La síndrome d’apnea-hipopnea durant el son (SAHS) s’associa a un augment de malaltia cardiovascular i alteracions metabòliques. Les proteïnes d’unió a àcids grassos (FABP) son bones candidates com a marcadors de SAHS i les seues alteracions metabòliques. El gruix íntima-mitjana carotidi (GIMc) és un marcador d’arteriosclerosi subclínica. Es van avaluar les concentracions de FABP4 i FABP5 i el GIMc en pacients SAHS i el seu efecte després del tractament amb CPAP. Es van incloure 125 participants remesos per sospita de SAHS. Després de la polisomnografia, 107 van ser classificats com a SAHS i 58 foren tributaris de tractament amb CPAP. Els nivells de FABP4 i FABP5 circulants van ser determinats a nivell basal i a les 8 setmanes en els SAHS tributaris de CPAP. El GIMc va ser mesurat mitjançant ecografia en la primera visita i als 2 anys de seguiment en 50 pacients SAHS amb CPAP i 35 sense CPAP. Hem observat que la FABP4 circulant es va associar amb la severitat del SAHS i disminueix en els pacients amb SAHS severa després del tractament amb CPAP, mentre que els nivells de FABP5 no s’associen a la severitat de la SAHS i augmenten després del tractament amb CPAP. Els valors del GIMc van ser més elevats en els pacients SAHS, però no s’associen amb la severitat i regressen amb la CPAP. Podem concloure que FABP4 i FABP5 tenen diferent comportament amb la SAHS. FABP4 però no FABP5 pot ser considerada com a biomarcador en les comorbiditats metabòliques dels pacients SAHS. El nostre estudi dóna suport a l’eficàcia del tractament amb CPAP en la reducció del risc cardiovascular en pacients SAHS i suggereix que l’augment del GIMc podria ser una nova indicació de CPAP. / Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with an increased risk of cardiovascular disease and metabolic alterations. The fatty acid binding proteins (FABP) are good candidates as markers of OSA and metabolic alterations. Carotid intimae media thickness (cIMT) is a surrogate marker of subclinical atherosclerosis. We evaluated FABP4 and FABP5 concentrations and cIMT in OSA patients and the effect of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment. We included 125 patients with suspected OSA. After polysomnography, 107 were diagnosed with OSA and 58 with CPAP criteria. FABP4 and FABP5 levels were determined at baseline and after 8 weeks of CPAP in those receiving this therapy. cIMT was measured by ultrasonography at baseline and after 2 years of follow up in 50 patients on CPAP and 35 without CPAP. We observed that FABP4 is directly associated with OSA severity and change with CPAP in more severe OSA, while FABP5 was not associated with OSA severity and increased with CPAP. Increased cIMT was associated with the presence of OSA, but not with its severity and regressed upon CPAP. We concluded that FABP4 and FABP5 have different associations with OSA. FABP4 but not FABP5 could be considered a marker of metabolic alterations in OSA. Our study supports the efficacy of CPAP treatment in mitigating the cardiovascular risk of OSA and suggests that increased cIMT may be a further indication for CPAP.

La síndrome d’apnea-hipopnea durant el son (SAHS) s’associa a un augment de malaltia cardiovascular i alteracions metabòliques. Les proteïnes d’unió a àcids grassos (FABP) son bones candidates com a marcadors de SAHS i les seues alteracions metabòliques. El gruix íntima-mitjana carotidi (GIMc) és un marcador d’arteriosclerosi subclínica. Es van avaluar les concentracions de FABP4 i FABP5 i el GIMc en pacients SAHS i el seu efecte després del tractament amb CPAP. Es van incloure 125 participants remesos per sospita de SAHS. Després de la polisomnografia, 107 van ser classificats com a SAHS i 58 foren tributaris de tractament amb CPAP. Els nivells de FABP4 i FABP5 circulants van ser determinats a nivell basal i a les 8 setmanes en els SAHS tributaris de CPAP. El GIMc va ser mesurat mitjançant ecografia en la primera visita i als 2 anys de seguiment en 50 pacients SAHS amb CPAP i 35 sense CPAP. Hem observat que la FABP4 circulant es va associar amb la severitat del SAHS i disminueix en els pacients amb SAHS severa després del tractament amb CPAP, mentre que els nivells de FABP5 no s’associen a la severitat de la SAHS i augmenten després del tractament amb CPAP. Els valors del GIMc van ser més elevats en els pacients SAHS, però no s’associen amb la severitat i regressen amb la CPAP. Podem concloure que FABP4 i FABP5 tenen diferent comportament amb la SAHS. FABP4 però no FABP5 pot ser considerada com a biomarcador en les comorbiditats metabòliques dels pacients SAHS. El nostre estudi dóna suport a l’eficàcia del tractament amb CPAP en la reducció del risc cardiovascular en pacients SAHS i suggereix que l’augment del GIMc podria ser una nova indicació de CPAP. / Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with an increased risk of cardiovascular disease and metabolic alterations. The fatty acid binding proteins (FABP) are good candidates as markers of OSA and metabolic alterations. Carotid intimae media thickness (cIMT) is a surrogate marker of subclinical atherosclerosis. We evaluated FABP4 and FABP5 concentrations and cIMT in OSA patients and the effect of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment. We included 125 patients with suspected OSA. After polysomnography, 107 were diagnosed with OSA and 58 with CPAP criteria. FABP4 and FABP5 levels were determined at baseline and after 8 weeks of CPAP in those receiving this therapy. cIMT was measured by ultrasonography at baseline and after 2 years of follow up in 50 patients on CPAP and 35 without CPAP. We observed that FABP4 is directly associated with OSA severity and change with CPAP in more severe OSA, while FABP5 was not associated with OSA severity and increased with CPAP. Increased cIMT was associated with the presence of OSA, but not with its severity and regressed upon CPAP. We concluded that FABP4 and FABP5 have different associations with OSA. FABP4 but not FABP5 could be considered a marker of metabolic alterations in OSA. Our study supports the efficacy of CPAP treatment in mitigating the cardiovascular risk of OSA and suggests that increased cIMT may be a further indication for CPAP.

