un mayor volumen de infarto y peor pronóstico. CONCLUSIONES: En los pacientes con ictus isquémico se observa un incremento de antígenos cerebrales en el tejido linfoide secundario. La respuesta inmune frente a ellos puede influir en la evolución y pronóstico de la enfermedad. / INTRODUCTION: Under physiological conditions solutes and immune system cells drain from the central nervous system to the secondary lymphoid tissue. An immune response against these antigens can be developed. Certain adjuvant molecules as heat shock protein 70 (HSP -70) can facilitate and modulate the process of antigen presentation and the immune responses. Hsp -70 is produced in large quantities during cerebral ischemia . In patients with ischemic stroke there could be a increased arrival of brain antigens and adjuvant molecules to the secondary lymphoid tissue and this could favor the development of immune responses that could have a role in the evolution and prognosis of stroke. METHODS: We performed a biopsy of palatine tonsil to acute stroke patients and control subjects. We also obtained samples of palatine tonsil and cervical lymph node from necropsies of patients with stroke and controls. Different lymphocyte subsets, lymphocyte activation markers, presence of brain antigens and Hsp -70 protein, and lymphoid tissue structure were studied by flow cytometry, immunofluorescence and western blot techniques. RESULTS: No differences were observed in either the structure of lymphoid tissue or in different lymphocyte subpopulations between patients and controls. Brain antigens and Hsp -70 were increased in the lymphoid tissue of patients with stroke. Both were located on antigen-presenting cells with ability to activate the immune system. These antigen-presenting cells carrying brain antigens were preferably located near the fibroreticular mesh of the lymphoid tissue and performed some degree of lymphocyte activation. Patients who had more neural antigens showed better prognosis, whereas those with greater presence of myelinated antigens had an increased infarct volume and worse prognosis. CONCLUSIONS: We observed that brain antigens were increased in the secondary lymphoid tissue of stroke patients . The development of an immune response against them could influence the evolution and prognosis of the disease.

La Hemofilia se caracteriza por una deficiencia de la actividad de Factor VIII de la coagulación (Hemofilia A) o de Factor IX de la coagulación (Hemofilia B). La prevalencia estimada es de alrededor de 1 por 5000 varones nacidos (para Hemofilia A) y de 1 por 30000 varones nacidos (para Hemofilia B). La transmisión es como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X (herencia ligada al sexo). La clínica se basa en la aparición de sangrados recurrentes, cuya intensidad y frecuencia están en estrecha relación con la severidad del defecto de la proteína FVIII o FIX. La complicación más temida actualmente en el tratamiento de la enfermedad es la aparición de aloanticuerpos contra el factor VIII/FIX administrado y que aparece más frecuentemente en las formas graves. El gen del FVIII (F8) se encuentra en la porción telomérica distal del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq28. Consta de 26 exones que se extienden a lo largo de unas 186.000 pares de bases. Las alteraciones genéticas en el gen del FVIII (F8) se pueden clasificar en: grandes reaordenamientos. Inserciones o deleciones, y sustituciones simples. La alteración recurrente más importante clínicamente es un reordenamiento que afecta al intrón 22 (inversión del intrón 22), afectando aproximadamente al 45% de todas las formas graves de Hemofilia A. El gen del FIX (F9) se encuentra localizado en la región telomérica del brazo largo del cromosoma X, en la banda Xq27, tiene un tamaño cercano a las 34 Kb y consta de 8 exones y 7 intrones. Las mutaciones en el gen F9 se pueden clasificar en: mutaciones puntuales, mutaciones hotspots, mutaciones que truncan la proteína y mutaciones que afectan a la región promotora. El grupo más frecuente de alteraciones es el de las mutaciones puntuales. El estudio de las portadoras de Hemofilia constituye una parte fundamental en el manejo de esta patología, tanto para hacer un adecuado asesoramiento genético como para prevenir posibles eventos hemorrágicos en esta población. Para el diagnóstico molecular de la Hemofilia existen dos tipos de metodologías: Técnicas indirectas y la secuenciación nucleotídica directa. Objetivo: El objetivo principal es estudiar las mutaciones que afectan a los pacientes hemofílicos de la Región de Murcia. Material y Método: Estudiamos a 73 pacientes de un total de 80 censados, con una mediana de edad de 26 años (rango 3-76 años). De las 53 familias no relacionadas censadas, estudiamos a 46. La dosificación de los factores VIII y IX se realizó en el laboratorio de Hemostasia del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, que cuenta con la acreditación de la norma 15189 por ENAC. Los afectados fueron distribuidos por familias no relacionadas, detectándose en cada una de ellas a las portadoras posibles y obligadas mediante la relación del árbol genealógico. El estudio genético se llevó a cabo tanto a los afectados como a las portadoras. Para Hemofilia A se estudió en primer lugar la presencia o ausencia de inversión del intrón 22 y del intrón 1 mediante PCR inversa. En los casos negativos se realizó secuenciación directa del gen F8. Para Hemofilia B se realizó secuenciación directa del gen F9 mediante PCR. Resultados: En nuestra región existen 80 pacientes hemofílicos vivos distribuidos en 53 familias. 