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Vici syndrome is a rare, autosomal recessive disorder with severe dysfunction of multiple organ systems. Mutations in the EPG5 gene encoding ectopic P-granule autophagy protein 5, which lead to defects in the autophagic flux, are found as the genetic cause of Vici syndrome. In around 80% of cases, development of dilated and hypertrophic forms of cardiomyopathies is observed. However, the mechanisms of cardiomyopathy development and possible therapeutic targets remain to be elucidated. Interestingly, previous work in Caenorhabditis elegans showed that targeting the enzyme N-acetylglucosamine transferase (OGT) in EPG5-deficient nematodes restored fully functional autophagy. However, the effect of targeting OGT in a human Vici disease model is unknown. In order to understand more about the mechanisms of Vici cardiomyopathies and the effect of targeting OGT in Vici syndrome, we established a Vici patient-specific in vitro disease model by generating induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iVici iPSC-CMs) from fibroblasts obtained from a Vici patient. The Vici patient carried a homologous EPG5 mutation (c.4952+1G>A), which results in the aberrant splicing of the EPG5 transcript and the removal of exon 28 and introduces a frameshift and a premature stop codon at exon 29. In the iVici iPSC-CMs model, we observed some of the known Vici-associated cardiomyopathy phenotypes including cellular hypertrophy and sarcomere disarray. The aims of this study were to investigate physiological and functional properties of iVici iPSC-CMs and to provide an understanding of the molecular mechanisms driving cardiomyopathy development in Vici patients by investigating the presence of potential molecular defects in iVici iPSC-CMs. In this study we also tested the effect of pharmacological OGT inhibitors in iVici iPSC-CMs. We showed that iVici iPSC-CMs exhibited defects in the autophagosome and lysosome fusion and displayed slower beating frequency and altered beating kinetics possibly resulting from the alterations in calcium handling in iVici iPSC-CMs. We observed the accumulation of fragmented mitochondria and increase in oxidative stress and protein O-GlcNAcylation in iVici iPSC-CMs, which are possible causes of the Vici Syndrome-associated cardiomyopathies. Moreover, we found that the non-specific OGT inhibitor alloxan and the specific OGT inhibitor ST045849 could enhance the fusion between the autophagosome and the lysosome in iVici iPSC-CMs. Taken together, in the current work, we demonstrated that iVici iPSC-CMs model can recapitulate some of the disease phenotypes of Vici syndrome, and at the same time, provided further insight into the underlying mechanisms of Vici cardiomyopathy and possible pharmacological therapeutics. Future studies should focus on further investigation of the feasibility of using OGT inhibition as a therapeutic approach and of the underlying mechanisms to identify new therapeutic targets using iVici iPSC-CMs.

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Cette thèse propose une étude systématique des modes d’habitat dans les agglomérations du nord de la Gaule, aussi bien d’un point de vue architectural que culturel. La maison romaine septentrionale se démarque considérablement de son homologue méditerranéen : il s’agit d’insister sur les particularismes régionaux, notamment à propos de l’organisation de l’espace et de son usage, mais aussi de passer outre certains paradigmes, tel celui de la Streifenhaus/Strip house. Le cadre proposé est compris entre Seine et Rhin, du Ier au IIIe siècle. Ainsi cette thèse, bien que répondant aux problématiques de l’archéologie régionale repose sur un cadre euro-régional et intègre à l’aire d’étude l’Allemagne (Rhénanie), la Belgique, les Pays-Bas et le Luxembourg. La thèse rend ainsi accessible une documentation éparse et inédite : environ cinq-cents maisons sont analysées et redessinées ; soixante-dix d'entre elles, jugées représentatives, font l'objet d'un catalogue qualitatif.Le fil conducteur de cette étude est la diversité. L'archéologue fait face à une hétérogénéité marquée à tout niveau d'analyse, du statut hiérarchique et fonctionnel des agglomérations aux techniques et matériaux employés dans les maisons, jusqu'aux répertoires typologiques. Mettre en ordre cette diversité permet d'observer