OBJECTIU. Definir quines variables de la MAPA a hipertensos roncópates no tractats són útils pel cribratge d´indicació d´una poligrafía, i per integrar amb d´altres en un model per identificar SAHS moderat/sever. PACIENTS i MÈTODES. A 105 hipertensos consecutius no tractats els hi vam recollir variables sociodemogràfiques, antropomètriques i d´anàlisi de sang. També els hi vam fer una MAPA i poligrafia. Posteriorment duguérem a terme diferents anàlisis estadístics per conèixer les variables crítiques de la MAPA que identifiquen SAHS moderat/sever, ja sigui de forma aïllada o integrada en un model amb d´altres variables obtingudes. RESULTATS. La integració de les variables de la MAPA en un model amb variables sociodemogràfiques, antropomètriques i d´análisi de sang, permet l´obtenció d´una corba ROC amb una àrea sota la corba (AUC) de 0.804, òptima en sensibilitat i especificitat. CONCLUSIONS. La MAPA permet en aquestos pacients millor identificació d´un IAH≥15 que mitjançant únicament variables clínico-analítiques. / OBJETIVO. Definir que variables de la MAPA en hipertensos roncópatas no tratados son útiles para el cribaje de indicación de poligrafía, así como para integrar con otras variables un modelo para identificar SAHS moderado/severo. PACIENTES Y METODOS. A 105 hipertensos consecutivos no tratados les recogimos variables sociodemográficas, antropométricas y de parámetros biológicos. Les realizamos también MAPA y poligrafía. Posteriormente llevamos a cabo diferentes análisis estadísticos para conocer las variables críticas de la MAPA que identificaban SAHS moderado/severo, ya sea de forma aislada o integrada en un modelo con otras variables obtenidas. RESULTADOS. La integración de las variables de la MAPA en un modelo con variables sociodemográficas, antropométricas y de parámetros biológicos permite la obtención de una curva ROC con un área bajo la curva (AUC) de 0.804, óptima en sensibilidad y especificidad. CONCLUSIÓN. La MAPA mejora la identificación de un IAH≥15 respecto a la que se consigue sólo con variables clínico-analíticas. / OBJECTIVES. To define witch ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) variables in untreated hypertensive snorers have screening value to decide poligraphy and also to integrate with other parameters to build a model to identify moderate/severe sleep apnea hypopnea syndrome (SAHS). PATIENTS AND METHODS. Sociodemographic, anthropometric and biological variables were collected in 105 consecutive untreated hypertensive subjects. ABPM and cardiorespiratory poligraphy were also performed in all patients. Formerly, we perform different statistical analysis to know the main variables of ABPM that identify moderate/severe OSAS, in individually or integrated in a model with other variables. RESULTS. We identify a model that includes ABPM variables, sociodemographic, anthropometric and biological variables that allows getting a ROC curve with and AUC of 0.804, with optimal sensibility and specificity. CONCLUSION. ABPM related variables improve identification of AHI ≥15 in untreated hypertensive SAHS patients rather than using only clinical/biological parameters.

Introducción: La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una enfermedad frecuente, grave y de difícil diagnóstico que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). Su prevalencia aumenta con la edad debido a la acumulación de contingentes de ETV, y determinadas condiciones vinculadas a la propia senectud constituyen además un riesgo añadido para su aparición. Los ancianos, pese a ser los más afectados por ETV, suelen excluirse de los ensayos clínicos por su mayor vulnerabilidad, por lo que la evolución de la ETV en estos no está actualmente bien establecida. Métodos: Hemos analizado el curso de la ETV durante los 3 primeros meses en nonagenarios y en inmovilizados con demencia, estudiando la mortalidad, recurrencia de ETV y aparición de hemorragias durante dicho período. Además hemos analizado las características clínicas y los tratamientos administrados en ambos grupos de enfermos, empleando para ello los datos procedentes del Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica (RIETE). Resultados: Los pacientes con ≥90 años y ETV (n=610) representan el 2,8% del total de los registrados en el RIETE hasta febrero de 2008 (n=21.873). Uno de cada dos pacientes (307/610) debutó en forma de TEP, la mitad de estos (155/307) con hipoxemia severa (paO2 <60 mmHg). Uno de cada 4 enfermos (140/610) falleció durante los 3 primeros meses de tratamiento. El TEP y las hemorragias causaron la mitad de las muertes acontecidas en este período (63/140), y aproximadamente el 50% de las hemorragias fatales (8/18) y el 75% de los TEP fatales (38/45) ocurrieron durante los primeros 15 días. La forma de debut de ETV ha tenido implicaciones pronósticas: si fue un TEP, el riesgo de TEP mortal fue 4 veces mayor que el de hemorragia fatal (34 vs 9); y si fue una TVP, el riesgo de TEP mortal fue la mitad que el de hemorragia fatal (5 vs 9). La inmovilización, presente en el 40% de estos enfermos, fue el contingente de ETV más común, pero solo uno de cada 5 (54/240) recibió tromboprofilaxis. Los pacientes inmovilizados con demencia y ETV (n=1316) representan el 3,5% de los registrados en el RIETE hasta agosto de 2011 (n=37.988). Uno de cada dos enfermos (617/1316) debutó en forma de TEP. Uno de cada 5 pacientes (270/1316) murieron durante los 3 primeros meses. El TEP y las hemorragias causaron una de cada 4 muertes (72/270) en este período, y aproximadamente el 60% de las hemorragias fatales (11/19) y el 90% de los TEP fatales (47/53) ocurrieron durante los primeros 15 días. La forma de debut de la ETV ha tenido implicaciones pronósticas: si fue un TEP, el riesgo de TEP mortal fue 4 veces mayor que el de hemorragia fatal (49 vs 11); y si fue una TVP, el riesgo de hemorragia mortal fue el doble que el TEP fatal (8 vs 4). El TEP como primera manifestación de ETV y la insuficiencia renal crónica han sido predictores de TEP fatal, y el antecedente de hemorragia grave lo ha sido de hemorragia fatal. Conclusiones: La ETV en nonagenarios y enfermos inmovilizados con demencia presenta una elevada mortalidad, especialmente durante las dos primeras semanas. La forma de presentación de ETV tiene implicaciones pronósticas y puede ayudar en la toma de decisiones para un óptimo tratamiento de estos pacientes. La inmovilización es el factor de riesgo más prevalente, y cabría considerar una aproximación racional a la TPLx en este colectivo, no solo limitada al medio hospitalario. / Background: Venous thromboembolism (VTE) is a common and severe disease, including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). Its prevalence increases with age, as increases the prevalence of risk factors for VTE. However, elderly patients with VTE are often excluded to participate in randomized trials of antithrombotic therapy, and the natural history of VTE in the elderly has not thorougly studied. Methods: We followed-up a large series of very old (nonagenarians) and demented patients with VTE during the first 3 months of therapy, to assess their mortality rate and the rate of VTE recurrences and bleeding events. We analized their clinical characteristics and therapeutic strategies, using the RIETE Registry ( Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbólica –RIETE-) data. Results:As of february 2008, nonagenarian patients with VTE (n=610) represented the 2,8% of all RIETE patients (n=21.873). One in every two patients (307/610) presented with PE, half of them (155/307) with severe hypoxemia (paO2 <60 mmHg). One in every four patients(140/610) died during the 3 first months of treatment. PE and bleeding events caused half of the mortality (63/140), and about 50% of the fatal bleedings (8/18) and 75% of fatal PEs (38/45) appeared within the first 15 days. In patients initially presenting with PE, the risk of fatal PE was >4-fold higher than that of fatal bleeding (34 vs 9). In those initially presenting with DVT, the risk of fatal PE was half that of fatal bleeding (5 vs 9). Immobilization was present in 40% of the patients, but only one in every five (54/240) had received thromboprophilaxys. Immobilized patients with dementia and VTE (n=1316) represented the 3,5% of all RIETE patients as of august 2011(n=37.988). One in every two initially (617/1316) presented with PE and one in every 5 (270/1316) died within the 3 first months of therapy. PE and bleeding events caused one in every 4 deaths (72/270), and around 60% of fatal bleedings (11/19) and 90% of the fatal PEs (47/53) appeared within the 15 first days. In patients initially presenting with PE, the risk of fatal PE was over 4-fold higher than that of fatal bleeding (49 vs 11). In those initially presentingwith DVT, the risk of fatal bleeding was 2-fold higher than that of fatal PE (8 vs 4). Conclusions: Nonagenarians and demented patients with VTE have an important mortality rate, especially within the first 2 weeks. Initial presentation of VTE has very important prognostic implications and may help in decision-making. Immobilization was the more prevalent risk factor, and we should considerer to prescribe thromboprophilaxis in these patients.