65 (81,2%) tienen Hemofilia A y 15 (18,5%) Hemofilia B, con una mediana de edad de 28 años (1 mes-76 años). Existen 28 afectados con Hemofilia A grave, 7 con Hemofilia A moderada, 30 con Hemofilia A leve, 8 con Hemofilia B grave, 1 con Hemofilia B moderada y 6 con Hemofilia B leve. De los 73 pacientes estudiados (distribuidos en 46 familias) hemos encontrado la mutación causante de la enfermedad en todos ellos y se ha confirmado el estado de portadora mediante estudio genético en 102 casos de los 149 miembros femeninos de las distintas familias. El grupo de portadoras más numeroso corresponde al de edades entre 16 y 45 años. De las mutaciones encontradas en la población estudiada, las más frecuentes son las de tipo missense, seguidas por la inversión del intrón 22. Se han encontrado 11 mutaciones no descritas en los registros internacionales, correspondiendo la mayor parte a mutaciones de tipo missense. Existe una incidencia de casos sin antecedentes familiares del 52,2%, con predominio en los casos de HAG (28,3%). No se ha encontrado la alteración genética en la madre en 4 casos. Conclusiones: Se ha podido determinar la alteración genética causante de la Hemofilia en todos los pacientes estudiados, siendo el tipo de mutación más frecuente la missense. Existe un porcentaje importante de casos esporádicos, la mayoría con Hemofilia A grave, en los que se ha determinado los casos de portadoras y poder realizar un adecuado asesoramiento genético. La incidencia de inhibidores ha sido del 11%, algunos casos asociados a mutaciones no descritas en registros internacionales. Por otra parte, el algoritmo de estudio genético diseñado para este trabajo ha resultado efectivo. / Hemophilia is characterized by a deficiency in the activity of coagulation factor VIII (Hemophilia A) or coagulation Factor IX (Hemophilia B). The estimated prevalence is about 1 per 5000 male births (Hemophilia A) and 1 in 30,000 male births (for hemophilia B). The transmission as a recessive X-linked (sex-linked inheritance). The clinic is based on the occurrence of recurrent bleeding and the intensity and frequency are closely related to the severity of the defect protein. The most feared complication in the treatment of the disease is the occurrence of alloantibodies against factor VIII / FIX administered and most frequently occurring in severe forms. The F8 gene is in the distal portion of the long arm of chromosome X in the Xq28 band. Consists of 26 exons spanning along some 186,000 base pairs. Genetic alterations in the F8 gene can be classified as: Gross gene rearrangements. Insertions or deletions, and simple substitutions. The most important mutation is the recurrent rearrangement involving the intron 22 (intron 22 inversion), affecting approximately 45% of all severe forms of hemophilia A. The F9 gene is located at the telomeric region of the long arm of the X chromosome, on Xq27 band and has a size close to 34 kb and consists of 8 exons and 7 introns. Mutations in this gene can be classified into: point mutations, hotspots mutations, protein truncating mutations and promoter region mutations. The most common group of disorders is the point mutations. The study of carriers of Hemophilia is an essential part in the management of this condition, both for adequate genetic counseling and to prevent possible bleeding events in this population. For molecular diagnosis of haemophilia two types of methodologies: Indirect techniques and direct nucleotide sequencing Objective: The main objective is to study mutations affecting hemophiliacs patients in the Region of Murcia. Material and Methods: We studied 73 patients with a total of 80 census, with a median age of 26 years (range 3-76 years). Of the 53 unrelated families surveyed, we studied 46. The dosage of factor VIII and IX was held at the Hemostasis Laboratory University Hospital Virgen de la Arrixaca, with the accreditation of the standard 15189 by ENAC. These patients were distributed in unrelated families, detected in each of the carriers by performing the pedigree. The genetic study was conducted both affected and carriers. In Hemophilia A is first examined the presence or absence of intron 22 inversion and intron 1 inversion by inverse PCR. In negative cases direct sequencing was performed of F8 gene. Hemophilia B Direct sequencing was performed by PCR of F9 gene. Results: In our region there are 80 living hemophiliacs distributed in 53 families. 65 (81.2%) have Hemophilia A and 15 (18.5%) Hemophilia B, with a median age of 28 years (1 month-76 years). There are 28 affected with severe Hemophilia A, Hemophilia 7 with moderate, 30 with mild hemophilia A, 8 with severe haemophilia B, one with moderate Hemophilia B and 6 with mild Hemophilia B. Of the 73 patients studied (distributed in 46 families) have found the mutation in all of them and confirmed the carrier status by genetic study in 102 cases of the 149 female members of the different families. The largest carrier group corresponds to ages 16 and 45. Of the mutations found in the study population, the most common are missense, followed by the inversion of intron 22. We have found 11 mutations not described in the international records, being missense mutationts the most frequent. There is an incidence of cases with no family history of 52.2%, predominantly in severe Hemophilia A (28.3%). In four mother no genetic alteration was found. Conclusions: It was possible to determine the genetic alteration responsible for Hemophilia in all patients studied, being the most common type of the missense mutation. There is a significant percentage of sporadic cases, most with severe hemophilia A. In this cases, the carrier diagnosis is essential for an adequate genetic counseling. The incidence of inhibitors was 11%, some cases associated with mutations not described in international registrations. Moreover, genetic analysis algorithm designed for this work has been effective.