des phénomènes macro-régionaux, mais également de mettre en valeur le rôle de chaque communauté locale dans la définition de la forme de la maison. Le premier volume propose l'analyse architecturale, typologique et fonctionnelle de l'habitat. Il aborde également des points moins conventionnels, comme l'étude du confort ou de la durabilité des constructions, en s'appuyant sur la comparaison ethnographique et l'archéologie expérimentale. Le deuxième volume comprend l'inventaire des sites étudiés, le catalogue qualitatif, ainsi que l'ensemble des plans des maisons. / This thesis proposes a systematic study of the ways of housing in the urban areas of northern Gaul, from both an architectural and a cultural point of view. The northern Roman house stands out considerably from its Mediterranean counterpart: it emphasizes regional particularities, especially with regard to the organization of space and its use, but also to bypass certain paradigms, such as the Streifenhaus/strip house. The considered setting covers the area between the Seine and the Rhine, from the 1st to the 3rd century. Thus this dissertation, although responding to the problems of regional archaeology, is based on a Euro-regional framework and includes the Northern France, Germany (Rhineland), Belgium, the Netherlands and Luxembourg in the study area. The thesis therefore makes a sparse and unpublished documentation available: about five hundred houses are analysed and redrawn; seventy of them, considered to be representative, are the subject of a qualitative catalogue.The common thread of this study is diversity. Archaeologists face significant heterogeneity at all levels of analysis, from the hierarchical and functional status of urban areas to the techniques and materials used in houses, to typological repertoires. Bringing this diversity into order makes it possible to observe macro-regional phenomena, but also to highlight the role of each local community in defining the shape of the house. The first volume presents the architectural, typological and functional analysis of houses. It also addresses less conventional issues, such as the study of the comfort or durability of buildings, based on ethnographic comparison and experimental archaeology. The second volume includes the inventory of the sites studied, the qualitative catalogue, as well as all the plans of the houses. / Diese Arbeit bietet eine systematische Untersuchung der Wohnverhältnisse in den Städten von Nord-Gallien in römischer Zeit, sowohl aus architektonischer als auch aus kultureller Sicht. Die nördlichen Typen des Römerhauses heben sich deutlich von ihren mediterranen Pendants ab: Es geht in dieser Arbeit darum, diese regionalen Besonderheiten hervorzuheben, insbesondere in Bezug auf die Raumgestaltung und -nutzung, aber auch bestimmte Paradigmen wie das Streifenhaus zu überschreiten. Der untersuchte Raum liegt zwischen Seine und Rhein; die untersuchte Zeitspanne reicht vom 1. bis zum 3. Jahrhundert. Diese Arbeit basiert also, trotz ihrer Beschäftigung mit lokalen archäologischen Fragen, auf einem euro-regionalen Rahmen und umfasst Nordfrankreich, Deutschland (Rheinland), Belgien, die Niederlande und Luxemburg als Untersuchungsbereich. Die Arbeit macht damit eine verstreute beziehungsweise bislang unveröffentlichte Dokumentation zugänglich: Etwa fünfhundert Häuser werden analysiert und neu gezeichnet; siebzig von ihnen, die als repräsentativ gelten, sind in einem Katalog erfasst.Der rote Faden dieser Studie ist die Diversität. Archäologen sehen sich mit einer ausgeprägten Heterogenität auf allen Ebenen der Analyse konfrontiert, vom hierarchischen und funktionalen Zustand der städtischen Gebiete über die Techniken und Materialien, die in Häusern verwendet werden, bis zu typologischen Repertoires. Eine Systematisierung dieser Vielfalt erlaubt es, makroregionale Phänomene zu beobachten, aber auch die Rolle jeder lokalen Gemeinschaft bei der Definition der Hausform hervorzuheben. Der erste Band stellt die architektonische, typologische und funktionale Analyse des Wohnens vor. Es geht dabei auch um weniger konventionelle Themen wie die Untersuchung des Komforts oder der Langlebigkeit von Gebäuden, die auf ethnographischen Vergleichen und experimenteller basiert.Der zweite Band enthält eine Bestandsaufnahme der untersuchten Standorte, einen Katalog sowie alle Pläne der Häuser.