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia clínica más frecuente, y supone un incremento significativo de la mortalidad y morbilidad cardiovascular. Un análisis crítico de los tratamientos empleados en la práctica clínica habitual en los pacientes con FA, así como la evaluación de nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos podría mejorar el resultado del tratamiento de la FA y disminuir sus complicaciones En el presente trabajo se evaluó la eficacia de la implantación de un protocolo común de tratamiento de FA en diferentes niveles asistenciales y en 2 periodos de tiempo separados por 1 año, antes y después de la implementación de un protocolo basado en el manejo antiarrítmico y antitrombótico en la FA. La implementación del protocolo produjo una mejoría significativa en la eficacia del tratamiento antiarrítmico y antitrombótico recibido antes de la visita en el segundo periodo en todos los niveles asistenciales. El análisis de las diferentes estrategias de tratamiento antes y después de la implementación del protocolo pone de manifiesto dos importantes conclusiones. Por una parte, revela las deficiencias en el tratamiento farmacológico de la FA en la práctica clínica diaria en los diferentes niveles asistenciales, especialmente en la atención primaria. Por otro lado, demuestra el beneficio de establecer un protocolo de actuación conjunta y un programa educativo que permita aunar y mejorar el tratamiento de los pacientes con FA. La cardioversión eléctrica (CVE) es una estrategia destinada al control del ritmo cardíaco. Con el fin de conocer las características de los pacientes sometidos a CVE y evaluar el posible impacto de las guías de práctica clínica sobre el manejo de la FA, realizamos un estudio multicéntrico que incluyó a los pacientes sometidos a CVE en Cataluña en el 2010 comparándolos con una cohorte de pacientes sometidos a CVE en el 2003. El estudio reveló una reducción absoluta del 23% en la práctica de CVE en el momento actual, y los pacientes sometidos a CVE en la actualidad tienen una mayor morbilidad cardiovascular. La ablación percutánea (AC) de la FA ha experimentado un desarrollo significativo a lo largo de los años, pasando a ser en la actualidad un procedimiento habitual en muchos de los laboratorios de Electrofisiología. El procedimiento de AC de FA conlleva un riesgo de accidentes cerebrovasculares debido en parte a la manipulación de los catéteres en las cavidades izquierdas. Es por ello que previo al procedimiento se recomienda la realización de un ecocardiograma transesofágico (ETE) con el objetivo de descartar la presencia de trombos intracavitarios en pacientes con FA no paroxística y con una puntuación en la escala CHADS2 > 2. Sin embargo, se desconoce la incidencia real de la presencia trombos en pacientes sometidos a AC así como los factores de riesgo de la formación de trombos en este grupo de pacientes. En nuestro estudio, observamos que la incidencia de trombos intraauriculares en pacientes sometidos a ablación percutánea es baja (1,47%) y que su aparición se asocia al sexo femenino, la dilatación auricular y a la presencia de cardiopatía. Además de conllevar un riesgo cardioembólico, la AC de FA es un procedimiento complejo que puede originar otras complicaciones graves, por lo que requiere la sistematización de la metodología empleada y su realización por un operador con gran experiencia. En el presente estudio, analizamos los resultados, complicaciones y predictores de éxito de la AC de FA en los pacientes sometidos a dicho procedimiento, distinguiendo dos tipos de poblaciones que fueron definidas por la instauración de un protocolo de anticoagulación y sedación intraprocedimiento, consistente en la administración de heparina sódica durante el procedimiento de acuerdo a unos niveles de ACT determinados periódicamente, y en la administración de dolantina, midazolam y fentanilo en unos momentos concretos del procedimiento. A partir de la instauración del protocolo de anticoagulación y sedación consciente, hubo un incremento significativo de la eficacia de la AC y una reducción significativa de las complicaciones totales. Por otra parte, y en concordancia con trabajos previos, la HTA y el síndrome de apnea obstructiva del sueño fueron predictores de recurrencia arrítmica tras la ablación. Con respecto a los resultados de la AC de la FA, es bien conocida su eficacia en pacientes con FA y factores de riesgo clásicos. Sin embargo, existe un grupo de pacientes, los deportistas de alta intensidad, en los que se ha demostrado un aumento en la incidencia de FA a pesar de no presentar ninguno de los factores de riesgo clásicamente descritos. La eficacia de la ablación en este grupo de pacientes, en los que el mecanismo fisiopatológico de la arritmia podría diferir respecto a la población general con FA, es desconocida. Por este motivo, planteamos un estudio que incluyó a pacientes deportistas con FA y a pacientes con FA y factores de riesgo clásicos sometidos a ablación de FA con el fin de conocer y comparar su evolución. Nuestro estudio demostró que no existen diferencias en cuanto a la probabilidad libre de arritmias entre ambos grupos y, de manera similar a los hallazgos de otros estudios, únicamente el tamaño de la aurícula izquierda (AI) y la presencia de HTA fueron factores predictores de éxito de la ablación, independientemente de la práctica deportiva. La ablación quirúrgica de la FA fue desarrollada por Cox y col. en 1987 como tratamiento de la FA refractaria a tratamiento médico. El procedimiento se basaba en la creación de incisiones quirúrgicas en ambas aurículas para así interrumpir los circuitos de macrorreentrada responsables de la FA. A pesar del éxito inicial superior al 95%, la complejidad y carácter invasivo de la técnica quirúrgica hizo que este procedimiento quedara relegado a pacientes muy seleccionados con FA refractaria a tratamiento médico, y en un número limitado de centros. La ablación quirúrgica de FA mediante video-toracoscopia fue descrita por Wolff y col. en 2006. Mediante una minitoracotomía bilateral guiada por vídeo, el aislamiento de las VVPP se realizaba mediante una pinza de radiofrecuencia bipolar junto con la excisión de la orejuela izquierda. Desde entonces, la técnica ha evolucionado sucesivamente hacia procedimientos menos invasivos, como un abordaje completamente toracoscópico bilateral. Los resultados publicados hasta la fecha reflejan la experiencia de un número limitado de centros, con una gran heterogeneidad tanto de los pacientes, como de la técnica quirúrgica empleada y del seguimiento. Por otra parte, hasta la fecha sólo existen estudios observacionales no randomizados, por lo que se desconoce la verdadera eficacia y seguridad de la ablación percutánea en comparación con la ablación quirúrgica. Nuestro estudio permitió comparar por primera vez la eficacia y seguridad de la ablación quirúrgica respecto a la ablación percutánea en pacientes con un intento fallido de ablación percutánea o pacientes con HTA y AI dilatada. Tras un seguimiento de 12 meses, la eficacia de la ablación quirúrgica fue significativamente mayor en este grupo de pacientes. Sin embargo, destaca el mayor porcentaje de complicaciones periprocedimiento observadas en el brazo de ablación quirúrgica (23%) frente al brazo de ablación percutánea (3,2%). Los resultados de nuestro estudio sugieren que la ablación quirúrgica de FA en pacientes con un intento fallido de ablación percutánea o en pacientes hipertensos y con AI dilatada conlleva un menor índice de recurrencias en comparación con la ablación percutánea. Sin embargo, el alto porcentaje de complicaciones en el momento actual hace que la ablación quirúrgica deba limitarse a un grupo selecto de pacientes en los que la ablación percutánea tenga un alto riesgo de recurrencia. / Atrial fibrillation (AF) is the most frequent arrhythmia in clinical practice