L’envelliment de la població ha fet que la patologia valvular degenerativa, en especial l’aòrtica, hagi augmentat de manera significativa i ja és la principal causa d’afectació valvular. Aquesta Tesi es presenta com compendi de dues publicacions i avalua dos aspectes relacionats amb la patologia valvular. En la primera de les publicacions (“Valor pronóstico de la NT-proBNP y adaptación de la puntuación de Monin en pacientes con estenosis aórtica asintomática”. Farré N, Gómez M, Molina L, y cols. Rev Esp Cardiol. 2014;67:52-57) s’estudia el valor pronòstic del NT-proBNP i es valida en la nostra població una adaptació de la puntuació de Monin en pacients amb estenosi aòrtica asimptomàtica. Es va realitzar un estudi prospectiu de 237 pacients amb estenosi aòrtica degenerativa moderada-greu asimptomàtica, en els que es va determinar el valor de NT-proBNP i es va calcular una adaptació de la puntuació de Monin. La supervivència lliure d’esdeveniments (necessitat de cirurgia valvular, ingrés hospitalari o mort) a 1 i 2 anys va ser, respectivament, del 93% i 57% dels pacients amb NT-proBNP inferior a 515 pg/mL i del 50 i 31% si era superior. La supervivència lliure d’esdeveniments a 1 i 2 anys va ser del 87% i 79% en el primer quartil de Monin enfront al 45% i 28% en el quart, respectivament. Així doncs, la NT-proBNP ofereix una informació pronòstica en pacients asimptomàtics amb estenosi aòrtica moderada-greu, i la puntuació descrita per Monin és aplicable a la nostra població i millora el valor pronòstic de la NT-proBNP sola. En el segon article (“Effects of Preoperative Intravenous Erythropoietin Plus Iron on Outcome in Anemic Patients After Cardiac Valve Replacement”. Cladellas M, Farré N, Comín-Colet J, et al.. Am J Cardiol. 2012;110:1021-1026) s’analitza si la teràpia combinada d’eritropoetina (rhEPO) i ferro endovenós abans del recanvi valvular millora la morbiditat i la mortalitat hospitalària i si aquest tractament combinat disminueix les transfusions hospitalàries. Als 75 pacients del grup intervenció (2006-2011) se’ls va administrar rhEPO setmanal durant 4 setmanes i la última dosi a les 48 hores abans de la cirurgia i ferro endovenós a cada sessió. Aquest grup es va comparar amb un grup control (1998-2005) de 59 pacients. L’anàlisi de regressió logística va mostrar que l’administració d’aquesta teràpia combinada s’associava de manera independent amb una disminució de la morbiditat i mortalitat hospitalària, la insuficiència renal postoperatòria, el nombre de transfusions d’hematies i els dies d’hospitalització. En conclusió, l’administració preoperatòria de rhEPO i ferro endovenós en pacients anèmics que s’operen de recanvi valvular millora la supervivència postoperatòria, disminueix les transfusions i escurça l’hospitalització. Aquesta Tesi ha permès trobar paràmetres que identifiquen els pacients amb estenosi aòrtica greu asimptomàtica que tindran una mala evolució al seguiment; i d’altra banda, ha permès valorar si el tractament previ de l’anèmia (una comorbiditat freqüent en els pacients que s’operen de cirurgia cardíaca) millora el pronòstic de la cirurgia. / The prevalence of degenerative valvular disease, especially aortic stenosis, has increased significantly and is now the leading cause of valvular disease. This Thesis is presented as a compendium of two publications and assesses two aspects of valvular pathology. In the first publication (“Prognostic value of NT-proBNP and adapted monin score in patients with asymptomatic aortic stenosis”. Farré N, Gomez M, Molina L, et al. Rev Esp Cardiol. 2014 67:52 - 57), we studied the prognostic value of NT-proBNP in patients with asymptomatic severe aortic stenosis and validated an adapted Monin score in our population. We conducted a prospective study of 237 asymptomatic patients with moderate to severe degenerative aortic stenosis, in which NT-proBNP and an adapted Monin score were calculated. The event-free survival (valve surgery, hospitalization or death) at 1 and 2 years was 93% and 57% of patients with NT-proBNP less than 515 pg/mL and 50% and 31% if it was higher, respectively. The event-free survival at 1 and 2 years was 87% and 79% in the first quartile of Monin compared to 45% and 28% in the fourth, respectively. Thus, NT-proBNP determination provides prognostic information in patients with asymptomatic moderate/severe aortic stenosis. The adapted Monin score is useful in our setting and allows a more precise prognosis than does the use of NT-proBNP alone. The second article (“Effects of Preoperative Erythropoietin Plus Intravenous Iron in Anemic Patients on Outcome After Cardiac Valve Replacement”. Cladellas M, Farré N, Comin-Colet J, et al. Am J Cardiol. 2012, 110:1021-1026) examines whether the combined therapy of erythropoietin (rhEPO) and intravenous iron before valve replacement in anemic patients improves morbidity and hospital mortality and whether this combination therapy reduces hospital transfusions. The 75 patients in the intervention group (2006-2011) were given rhEPO weekly for 4 weeks and the last dose 48 hours before surgery and received intravenous iron in each session. This group was compared with a control group (1998-2005) of 59 patients. The logistic regression analysis showed that the administration of this therapy was independently associated with decreased morbidity and in-hospital mortality, postoperative renal failure, number of red blood cell transfused and length of hospitalization. In conclusion, administration of intravenous rhEPO plus iron in anemic patients before valve replacement improves postoperative survival, decreases blood transfusions, and shortens hospitalization. This Thesis has found parameters that identify patients with asymptomatic severe aortic stenosis who will have a worse prognosis; moreover, it has allowed assessing whether the treatment of anemia (a frequent comorbidity in patients undergoing cardiac surgery) improves outcome of valvular surgery in anemic patients.