and is a potentially serious condition given that it doubles mortality and has a high level of morbidity. Fortunatelly, AF-related complications can largely be prevented or efficiently controlled by early, adequate treatment of arrhythmia. However, treatment of AF and prophylaxis for complications often vary according to the specialist responsible for each patient despite the availability of clinical guidelines and consensus documents. In the present study, we demonstrated that the implementation of a common practice guideline in the different levels of health care attention is useful to improve adequacy of AF treatment, although there is still some reluctance to change an inadequate antiarrhythmic treatment. Additionally, in a population-based assessment of the use of electrical cardioversion (ECV) in treating persistent AF in Catalonia, we observed a decrease in the number of ECVs performed over a 7 year period. However, this technique remains a common option for treating patients with persistent AF. Catheter ablation (CPVA) has been shown to be successful in the treatment of AF and is now an accepted clinical standard of care. However, the AF ablation procedure itself has an inherent risk of stroke and the presence of left atrial (LA) thrombus is an established contraindication for catheter ablation of AF. Our study revealed that the incidence of LA thrombus prior to CPVA is low. Persistent AF, female sex, structural cardiopathy, and LA enlargement were associated with the presence of LA thrombus. Our data suggest that the use of tranesophageal echocardiography (TEE) prior to CPVA to detect LA thrombi might not be needed in patients with paroxysmal AF and no LA dilation or structural cardiopathy. Furthermore, we demonstrated that a systematic application of an anticoagulation and conscious sedation protocol is associated with improved results and fewer complications of atrial fibrillation ablation. In recent years, long-term endurance sport practice has been recognized as a risk factor for AF. However, little is known about the outcome of this therapy in AF secondary to endurance sport practice. We analysed the efficacy of CPVA in endurance athletes with lone AF referred to AF ablation, and our data revealed that circumferential pulmonary vein ablation was as effective in AF secondary to endurance sport practice as in other aetiologies of AF. On the other hand, we compared the safety and efficacy of CPVA and surgical ablation for the treatment of AF. In our study, in a population of patients with failed prior CPVA and/or dilated atria and hypertension, surgical ablation was found to be superior to CPVA in achieving freedom from AF after a 12-month follow-up, although the procedural adverse event rate was significantly higher for surgical ablation than for CPVA.

HIPOTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS: La hipertensión arterial (HTA), además de la edad, es el factor de riesgo que más se asocia a la presencia de lesiones cerebrales de sustancia blanca (LSB). De hecho, para la mayoría de autores, estas lesiones son consideradas como un marcador precoz de lesión cerebral en la HTA y relacionadas con el proceso arterioscleroso. No obstante, su etiopatogenia es compleja y supone la implicación de factores genéticos. La relación entre las LSB y los diferentes parámetros clínicos y biológicos asociados a la HTA no está suficientemente definida. Por otra parte, la mayoría de estudios realizados hasta la fecha se han efectuado en población anciana, o en un amplio rango de edades, o se han incluido pacientes hipertensos con tratamiento antihipertensivo, factores todos ellos que han podido actuar como factores de confusión. El objetivo del presente trabajo es determinar los posibles factores clínicos y biológicos relacionados con la presencia de LSB en pacientes asintomáticos de mediana edad afectos de hipertensión arterial esencial nunca tratada.METODOLOGIA: Se han incluido 66 pacientes hipertensos esenciales de ambos sexos, de edades comprendidas entre 50-60 años, nunca tratados, y sin evidencia de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con diabetes mellitus y/o ingesta enólica >30 grs/día, y aquéllos con una estenosis carotídea >50% fueron excluidos del estudio. Se realizaron las siguientes exploraciones: MAPA de 24 horas, ecocardiograma, y determinación del genotipo del gen de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) mediante PCR. A todos los pacientes se les realizó una resonancia magnética cerebral (RM) y se les clasificó en dos grupos, en función de la presencia o ausencia de LSB. RESULTADOS: Veintisiete (40.9%) pacientes hipertensos mostraban LSB en la RM. Los pacientes con LSB tenían unas cifras de presión arterial (PA) sistólica, diastólica, y presión de pulso, significativamente mayores que los pacientes hipertensos sin LSB, tanto en la clínica como en la MAPA. La presencia de hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) en pacientes hipertensos con LSB era significativamente mayor que en hipertensos sin LSB (88.4% versus 58.3%; P=0.01). De la misma manera, la presencia de una HVI concéntrica era significativamente mayor (P=0.002) en pacientes con LSB (54%) que en hipertensos sin LSB (11%). El riesgo relativo de HVI concéntrica para la presencia de LSB, independiente de los valores de PA, fue de 8.22 (95% IC: 2.06-32.78). En referencia al estudio genético, se objetivó que los pacientes con LSB presentaban con mayor frecuencia, en comparación con los pacientes sin LSB, tanto el alelo D (74% versus 51.4%; P=0.014) como el genotipo DD (64% versus 28.6%; P=0.022) del gen de la ECA.CONCLUSIONES: La presencia de LSB en pacientes hipertensos asintomáticos de mediana edad es un hallazgo frecuente y está relacionado con la severidad de la elevación de la PA. La existencia de estas lesiones está asociada a la presencia de una HVI concéntrica. De la misma manera, y de forma independiente de las cifras de PA, la presencia del genotipo DD del gen de la ECA podría ser un factor predisponente para el desarrollo de LSB en pacientes con hipertensión arterial esencial.PRODUCCIÓN CIENTÍFICA:- Sierra C, de la Sierra A, Mercader J, Gómez-Angelats E, Urbano-Márquez A, Coca A. "Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients". J Hypertens 2002;20:519-524. FACTOR DE IMPACTO: 4.210- Sierra C, de la Sierra A, Paré JC, Gómez-Angelats E, Coca A. "Correlation between silent cerebral white matter lesions and left ventricular mass and geometry in essential hypertension". Am J Hypertens 2002;15:507-512. FACTOR DE IMPACTO: 2.755- Sierra C, Coca A, Gómez-Angelats E, Poch E, Sobrino J, de la Sierra A. "Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white lesions in essential hypertension". Hypertension 2002;39[part 2]:343-347. FACTOR DE IMPACTO: 5.364

La hipertensión arterial es la enfermedad más frecuente de cuantas afectan a la especie humana. Su prevalencia actual se cifra en el 20 % y 25 % de la población mundial y su importancia radica en el hecho de ser uno de los principales factores de riesgo del padecimiento de enfermedades cardiovasculares que representan, sin lugar a dudas, la primera causa de muerte en la población occidental.Frente a un pequeño porcentaje de pacientes en los que se demuestra una causa definida de hipertensión arterial, en el resto (más del 95 % en poblaciones no seleccionadas) no se conoce su etiología y se clasifican dentro del grupo llamado HTA esencial.La investigación sobre la etiopatogenia de la HTA esencial ha puesto de manifiesto el carácter hereditario de la misma. Asimismo, estudios epidemiológicos, experimentales y clínicos han permitido establecer una inequívoca relación entre el consumo excesivo de sal en la dieta y la etiopatogenia de la HTA esencial.En los últimos años se ha producido un importante avance en el conocimiento del metabolismo del Na+ a nivel molecular y, más concretamente, de los mecanismos que regulan su transporte a través de las membranas celulares. La caracterización de estos sistemas de transporte iónico ha permitido la detección de anomalías de los mismos tanto en las células de los pacientes afectos de HTA esencial como en las de diferentes cepas de ratas hipertensas. Aunque los estudios en la especie humana se han realizado fundamentalmente en células sanguíneas, las alteraciones en ellas descritas han podido reproducirse en neuronas simpáticas, fibras musculares lisas vasculares y células tubulares renales de los animales de experimentación. No obstante, los resultados obtenidos por diferentes grupos de investigadores