Introducció: Els pacients amb Fibril·lació Auricular No Valvular (FANV) en tractament amb acenocumarol (TAO) cada cop són més nombrosos a les consultes d´atenció primària (AP). Objectius : Conèixer el grau de control, la qualitat de vida i els costos econòmics. Material i mètodes: Estudi observacional de tipus transversal, multicèntric realitzat en 3 àrees bàsiques de la província de Tarragona, en el període d´un any. Resultats: La mitjana d´edat va ser de 76,8 ± 7,2 anys, un 52,3% de dones. La mitjana de principis actius (PA) prescrits va ser de 13,9. El no tenir prescrits PA del grup H i R, es va associar a bon control. El 17% i el 25% dels pacients de la mostra van realitzar visites relacionades amb el TAO a nivell de CUAP i Hospital respectivament. Conclusions: El 75,9% dels pacients prenien productes homeopàtics amb poca freqüència, que es va associar a bon control del TAO. Els pacients que no patien Diabetis Mel·lites ni malalties de l´aparell respiratori, van presentar bon control. No tenir prescrit PA del grup (R) o (H) es va associar a bon control. En l´Euro-Qol, les dones obtenien pitjor puntuació que els homes i paradoxalment, les dones van respondre que es trobaven millor respecte la pregunta de l´any previ més sovint respecte aquests. Els valors mitjans de la DTS d´acenocumarol van ser de 13,4 mg/setmana, amb una mitjana de visites per control del TAO de 15,6 visites/any. El percentatge de INR totals dintre de rang va ser del 65,7%, on el grup de bon control tenia major grau de INR dintre de rang global i trimestralment. Més d´un terç dels pacients amb mal control del TAO tenien un risc alt de tromboembòlia. Els factors predictors independents del grau de control del TAO van ser: consum de productes d´herboristeria o homeopàtics, prescripció de fàrmacs del grup H i del grup R, valor de CHADS≥2, i els que tenien prescrit fàrmacs del grup M. Els factors que afectaven de forma independent l´EVA van ser: el grau de insuficiència cardíaca, patir malalties del sistema genital femení i la prescripció de fàrmacs del grup N. Els factors predictors dels costos de l’atenció i seguiment per TAO van ser: visites a hospital per TAO, Visites amb INR fora de rang i la insuficiència cardíaca. / Introducción: Los pacientes con Fibrilación Auricular no valvular (FANV) en tratamiento con acenocumarol (TAO) cada vez son más numerosos en las consultas de atención primaria (AP). Objetivos: Conocer el grado de control, la calidad de vida y los costes económicos. Material y métodos: Estudio observacional de tipo transversal, multicéntrico realizado en 3 áreas básicas de la provincia de Tarragona, en el periodo de un año. Resultados: La media de edad fue de 76,8 ± 7,2 años, un 52,3% de mujeres. La media de principios activos (PA) prescritos fue de 13,9. El no tener prescritos PA del grupo H y R, se asoció a buen control. El 17% y el 25% de los pacientes de la muestra realizaron visitas relacionadas con el TAO a nivel de CUAP y Hospital respectivamente. Conclusiones: El 75,9% de los pacientes tomaban productos homeopáticos con poca frecuencia, que se asoció a buen control del TAO. Los pacientes que no padecían diabetes mellitus ni enfermedades del aparato respiratorio, presentaron buen control. No tener prescrito PA del grupo (R) o (H) se asoció a buen control. En euro-QOL, las mujeres obtenían peor puntuación que los hombres y paradójicamente, las mujeres respondieron que se encontraban mejor respecto a la pregunta del año previo más a menudo respecto éstos. Los valores medios de la DTS d'acenocumarol fueron de 13,4 mg / semana, con una media de visitas por control del TAO de 15,6 visitas / año. El porcentaje de INR totales dentro de rango fue del 65,7%, donde el grupo de buen control tenía mayor grado de INR dentro de rango global y trimestralmente. Más de un tercio de los pacientes con mal control del TAO tenían un riesgo alto de tromboembolia. Los factores predictores independientes del grado de control del TAO fueron: consumo de productos d'herboristeria o homeopáticos, prescripción de fármacos del grupo H y del grupo R, valor de CHADS≥2, y los que tenían prescrito fármacos del grupo M. Los factores que afectaban de forma independiente el evento fueron: el grado de insuficiencia cardíaca, sufrir enfermedades del sistema genital femenino y la prescripción de fármacos del grupo N. Los factores predictores de los costes de la atención y seguimiento por TAO fueron: visitas a hospital para TAO, Visitas con INR fuera de rango y la insuficiencia cardiaca. / Introduction: Patients with non-valvular atrial fibrillation (FANV) treated with Acenocumarol (TAO) are increasingly numerous queries of attention primary (AP). Objectives: Knowing the degree of control, quality of life and economic costs. Methods: Study observational, cross-sectional multicenter done in three basic areas of the province of Tarragona, in the period of a year. Results: The average of age was 76.8 ± 7.2 years, 52.3% women. The average number of active principles (PA) was prescribed in 13.9. Failure to take prescribed PA Group H and R, was associated with good control. 17% and 25% of patients in the sample relating to visits TAO level CUAPs Hospital respectively. Conclusions: 75.9% of patients taking homeopathic products infrequently, which was associated with good control of TAO. Patients not suffering Diabetes mellitus, Digestive diseases or respiratory showed good control. Not taking prescribed PA group (R) or (H) was associated with good control. In l'Euro-Qol, women got worse scores than men and, paradoxically, the women responded that they were better respect the question most often compared these prior year. The mean values of DTS d'acenocumarol were 13.4 mg / week, with an average visits per TAO control 15.6 visits / year. The percentage of total INR within range was 65.7%, where the group had good control of INR greater overall quarterly within range. More than one third of patients with poor control of the TAO had a high risk of thromboembolism. The independent predictors of the degree of control of CAT were: consumption of d'herboristeria or homeopathic prescription drugs Group H and Group R, CHADS≥2 value, and those who were prescribed drugs group M. Factors affecting independently l'EVA were: the degree of heart failure suffer female genital system diseases and prescription drugs group N. The predictors of the costs of care and monitoring were TAO: TAO hospital visits, visits with out of range INR and heart failure