han sido contradictorios. Ello es probablemente debido a las diferentes metodologías empleadas, a que gran número de estudios se han realizado midiendo la actividad de uno o más sistemas de transporte a una concentración fija de cationes intra y extracelulares y, tal vez, a que la población hipertensa es heterogénea en cuanto a las anomalías de sus sistemas de transporte de Na+.Las alteraciones estables descritas hasta el momento son capaces de aumentar, probablemente de manera transitoria, la concentración intracelular de Na+, lo que a nivel de la fibra muscular lisa vascular puede promover un aumento en el contenido de Ca++, a través de la estimulación del contratransporte Na+-Ca++, que podría ser responsable del aumento del tono vascular y, por tanto, de las resistencias vasculares periféricas, alteración común primordial en los pacientes hipertensos.El objetivo de la tesis doctoral ha sido la detección de las posibles anomalías en los principales sistemas de transporte transmembranoso de Na+ (ATPasa Na+-K+, cotransporte Na+-K+-Cl-, contratransporte Na+-Li+ y difusión pasiva de Na+) en los eritrocitos de pacientes hipertensos esenciales. La detección de estas anomalías se ha efectuado a dos niveles. Por un lado, se han determinado los flujos de Na+ dependientes de los diferentes sistemas de transporte en eritrocitos con una concentración intracelular de Na+ fisiológica. Por otro, se han caracterizado las anomalías desde el punto de vista cinético en base a dos parámetros fundamentales, la velocidad máxima (Vmax) y la afinidad aparente del sistema para el Na+ intracelular (K50%). Asimismo, se han intentado definir subgrupos de hipertensos esenciales atendiendo a las anomalías detectadas y a la existencia de características clínicas diferenciales. El estudio de los sistemas de transporte se ha llevado a cabo después de someter a los hematíes a una sobrecarga sódica o potásica «in vitro», mediante la incubación de las células en diferentes soluciones de fosfato sódico o potásico. Ello ha permitido la obtención de 5 suspensiones celulares con diferentes concentraciones citosólicas de Na+. El flujo de sodio dependiente de la actividad ATPasa se ha considerado como el componente sensible a la ouabaína de la extrusión neta de Na+a través de la membrana eritrocitaria. El componente resistente a la ouabaína e inhibido por la bumetanida se ha considerado como el flujo de Na+ catalizado por el cotransporte Na+-K+-Cl-. El flujo de Na+ dependiente de la actividad del contratransporte Na+-'Li+ se ha considerado como el componente de la extrusión neta de Na+, resistente a la ouabaína y bumetanida, que es estimulado por Li+. Finalmente, el componente de la extrusión de Na+ resistente a la ouabaína y bumetanida en un medio rico en Mg++ y sacarosa se ha asumido como el flujo pasivo.El flujo dependiente de cada sistema de transporte se ha determinado en función de la concentración intracelular de Na+, lo que ha posibilitado el cálculo de los parámetros cinéticos (Vmax y K50 %) de cada sistema de transporte activo. Se han estudiado los sistemas de transporte de Na+ en los eritrocitos de 30 individuos normales y 72 pacientes afectos de HTA esencial.Las principales conclusiones de los resultados obtenidos han sido:El contenido intraeritrocitario de Na+, los flujos dependientes de los diferentes sistemas de transporte, así como sus características cinéticas, no tienen ninguna relación con la edad, sexo o cifras de tensión arterial en los individuos normotensos.Los flujos medios de Na+ dependientes de la ATPasa 5 Na+-K+, cotransporte Na+-K+-Cl- y la constante de permeabilidad pasiva para el Na+ (K,Na) son similares en la población de hipertensos esenciales y en los individuos control. Por el contrario, el flujo medio de Na+ dependiente del contratransporte Na+-Li+ es significativamente superior en la población hipertensa (p = 0,0105).Al utilizar el intervalo de confianza del 95 % del grupo control como criterio de normalidad de los diferentes parámetros, en el 60 % de los hipertensos no se detecta ninguna anomalía del transporte de Na+.El estudio de los sistemas de transporte de Na+ en eritrocitos con una concentración intracelular de Na+ fisiológica es poco útil tanto para discriminar a los pacientes hipertensos de los controles como para clasificar a los primeros en diferentes subgrupos.En la población de hipertensos esenciales, la velocidad máxima del sistema (Vmax) y la constante de afinidad aparente para el Na+ intracelular (K50 %) de la ATPasa y cotransporte no difieren de las del grupo control. Sin embargo, la Vmax (p < 0,0001) y la K50 % (p = 0,0079) del contratransporte son significativamente superiores en los pacientes hipertensos.Al utilizar el intervalo de confianza del 95 % del grupo control como criterio de normalidad de los diferentes parámetros cinéticos, en el 93 % de los hipertensos esenciales se detecta alguna anomalía de los sistemas de transporte de Na+.El 16,67 % de los pacientes presenta un aumento en la K50 % de la ATPasa por encima de los valores altos de la normalidad. A estos hipertensos los denominamos "Bomba". El 27,7 % presenta un aumento en los valores de la K50 % del cotransporte. A estos hipertensos los denominamos "Co". El 37,5 % presenta un aumento en la velocidad máxima del contratransporte. A ellos los denominamos "Contra +". El 6,94 % presenta un aumento de la constante de permeabilidad por difusión pasiva. A ellos los denominamos "FP +". El 4,2 presenta más de una anomalía en sus sistemas de transporte transmembranoso de Na+. El 6,94 % no presenta ninguna anomalía cinética de sus sistemas de transporte. A ellos los hemos denominado hipertensos "Nulos".El estudio de las características cinéticas de los sistemas de transporte transmembranoso de Na+ permite discriminar a la mayoría de los pacientes hipertensos de los normotensos, así como clasificarlos atendiendo a la anomalía fundamental que presentan.Salvo las diferencias de tensión arterial entre los "Co-" y "Contra+", los subgrupos obtenidos no presentan características clínicas que los diferencien entre sí. / Several epidemiological, experimental and clinical studies have suggested the involvement of an «inorn error of Na+ metabolism» in the pathogenesis of essential hypertension. This likely implies the presence of inherited defects in Na+ transport proteins.Na+ transport has been extensively investigated in erythrocytes from essential hypertensive patients. However, most studies were done measuring the activity of one or more Na+ transport systems at a constant internal and external cation content. Therefore, the reported results varied from laboratory to laboratory and were unable to provide a coherent understanding of Na+ transport in hypertension.Abnormalities of sodium transport in hypertension are much more complexes than a simple increase or decrease in the activity of one or more Na+ transport systems. Indeed, a minimum kinetic approach to this field requires measurement of apparent affinities (K50 %) and maximal translocation rates (Vmax) for every Na+ transport system.We have performed a kinetic analysis of the interaction of internal Na+ with four different transport pathways (Na+-K+ ATPase, Na+-K+ cotransport, Na+-Li+ countertransport and Na+ leak) in erythrocytes from 72 essential hypertensive patients and 30 normotensive controls. The Vmax and K50 % of Na+-Li+ countertransport were significantly higher in hypertensive group than in normotensives, whereas Vmax and K50- O¡() ofNa+-K+ ATPase and Na+-K+ cotransport and the rate constant of Na+ leak did no differ between hypertensives and normotensives.When the upper end (95 % confidence limits) of the normotensive group was used as a cut-off point of the normality, 67 (93 %) of essential hypertensive patients exhibited some abnormalities in their Na+ transport systems. 12 (16.7 %) showed increased values of K50 % of Na+-K+ ATPase (Pump «-» hypertensives). 20 (27.7 %) exhibited increased values of K50 % of the Na+-K+ cotransport (Co «-» hypertensives). 27 (37.5 %) reveal increased values of Vmax of the Na+-Li+ countertransport (Counter «+» hypertensives) and 5 (6.9 OJo) showed increased values in the rate constant of Na+ leak (Leak «+» hypertensives). FinalIy 3 (4.2 %) patients present more than one abnormality in their transport systems.In target cells of hypertension such as vascular wall renal tubules or noradrenergic endings, the abnormalities reported above could raise the internal Na+ concentration thus leading to hypertension, through interaction with catecholamines and Ca++ transport.

L’asma és una malaltia inflamatòria crònica que produeix una hiperresposta bronquial i una obstrucció variable al fluxe aeri, total o parcialment reversible, i que sense tractament produeix a la llarga un fenómen de remodelat de la paret bronquial que conduïrà a una pèrdua progressiva i accelerada de funció pulmonar. En base als tractaments farmacològics existents es va crear un consens el 1992 que recomanava la utilització d’una escalada terapèutica pel tractament de l’asma, consistent en l’adició de diferents tractaments en funció de la gravetat de la patologia, estant acceptats en el darrer esglaó de la taula, és a dir, en aquells pacients amb asma més greu, únicament els CO (corticoides orals). S’han assajat diferents tractaments immunosupressors per l’asma estadi V de la GINA com estalviadors de corticoides, entre ells el Metrotrexate (MTX) però el seu ús ha quedat restringit pels efectes indesitjables. En el nostre estudi s’ha evaluat la tolerància i efectivitat del MTX a llarg plaç (fins a 12 anys), comprovant que és un bon estalviador de corticoides, podent reduir la dosi de corticoides orals en tots els pacients i inclús retirant-los completament en el 56% amb una taxa molt baixa d’efectes adeversos sent el més comú la toxicitat hepática que ha sigut en tots els casos lleu i transitòria. De la mateixa manera, al 2006 es va aprobar l’omalizumab, anticós monoclonal, per l’asma al.lèrgica estadi V de la GINA. Malgrat hi ha múltiples estudis publicats sobre la bona tolerància i efectivitat de l’omalizumab en asmàtics al.lèrgics, són pocs els treballs amb asmàtics al.lèrgics corticodepenents. El nostre estudi al igual que el previ amb el MTX evalua l’efectivitat i la tolerància a llarg plaç de l’omalizumab en asmàtics al.lèrgics corticodepenents en estadi V de la GINA. El nostre treball ha demostrat que l’omalizumab és un fàrmac amb un excel.lent perfil de seguretat, sense pràcticament efectes adversos i aconsegueix un bon control de la malaltia podent reduir la dosi de corticoides i inclús retirant els corticoides orals en el 74% dels pacients. Els nostres treballs amb el metrotrexate i l’omalizumab mostren bons resultats a llarg plaç en asmàtics corticodepenents com a estalviador de corticoides amb bona tolerancia i seguretat amb pocs efectes adversos pel que creiem que el metrotrexate s’hauria de incorporar a les guies com a alternativa als asmàtics en estadi V de la GINA corticodepenents mentre que l’omalizumab s’ha de considerar útil en els asmàtics al.lèrgics córticodepenents en estadi V de la GINA, podent asociar el MTX en cas de manca de resposta. / Asthma is a chronic inflammatory disease that produces a bronchial hiperreponsiveness and variable airflow obstruction, totally or partially reversible, and that without treatment, may eventually produce a phenomenon of remodelling of the bronchial wall leading to a rapid and progressive loss of pulmonary function., The first international consensus for asthma treatment was published in 1992. Based on the existing drug treatments it recommended a stepwise therapeutic approach. This consensus stated the progressive addition of different treatments according to the disease severity. In the last step, which included the more severe asthma patients, only oral corticosteroids (CO) were accepted. Several immunosuppressive drugs have been tested during the last fifty years for GINA step V asthma looking for a corticosteroid sparing agent which included metrotrexate (MTX), whose use has been limited due to its side effects. In our study we have evaluated the effectiveness and tolerance of long-term MTX treatment (up to 12 years), verifying that this drug helps to reduce the dose of oral corticosteroids in all patients and in 56% of the cases allowed to remove them with a very low rate of side effects. The most common hepatic toxicity was mild and transient in all cases. In 2006, the international guidelines approved omalizumab, a monoclonal antibody, for allergic GINA step V asthma patients treatment. Although there are many published studies on the effectiveness and good tolerance of omalizumab in allergic asthma, there are few of them on allergic steroid-dependent asthma. Our study like the previous with MTX assesses the effectiveness and long-term tolerance of omalizumab in allergic steroid-dependent GINA step V asthma patients. Our study has shown that omalizumab is a drug with an excellent safety profile, with virtually no side effects and achieves a good control of the disease. It helped to reduce the dose of oral steroids and even remove them in 74% of the patients. Our experience with omalizumab and MTX illustrates that both drugs are useful as alternatives to oral coreticosteroids. They have shown to be effective in a long-term follow up and a good safety profile. According to our results, we believe that MTX should be incorporated in the International guidelines as an alternative to corticosteroid in the GINA step V asthma while Omalizumab has shown to be useful in the more severe GINA step V asthma patients, that is those who are oral steroid-dependent. If needed both drugs can be administrated at the same time.