Cardiovascular diseases are an increasing source of concern in modern societies due to their increasing prevalence and high impact on the lives of many people. Monitoring cardiovascular parameters in ambulatory scenarios is an emerging approach that can provide better medical access to patients while decreasing the costs associated to the treatment of these diseases. This work analyzes systems and methods to measure time intervals between the electrocardiogram (ECG), impedance plethysmogram (IPG), and the ballistocardiogram (BCG), which can be obtained at the limbs in ambulatory scenarios using simple and cost-effective systems, to assess cardiovascular intervals of interest, such as the pulse arrival time (PAT), pulse transit time (PTT), or the pre-ejection period (PEP). The first section of this thesis analyzes the impact of the signal acquisition system on the uncertainty in timing measurements in order to establish the design specifications for systems intended for that purpose. The minimal requirements found are not very demanding yet some common signal acquisition systems do not fulfill all of them while other capabilities typically found in signal acquisition systems could be downgraded without worsening the timing uncertainty. This section is also devoted to the design of systems intended for timing measurements in ambulatory scenarios according to the specifications previously established. The systems presented have evolved from the current state-of-the-art and are designed for adequate performance in timing measurements with a minimal number of active components. The second section is focused on the measurement of time intervals from the IPG measured from limb to limb, which is a signal that until now has only been used to monitor heart rate. A model to estimate the contributions to the time events in the measured waveform of the different body segments along the current path from geometrical properties of the large arteries is proposed, and the simulation under blood pressure changes suggests that the signal is sensitive to changes in proximal sites of the current path rather than in distal sites. Experimental results show that the PAT to the hand-to-hand IPG, which is obtained from a novel four-electrode handheld system, is correlated to changes in the PEP whereas the PAT to the foot-to-foot IPG shows good performance in assessing changes in the femoral PAT. Therefore, limb-to-limb IPG measurements significantly increase the number of time intervals of interest that can be measured at the limbs since the signals deliver information from proximal sites complementary to that of other measurements typically performed at distal sites. The next section is devoted to the measurement of time intervals that involve different waves of the BCG obtained in a standing platform and whose origin is still under discussion. From the relative timing of other physiological signals, it is hypothesized that the IJ interval of the BCG is sensitive to variations in the PTT. Experimental results show that the BCG I wave is a better surrogate of the cardiac ejection time than the widely-used J wave, which is also supported by the good correlation found between the IJ interval and the aortic PTT. Finally, the novel time interval from the BCG I wave to the foot of the IPG measured between feet, which can be obtained from the same bathroom scale than the BCG, shows good performance in assessing the aortic PAT. The results presented reinforce the role of the BCG as a tool for ambulatory monitoring since the main time intervals targeted in this thesis can be obtained from the timing of its waves. Even though the methods described were tested in a small group of subjects, the results presented in this work show the feasibility and potential of several time interval measurements between the proposed signals that can be performed in ambulatory scenarios, provided the systems intended for that purpose fulfill some minimal design requirements. / Les malalties cardiovasculars són una tema de preocupació creixent en societats modernes, degut a l’augment de la seva prevalença i l'elevat impacte en les vides dels pacients que les sofreixen. La mesura i monitoratge de paràmetres cardiovasculars en entorns ambulatoris és una pràctica emergent que facilita l’accés als serveis mèdics i permet reduir dràsticament els costos associats al tractament d'aquestes malalties. En aquest treball s’analitzen sistemes i mètodes per la mesura d’intervals temporals entre l’electrocardiograma (ECG), el pletismograma d’impedància (IPG) i el balistocardiograma (BCG), que es poden obtenir de les extremitats i en entorns ambulatoris a partir de sistemes de baix cost, per tal d’avaluar intervals cardiovasculars d’interès com el pulse arrival time (PAT), pulse transit time (PTT) o el pre-ejection period (PEP). En la primera secció d'aquesta tesi s’analitza l’impacte del sistema d’adquisició del senyal en la incertesa de mesures temporals, per tal d’establir els requeriments mínims que s’han de complir en entorns ambulatoris. Tot i que els valors obtinguts de l’anàlisi no són especialment exigents, alguns no són assolits en diversos sistemes habitualment utilitzats mentre que altres solen estar sobredimensionats i es podrien degradar sense augmentar la incertesa en mesures temporals. Aquesta secció també inclou el disseny i proposta de sistemes per la mesura d’intervals en entorns ambulatoris d’acord amb les especificacions anteriorment establertes, a partir de l’estat de l’art i amb l’objectiu de garantir un correcte funcionament en entorns ambulatoris amb un nombre mínim d’elements actius per reduir el cost i el consum. La segona secció es centra en la mesura d’intervals temporals a partir de l’IPG mesurat entre extremitats, que fins al moment només s’ha fet servir per mesurar el ritme cardíac. Es proposa un model per estimar la contribució de cada segment arterial per on circula el corrent a la forma d’ona obtinguda a partir de la geometria i propietats físiques de les artèries, i les simulacions suggereixen que la senyal entre extremitats és més sensible a canvis en arteries proximals que en distals. Els resultats experimentals mostren que el PAT al hand-to-hand IPG, obtingut a partir d’un innovador sistema handheld de quatre elèctrodes, està fortament correlacionat amb els canvis de PEP, mentre que el PAT al foot-to-foot IPG està correlat amb els canvis en PAT femoral. Conseqüentment, l’ILG entre extremitats augmenta de manera significativa els intervals d’interès que es poden obtenir en extremitats degut a que proporciona informació complementària a les mesures que habitualment s’hi realitzen. La tercera secció està dedicada a la mesura d’intervals que inclouen les ones del BCG vertical obtingut en plataformes, de les que encara se’n discuteix l’origen. A partir de la posició temporal relativa respecte altres ones fisiològiques, s’hipostatitza que l’interval IJ del BCG es sensible a variacions del PTT. Els resultats experimentals mostren que la ona I del BCG és un millor indicador de l’ejecció cardíaca que el pic J, tot i que aquest és el més utilitzat habitualment, degut a la bona correlació entre l’interval IJ i el PTT aòrtic. Finalment, es presenta un mètode alternatiu per la mesura del PTT aòrtic a partir de l’interval entre el pic I del BCG i el peu del foot-to-foot IPG, que es pot obtenir de la mateixa plataforma que el BCG i incrementa la robustesa de la mesura. Els resultats presentats reforcen el paper del BCG com a en mesures en entorns ambulatoris, ja que els principals intervals objectiu d’aquesta tesi es poden obtenir a partir de les seves ones. Tot i que els mètodes descrits han estat provats en grups petits de subjectes saludables, els resultats mostren la viabilitat i el potencial de diversos intervals temporals entre les senyals proposades que poden ésser realitzats en entorns ambulatoris, sempre que els sistemes emprats compleixin els requisits mínims de disseny.

Las enfermedades de caja torácica y neuromusculares son trastornos que representan una importante causa de insuficiencia respiratoria crónica hipercápnica. La ventilación mecánica no invasiva domiciliaria (VMNID) se considera el tratamiento de elección en estos pacientes cuando la insuficiencia respiratoria está establecida. El proceso de adaptación a la VMNID puede realizarse con el paciente ingresado o bien de forma ambulatoria. El hecho de que no existan estudios que demuestren la superioridad de una localización con respecto a otra, condiciona que la elección del lugar de adaptación se base en las preferencias de cada equipo instalador. Otro factor de gran interés y poco estudiado es la evolución a largo plazo de los pacientes con VMNID, y qué factores se asocian con la mortalidad. Los objetivos de esta tesis fueron comparar la eficacia y el coste que representa la adaptación de VMNID de forma ambulatoria, en relación a la adaptación con el paciente ingresado, en pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a enfermedades neuromusculares o a alteraciones de la caja torácica. Así como analizar la mortalidad y los factores pronósticos de una cohorte de pacientes con enfermedad de caja torácica tratados con VMNID. Para ello se realizaron dos estudios, un ensayo clínico randomizado multicéntrico que evaluó la eficacia mediante la presión parcial de anhídrido carbónico en sangre arterial (PaCO2) basal y a los seis meses de haber iniciado la VMNID en cada uno de los grupos de adaptación (ambulatoria y hospitalaria), así como los costes económicos de cada uno de los grupos. El segundo trabajo consistió en un estudio observacional prospectivo que analizó la mortalidad de una cohorte de pacientes con VMNID, y las posibles variables asociadas. Los principales resultados de los dos estudios realizados fueron que la adaptación ambulatoria a la VMNID no presenta diferencias en cuanto a eficacia respecto la adaptación hospitalaria en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica secundaria a enfermedades neuromusculares o a alteraciones de la caja torácica, resultando además más barata y que una PaCO2 mayor o igual a 50 mmHg al mes de haber iniciado la VMNID y la presencia de comorbilidad son factores predictivos de mortalidad en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica secundaria a enfermedades de caja torácica. Así pues se puede concluir que en la práctica clínica habitual la adaptación ambulatoria a la VMNID es una opción a considerar ya que puede representar un ahorro en los gastos sanitarios y que una vez el paciente esté adaptado a la VMNID, la PaCO2 al mes aporta información relevante que puede condicionar decisiones terapéuticas. / Chest wall and neuromuscular diseases are common disorders which account for a major cause of hypercapnic chronic respiratory failure. Noninvasive home mechanical ventilation (NIHMV) is considered the treatment of choice in these patients when respiratory failure is well established. Adaptation process to NIHMV can be performed either in the hospital setting or ambulatory. Because few studies have evaluated the superiority of one setting over another for adapting to NIHMV, the choice has been based on the preferences or possibilities of each team of health professionals. Other essential factors of major interest, but poorly studied, are the long-term evolution of patients with NIHMV and variables associated with mortality. This thesis main objectives were to compare the effectiveness and costs of adaptation to NIHMV performed in the ambulatory or hospital setting in patients with chronic respiratory failure secondary to neuromuscular diseases or chest wall disorders. Another objective was to analyze mortality and prognostic factors of a cohort of patients with chest wall disease following NIHMV. In this thesis, two studies were conducted, a multicenter randomized clinical trial that evaluated the effectiveness using partial pressure of carbon dioxide in arterial blood (PaCO2) baseline and at six months following initiation of NIHMV in each adaptation group (outpatient and inpatient), as well as economic costs for each group. The second study was a prospective observational study that analyzed mortality, and its possible associated variables, in a cohort of patients with NIHMV. Both studies main results were that adaptation to NIHMV in the ambulatory setting is not inferior to hospital adaptation in terms of therapeutic equivalence in stable patients with chronic respiratory failure secondary to neuromuscular or chest wall diseases, and outpatient adaptation may represent a cost saving for the healthcare system. In addition, PaCO2 levels higher or equal to 50 mmHg at one month after starting NIHMV and the presence of comorbid conditions are risk factors for mortality in patients with chronic respiratory failure secondary to chest wall disease. As a conclusion, in routine clinical practice, outpatient adaptation to NIHMV remains an option to be considered since it may represent a cost saving for the healthcare system, and once the patient is adapted to NIHMV, PaCO2 at one moth provides relevant information that might help to set for therapeutic decisions.