L'alcohol etíliic és una substància que, ingerida crònicament, es comporta com un tòxic multisistèmic. La possibiltat de relacionar l'alcohol amb patologia orgànica ja va ser suggerida fa temps, però no va ser fins fa uns cent anys en que es va evidenciar el seu efecte deleteri sobre el múscul i el miocardi.La miocardiopatia alcohòlica és una miocardiopatia dilatada de característiques cliniques i funcionals indistingibles de la idiopàtica, però que incideix en un malalt amb una ingesta alcohòlica crònica i valorable. Donada l'elevada incidència d'alcoholisme al nostre mitjà, el consum d'alcohol podria ser un dels principàls riscs de patologia cardiovascular. Igualment, seria responsable d'un terç de totes les miocardiopaties dilatades.Respecte a l'etiopatogènia, s'accepta per molts autors que la cardiomiopatia alcohòlica és produïda per efecte directe de l'alcohol sobre el múscul cardiac. Inicialment afectaria al sarcolema, i posteriorment interferiria la síntesi protèica ribosomal, la síntesi energètica mitocondrial i l'intercanvi de Ca al reticle sarcoplàsmic. Aquest efecte seria independent del dèficit nutritiu, iònic (P, K, Mg) o vitamínic (tiamina) que puguin tenir aquests malalts. S'accepta que aquests i d'altres factors (tabaquisme, HTA, dislipèmies... ) podrien modular la seva patogènia.Aquesta rnalatia afecta predominantment a varons entre 30-50 anys i té una distribució universal. Es desconeixen dades exactes de la seva prevalença, però es creu que aproximadament un 13% de malalts alcohòlics podrien estar afectats, sigui en la seva variant clínica com en la subclínica. La mortalitat de la cardiomiopatia alcohòlica és molt elevada i està en relació directa amb la persistència de la ingesta. La supervivència a 5 anys s'avalua entre un 25 i un 40%, amb una mortalitat acumulada de 20%/malalts/any. No hi ha cap tractament etiològic efectiu. En estudis previs s'ha proposat que la dosi total acumulada d'alcohol (DTA/Kg.) i el temps d'ingesta serien les variables que es relacionarien millor amb la situació clinica dels malalts i amb l'aparició de lesions histològiques. D'altres autors, proposen que la severitat rle les lesions histològiques (fibrosi, necrosi, hipertròfia), tindria connotacions pronòstiques. En tot cas, la miocardiopatia alcohòlica seria una malatia amb un ampli ventall clínic, i també amb diferents graus de lesió funcional funcional i histològica. No existeixen dades prèvies que correlacionin d'una manera clara la lesió miocàrdica amb la lesió muscular perifòrica. A nivell teòric, s'ha proposat que l'alcohol hauria d'afectar ambdós estructures per igual, donada la seva semblanza estructural.Amb aquesta visió actualitzada de la malaltia, ens vam formular les HIPÒTESIS DE TREBALL següents:1.- En la MCP alcohòlica existeixen diferents graus evolutius de lesió histològica (necrosi, fibrosi, hipertròfia), i és possible que aquestes dades es correlacionin amb els paràmetres clínics i d'exploració complementàra cardiaca.2.-El temps d'ingesta alcohòlic i la dosi total acumulada han de ser els principals factors causals de la lesió histològica cardiaca i de l'aparició o no de manifestacions clíniques.Per tot això, ens vam plantejar realitzar estudi prospectiu d'observació de malalts afectes de MCP alcohòlica tant clinica com subclínica, amb els OBJECTIUS, primer, de fer una descripció i una valoració de les caracteristiques estructurals miocàrdiques al moment del seu diagnòstic. També preteniem estudiar la possible correlació entre aquestes característiques estructurals miocàrdiques i la DTA ingeriria, l'estat nutricional dels malalts i els paràmetres obtinguts per mètodes d'exploració cardiaca no invasiva (classe clinica -NYHA-, ecocardiografia i ventriculografia isotòpica). Finalment, voliem també correlacionar les lesions histològiques cardíaques amb les musculars perifèriques, fet no referit fins l'actualitat.Per a realitzar aquest treball, vem recollir durant 1,5 anys els malalts alcohòlics que acudien a urgències en insuficiència cardiaca i en els que no es podia relacionar la seva malaltia amb cap altra causa que no fos el consum d'etanol. Per seleccionar els malalts subclinics vam fer una detecció de malalts que acudien per deshabituació, seleccionant els que en un estudi invasiu tenien una fracció d'afecció ventricular inferior al 50%. D'aquesta manera vam recollir 27 malalts (17 clínics i 10 subclínics). Se'ls hi va realitzar una valoració clinica i de la ingesta alcohòlica, estudi antropomètric, analític i nutricional, ECG, Rx de Tórax, ecocardiografia i FE isotòpica. Si aquestes dades eren suggestives de HCP, es practicava coronariogrfia i biòpsia endomiocàrdica. Igualment es realitzava valoració clínica, funcional i histològica muscular perifèrica. Les mostres obtingudes es van incloure en metacrilat i es va fer un estudi histoquímiec i morfomètric, valorant específicament el grau de lesió objectivada. La biòpsia muscular es va valorar amb els criteris de Walton.Dels resultat obtinguts es desprenen aquestes CONCLUSIONS:1.- Els malalts amb miocardiopatia clínica tenien una major alteració funcional cardiaca que els subclínics. Un 92,5% dels malalts van presentar alteracions ECG i sols 2 malalts presentaven malnutrició. La DTA/Kg i el temps d'ingesta d'etanol van ser els paràmetres que millor es van correlacionar amb la situació clínica.2.- Existeix una bona correlació entre el consum total d'alcohol i el grau de lesió estructural cardíaca, així com amb el grau de deteriorament funcional. Tots els malalts presentaven un cert grau de lesió histològica cardíaca, que era més accentuada en els malalts clínics.3.- La presència de clínica de miopatia i la disminució de força muscular es van relacionar amb la dosi total d'alcohol ingerida, amb la presència de clínica i de deteriorament funcional miocàrdic i amb eI grau de lesió histològica muscular que presentaven aquests malalts. Igualment hi havia una bona correlació entre lesió estructural miocàrdica i esquelètica. / Chronic and heavy alcohol consumption has a deleterious effect upon the cardiovascular system and may cause subclinical or clinical cardiomyopathy. Previous studies have demonstrated a high prevalence of myocardial dysfunction in asymptomatic alcoholics. AIso, the deleterious effect of alcohol on heart and muscle seems to be dose-related, but no previous relationship between both lesions has been demonstrated.This is a clinical and histological transversal and prospective study involving preclinical and clinical alcoholic patients with dilated cardio-myopathy. The aim is to describe the pathologic findings affecting myocardium and skeletal muscle, their relationship and possible correlation with cumulated doses of alcohol and clinical and functional data of patients.We study 27 patients during 1.5 years. Ten patients were preclinical and 17 clinical. We conclude:1.- Clinical patients have more myocardial functional alterations (thorax X ray, echocardiography, Ejection fractio) than preclinical. 2.- The majority of patients have ECG alterations. 3.- Cumulated alcohol doses is related with clinical and functional myocardial deterioration. 4.- Structural lesions (necrosis, hypertrophy and fibrosis) were found in all patients and related with alcohol intake and the clinical and functional myocardial characteristics of these patients.5.- Histological findings in alcoholic myopathy and cardio-myopathy are related.

El daño miocárdico por isquemia-reperfusión es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. La reperfusión es el tratamiento de elección en pacientes con infarto de miocardio. Sin embargo, ésta ocasiona un daño adicional por mecanismos provocados por la restauración del flujo, que puede ser prevenido, al menos en parte y en el escenario experimental, por sustancias aplicadas en el momento de la reperfusión. Una de las posibles dianas terapéuticas es la conexina 43 (Cx43) y los canales que forma (canales de gap junctions (GJ)). La Cx43 es la principal proteína que forma GJ en ventrículo miocárdico, donde es esencial permitiendo el acoplamiento químico y eléctrico entre cardiomiocitos. Sin embargo, se ha sugerido que las GJ participarían en la propagación del daño celular durante la reperfusión, y que la Cx43 estaría implicada en la señalización endógena de cardioprotección durante el precondicionamiento isquémico (IPC). No obstante, la mayoría de los estudios previos se han realizado usando agentes desacoplantes de GJ con baja especificidad y muchos efectos secundarios. Por ello, se han desarrollado modelos de ratones transgénicos deficientes de Cx43. Los objetivos de esta tesis fueron investigar los efectos de la deficiencia en Cx43 en el metabolismo energético del miocardio, en la tolerancia a la isquemia-reperfusión y en la susceptibilidad al precondicionamiento isquémico y farmacológico, así como en la incidencia de arritmias ventriculares. Se usaron dos modelos transgénicos de ratones: el knock-in, en el que la Cx43 es reemplazada por Cx32, una isoforma con una conductancia y permeabilidad más baja; y el knock-out condicional para Cx43 (Cx43Cre-ER(T)/fl). En este modelo, los corazones de ratones Cx43Cre/fl expresan, en condiciones normales, la mitad del contenido de Cx43 observado en los correspondientes controles genéticos (Cx43fl/fl). Sin embargo, 14 días después de iniciar el tratamiento con tamoxifeno, los corazones de estos animales expresan solo un contenido residual de Cx43, inferior al 5%. Se observó que ambas estrategias genéticas de deficiencia de Cx43 alteran el metabolismo energético del miocardio, ya que mostraron niveles de ATP inferiores a los de los correspondientes controles genéticos. Experimentos en corazones aislados, perfundidos en un sistema Langenforff, demostraron una mayor tolerancia a la isquemia-reperfusión en corazones de ratones knock-in HOM y Cx43Cre/fl tratados con tamoxifeno, debido a una disminución del tamaño del infarto y una menor liberación de LDH. Este efecto pareció ser más dependiente de la comunicación por GJ en el modelo Cx43Cre-ER(T)/fl. Además, la protección por IPC, y especialmente la del diazóxido, desapareció en ambos modelos de deficiencia de Cx43. Se demostró que estos efectos fueron independientes de una activación diferente de las cascadas de señalización citosólicas RISK y SAFE, sugiriendo que la activación de estas vías durante el IPC es anterior a los efectos de la deficiencia de Cx43. Finalmente, se observó que ambos modelos de deficiencia de Cx43, simulando una reducción de la conductancia unitaria de las GJ y del número de canales GJ, respectivamente, están asociados a un aumento de la incidencia de taquiarritmias ventriculares, tanto espontáneas como inducidas, durante la isquemia-reperfusión. Este hecho hace que la posibilidad de translación de estas estrategias terapéuticas a la clínica requiera que sean aplicadas de manera muy localizada en el área en riesgo. Como conclusion, esta tesis demuestra un importante, y previamente desconocido, papel de la Cx43 en el metabolismo energético del miocardio, en la tolerancia al daño por isquemia-reperfusión y en la cardioprotección endógena. La Cx43 y las GJ pueden llegar a ser interesantes dianas terapéuticas para aumentar la supervivencia de los pacientes con cardiopatía isquémica, aunque la traslación debe esperar a que se resuelvan los efectos pro-arrítmicos de estos tratamientos. / Myocardial ischemia-reperfusion injury is one of the main causes of morbidity and mortality worldwide every year. Reperfusion is the treatment of choice in patients undergoing myocardial infarction in order to prevent cardiomyocyte death and improve patient’s survival and prognosis. However, reperfusion causes an additional injury, through mechanisms triggered by flow restoration, that can be prevented, at least in part and in the experimental setting, by drugs applied at the time of reperfusion. This fact has led to an intense research in order to identify therapeutic strategies able to limit myocardial infarction when applied at the time of reperfusion. One of the candidate targets is Connexin 43 (Cx43), and the channels that it forms (i.e, gap junction (GJ) channels). Cx43 is the main protein forming GJ in the ventricular myocardium, where it plays an essential role in electrical and chemical coupling between cardiomyocytes. However, previous studies have suggested that GJ play also a role in spreading of cell death during reperfusion, and that Cx43 may be involved in endogenous cardioprotective signaling during ischemic preconditioning (IPC). However, most of these studies have been conducted using GJ uncouplers having low specificity and lots of side effects. This made necessary to find new strategies to study the role of Cx43 in cell death during myocardial infarction and cardioprotection, including the use of transgenic mice models. Thus, the aims of this thesis were to assess the effects of Cx43 deficiency in isolated hearts from transgenic models on cardiac energetic metabolism, tolerance to ischemia-reperfusion injury, susceptibility to ischemic and pharmacological preconditioning, and on the incidence of ventricular arrhythmias. We used a knock-in mice model, in which Cx43 is replaced by Cx32, a connexin with lower conductivity and permeability, and a conditional knock-out model of Cx43 deficiency (Cx43Cre-ER(T)/fl). In this last model, isolated hearts from Cx43Cre/fl animals express, under normal conditions, half of the Cx43 content seen in their corresponding genetic controls (Cx43fl/fl). However, 14 days after tamoxifen treatment, hearts from these animals have only a residual Cx43 content, lower than 5%. We found that both genetic strategies alter myocardial energetic metabolism, with hearts from these mice having reduced ATP levels as compared with hearts from the corresponding genetic controls. Furthermore, isolated, Langendorff-perfused, hearts from homozygous (HOM) knock-in mice and from Cx43Cre/fl animals treated with tamoxifen, depicted an increased tolerance to ischemia-reperfusion injury, as denoted by a reduction in infarct size and in LDH release. In Cx43Cre/fl animals treated with tamoxifen, this effect seems to be more dependent on GJ communication than in HOM knock-in mice. Moreover, susceptibility to IPC and especially to diazoxide protection was abolished in both models of Cx43 deficiency. Furthermore, we have demonstrated that these effects were independent of a differential activation of cytosolic signaling cascades, including the RISK and SAFE pathways, which is suggestive that activation of these pathways during IPC is upstream of Cx43 deficiency. Finally, we have demonstrated that both models of Cx43 deficiency, mimicking a reduction in unitary GJ conductance and in the number of GJ channels, respectively, are associated with an increased incidence of both spontaneous and induced ventricular tachyarrhythmias. This finding indicates that the possibility of translation of these therapeutic strategies to the clinical arena requires that they could be applied locally at the area at risk. In conclusion, this thesis demonstrates an important, and previously unknown, specific role of Cx43 in myocardial energetic metabolism, tolerance to ischemia-reperfusion injury and in endogenous cardioprotection. GJ and Cx43 can become interesting pharmacological targets to improve the clinical outcome in patients with ischemic heart disease. However, translation should wait until the proarrhythmic effects of these treatments are solved.