Aquesta tesi està formada per 4 articles publicats en revistes d'impacte internacional i les principals conclusions s'exposen a continuació. Els pacients amb diabetis mellitus tipus 2 presenten major prevalença de malaltia ateromatosa subclínica que els subjectes sense diabetis mellitus. El rol dels professionals de la infermeria és essencial en la prevenció i promoció de la salut, mitjançant la realització dels procediments ecogràfics, la identificació dels factors de risc cardiovasculars i l’educació per a la salut. S’ha desenvolupat i estandarditzat un mètode ecogràfic de quantificació del senyal de vasa vasorum de l’adventícia de la caròtida comú que és vàlid, fiable i reproduïble. L’avaluació del senyal de vasa vasorum en l’adventícia de l’artèria caròtida comú pot ser un nou marcador per a l’exploració i monitorització del procés ateroscleròtic. Els pacients amb diabetis mellitus tipus 1 presenten major senyal de vasa vasorum que aquells que no tenen diabetis, suggerint que la paret de les grans artèries es pot considerar també una diana de la microangiopatia diabètica. No s’ha pogut demostrar una associació entre el senyal de vasa vasorum i la presència de retinopatia diabètica / Esta tesis esta formada por 4 artículos publicados en revistas de impacto internacional y las principales conclusiones se exponen a continuación. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan mayor prevalencia de enfermedad ateromatosa subclínica que los sujetos sin diabetes mellitus. El rol de los profesionales de la enfermería es esencial en la prevención y promoción de la salud, mediante la realización de procedimientos ecográficos, la identificación de los factores de riesgo cardiovasculares y la educación para la salud. Se ha desarrollado y estandarizado un método ecográfico de cuantificación de la señal de vasa vasorum de la adventicia de la carótida común que es válido, fiable y reproducible. La evaluación de la señal de vasa vasorum en la adventicia carotidea puede ser un nuevo marcador para la exploración y monitorización del proceso aterosclerótico. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 presentan mayor señal de vasa vasorum que aquellos que no tienen diabetes, sugiriendo que la pared de las grandes arterias se puede considerar también una diana de la microangiopatía diabética. No se ha podido demostrar una asociación entre la señal de vasa vasorum y la presencia de retinopatía diabética / This thesis is composed of 4 articles published in journals of international impact and the main conclusions are discussed below. Patients with diabetes mellitus type 2 have a higher prevalence of subclinical atheromatous disease that subjects without diabetes mellitus. The role of nursing professionals is essential in prevention and health promotion, through the realization of ultrasound procedures, identification of cardiovascular risk factors and the education for health. It has been developed a standardized ultrasound method for quantifying the signal of vasa vasorum in the adventitious common carotid which is valid, reliable, and reproducible. The signal evaluation of vasa vasorum in the adventitia carotid may be a new marker for exploration and monitoring of the atherosclerotic process. Patients with type 1 diabetes have greater vasa vasorum signal that those without diabetes, suggesting that the wall of the large arteries can also be considered a target of diabetic microangiopathy. It was unable to demonstrate an association between VV signal and the presence of diabetic retinopathy

La mort sobtada cardíaca (MSC) es defineix com una mort natural, repentina i d’origen cardíac que succeeix durant la primera hora des de l’inici dels símptomes fins el seu desenllaç final. La MSC és la manifestació més temuda dins de les malalties cardíaques ja que freqüentment és el primer símptoma de la patologia. La MSC presenta una incidència d’entre 50-100 en 100.000 individus en la població general, i és conseqüència de diferents tipus de cardiopaties. Dins del gran ventall de cardiopaties trobem la Miocardiopatia Aritmogènica de Ventricle Dret (MAVD). La MAVD es una cardiopatia que es caracteritza per la substitució de part del múscul cardíac del ventricle dret, esquerra o d’ambdós per de teixit fibrós i/o greixós que indueix una alteració de la transmissió elèctrica a traves de les fibres del cor. Això provoca arítmies i un registre característic en l’ electrocardiograma. Aquesta miocardiopatia afecta especialment als joves esportistes, i s’estima que és responsable d’un 5% del total de les MSC. La causa és genètica, i sol ser deguda principalment a alteracions del gen PKP2 el qual codifica per una proteïna del desmosoma del miòcit, la placofilina-2. Al ser una patologia genètica, cal fer estudis clínics i genètics als familiars ja que també poden estar a risc de patir una MSC. Tot i els gran avenços que s’han produït en els darrers anys, el diagnòstic clínic és encara complex i els mecanismes que la desencadenen són encara molt desconeguts. Aquesta tesi es planteja com a objectiu aprofundir en el coneixement de les bases genètiques i dels mecanismes moleculars implicats de la MAVD. Els resultats aporten nous coneixements en tres àmbits: la predisposició genètica, les alteracions que es produeixen en el teixit afectat i els mecanismes moleculars que n’estan implicats. Concretament, es determina que les variants genètiques més comunes són les que afecten al gen de la placofilina-2 i, a més, que les variants d’aturada que indueixen el truncament d’aquesta proteïna estan associades a una edat de diagnòstic major. D’altra banda, també s’han identificat la deficiència d’una altra proteïna del desmosoma cardíac (placoglobina) en el teixit afectat, suggerint-ho com a eina diagnòstica. Tots els resultats obtinguts permeten millorar el coneixement de la MAVD, així com ajudar a la millora dels actuals protocols de diagnòstic i tractament de les famílies afectades per la patologia. / Sudden cardiac death (SCD) is a sudden, unexpected death caused by loss of heart function which occurs within 1 hour of the onset or abrupt change of symptoms. The incidence of SCD ranges between 50-100 in 100.000 individuals in general population. It can be caused by diferent cardiomyopathies, including Arrhtyhmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC). ARVC is a cardiomyopathy characterized by a progressive substitution of cardíac muscle to fat and/or fibrotic tissue This fibrofatty replacement may affect the conduction system causing ventricular arrhythmias, with partiular features in the electrocardiogram. This pathology affects mainly young athletes and its responsable for 5% of total MSC. ARVC has a genetic origin, mainly caused by alterations in PKP2 gene encoding a cardíac desmosomal protein, plakophilin-2. Since it is a genetic disease, clinical studies and genetic screening in family members are needed to prevent MCD. Even though clinical diagnosis has been improved in the past years, it is still not completely accurate and other questions as the molecular mechanismes underlying ARVC are still unkown. This thesis aims to study genetic predisposition, molecular mechanisms and tissue effects observed in the myocardium involved in ARVC. Our results showed new data in these three aspects. In particular, we showed that ARVC has a genetic origin in more than 50% of cases as a consequence of genetic variants in desmosomal genes, especially caused by stop variants in PKP2 (PKP2TR). PKP2TR are associated with a later age of onset of ARVC. On the other hand, this work also shows that tissue alteration in the myocardium such as a decreased in a desmosomal protein, plakoglobin (PG), signal at intercalated disks, supporting the idea it could be used as a diagnostic tool in biopses. All results together help to improve actual knowledge of ARVC, as well as, clinical protocols in affected families.

Antecedents: El consum de ferro hemo i els dipòsits de ferro s'han associat amb el risc de diabetis mellitus tipus 2 (DMT2) en cohorts nord-americans, xineses, i del nord d'Europa, però aquestes relacions no han estat estudiades en poblacions del sud d'Europa. Objectius: Avaluar, prospectivament, l'efecte de la ingesta elevada de ferro i l'estat elevat de ferro en l'aparició de la DMT2 en població mediterrània adulta, i estudiar la relació entre l'estat del ferro i l'osteocalcina. Mètodes: Els participants van ser homes i dones de 55 a 80 anys de l'estudi PREDIMED. La DMT2 va ser diagnosticada utilitzant els criteris de l'ADA. Es van recollir dades sociodemogràfiques, antropomètriques, d'estil de vida, estat de ferro, perfil lipídic, metabolisme de la glucosa i inflamació. En un estudi observacional en 1.073 persones, 131 diabètics incidents, es va avaluar l'associació entre la ingesta de ferro i la DMT2. Es va analitzar transversalment en 423 subjectes la relació entre l'estat de ferro i l'osteocalcina. Finalment, un estudi casos-control niat va ser dissenyat per avaluar l'associació entre l'estat de ferro, mesurat mitjançant la ferritina sèrica (FS) i el receptor soluble de transferrina (sTfR), i el risc de DMT2 en 459 participants, 153 diabètics incidents. Resultats: Es va trobar que una ingesta elevada de ferro hemo augmenta el risc de DMT2 en un 30%. A més, els valors de FS>257μg/L en homes i >139μg/L en dones es van associar amb DMT2. També es va trobar associació entre la ràtio sTfR: ferritina i la DMT2, però no amb el sTfR. Tant la FS com el sTfR es relacionen amb l'osteocalcina. Conclusions: En una població mediterrània adulta d'alt risc cardiovascular, una ingesta elevada de ferro hemo i uns dipòsits elevats de ferro augmenten el risc de DMT2. La relació entre l'estat de ferro i l'osteocalcina és controvertida. / Antecedentes:El consumo de hierro hemo y los depósitos de hierro se han asociado con el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en cohortes estadounidenses, chinas, y del norte de Europa, sin embargo estas relaciones no han sido estudiadas en poblaciones del sur de Europa. Objetivos:Evaluar, prospectivamente, el efecto de la ingesta elevada de hierro y el estado elevado de hierro en la aparición de la DMT2 en población mediterránea adulta, y estudiar la relación entre el estado del hierro y la osteocalcina. Métodos:Los participantes fueron hombres y mujeres de 55 a 80 años del estudio PREDIMED. La DMT2 fue diagnosticada utilizando los criterios de la ADA. Se recogieron datos sociodemográficos, antropométricos, de estilo de vida, estado de hierro, perfil lipídico, metabolismo de la glucosa e inflamación. En un estudio observacional en 1.073 personas, 131 diabéticos incidentes, se evaluó la asociación entre la ingesta de hierro y la DMT2. Se analizó transversalmente en 423 sujetos la relación entre el estado de hierro y la osteocalcina. Finalmente, un estudio casos-control anidado fue diseñado para evaluar la asociación entre el estado de hierro, medido mediante la ferritina sérica (FS) y el receptor soluble de transferrina (sTfR),y el riesgo de DMT2 en 459 participantes, 153 diabéticos incidentes. Resultados:Se encontró que una ingesta elevada de hierro hemo aumenta el riesgo de DMT2 en un 30%. Además, los valores de FS>257μg/L en varones y >139μg/L en mujeres se asociaron con DMT2. También se encontró asociación entre el ratio sTfR:ferritina y la DMT2, pero no con el sTfR. Tanto SF como el sTfR se relacionan con la osteocalcina. Conclusiones:En una población mediterránea adulta de alto riesgo cardiovascular, una ingesta elevada de hierro hemo y unos depósitos elevados de hierro aumentan el riesgo de DMT2. La relación entre el estado de hierro y la osteocalcina es controvertida. / Background: The intake of haem iron intake as well as body iron stores have been associated with the risk of developing type 2 diabetes mellitus (T2DM) in U.S., Chinese, and northern European cohorts, however these relationships have not been studied in southern European populations. Objectives: To assess, prospectively, the effect of elevated dietary iron intake and body iron status on the onset of T2DM in an adult Mediterranean population, and to evaluate the relationship between iron status and osteocalcin as a potential mechanism for explaining iron-induced T2DM. Methods: Participants were men and women aged 55 to 80 years from the PREDIMED study. New-onset T2DM during follow-up was diagnosed using the criteria of the American Diabetes Association. Socio-demographic, anthropometric, lifestyle, dietary intake, iron status, lipid profile, glucose metabolism, inflammation variables were collected at baseline. An observational cohort study was conducted in 1,073 individuals, 131 incident diabetics, to assess the association between iron intake and T2DM. A cross-sectional study was carried out in 423 subjects to evaluate the relationship between iron status and osteocalcin. Finally, a prospective nested case-control study was design to assess the association between body iron status, measured as serum ferritin (SF) and soluble transferrin receptor (sTfR) and its ratio, with T2DM in 459 participants, 153 incident diabetics. Results: We found that a high haem iron intake increases the risk of T2DM by 30%. In addition, SF values >257µg/L in males and >139µg/L in females were associated with T2DM. We also found association between sTfR:ferritin ratio and T2DM, but not with sTfR. Both SF and sTfR were related to osteocalcin. Conclusions: In an adult Mediterranean population at high cardiovascular risk, high dietary haem iron and body iron stores increase the risk of T2DM after adjustment for potential confounding variables. The relationship between iron status and serum osteocalcin levels is controversial.