[ES] El envejecimiento poblacional y su progresión, es un hecho que debe ser abordado para el bienestar sanitario y social futuro, especialmente de las personas mayores, y por extensión, de toda la sociedad. En este sentido, la fragilidad, entendida como el declive progresivo en los sistemas fisiológicos relacionados con la edad, juega un papel clave. El estudio de la fragilidad mediante el Índice Frágil-VIG, permite abordar a los pacientes en la práctica clínica de una manera multidimensional, estableciendo un diagnóstico situacional. La presente tesis se compone de dos partes diferenciadas. Se realiza un análisis no paramétrico mediante el método Kaplan-Meier de las variables sociodemográficas y clínicas, para determinar los factores pronósticos de fragilidad según el Índice Frágil-VIG, de fragilidad según el Short Physical Performance Battery, de dependencia para las actividades básicas de la vida diaria, y de mortalidad. Posteriormente se procede a realizar análisis multivariantes mediante el modelo de regresión de Cox. Para el desarrollo de los modelos, se sigue la estrategia sugerida por Collett. Previamente, se realiza la validación del Índice Frágil-VIG respecto al Short Physical Performance Battery. Respecto al análisis no paramétrico, fueron factores pronósticos de fragilidad según el Índice Frágil-VIG el estado civil, el nivel de cronicidad y el número de convivientes; factores pronósticos de fragilidad según el Short Physical Performance Battery el nivel de cronicidad y el Índice Frágil-VIG; factores pronósticos de dependencia para las actividades básicas de la vida diaria el estado civil, la fragilidad según el Índice Frágil-VIG y el nivel de cronicidad; y factores pronósticos de mortalidad fueron la dependencia para las actividades básicas de la vida diaria, la fragilidad según el Índice Frágil-VIG, el nivel de estudios, el estado civil, el nivel de cronicidad y el sexo. En el análisis multivariante, las variables incluidas en los modelos de fragilidad según el Índice Frágil-VIG y la dependencia para las actividades básicas de la vida diaria, fueron el estado civil, el nivel de cronicidad y el sexo. En el modelo multivariante de fragilidad según el Short Physical Performance Battery fueron significativas las variables nivel de cronicidad y el número de convivientes. Y finalmente, en el modelo multivariante de mortalidad, resultaron significativas las variables nivel de estudios, el sexo y la fragilidad según el Índice Frágil-VIG. El Índice Frágil-VIG presentó una adecuada validez convergente y discriminativa respecto al Short Physical Performance Battery. Un 20% de las personas difirieron en el diagnóstico de fragilidad entre ambas herramientas, presentando perfiles diferentes. La validación del Índice Frágil-VIG ha fortalecido el uso del mismo para el desarrollo de los modelos. Los grupos de riesgo desarrollados pueden ayudar a establecer estrategias de salud diferenciadas, tanto a nivel individual en la consulta como a nivel poblacional. Con el objetivo de facilitar su implementación en la práctica clínica diaria, se han desarrollado nomogramas que permiten visualizar fácilmente con el objetivo de poder disponer de manera gráfica una herramienta aplicable en la consulta. / [CA] L'envelliment poblacional i la seua progressió, és un fet que ha de ser abordat per al benestar sanitari i social futur, especialment de les persones majors, i per extensió, de tota la societat. En este sentit, la fragilitat, entesa com el declivi progressiu en els sistemes fisiològics relacionats amb l'edat, juga un paper clau. L'estudi de la fragilitat mitjançant l'Índex Fràgil-VIG, permet abordar als pacients en la pràctica clínica d'una manera multidimensional, establint un diagnòstic situacional. La present tesi es compon de dues parts diferenciades. Es realitza una anàlisi no paramètric mitjançant el mètode Kaplan-Meier de les variables sociodemogràfiques i clíniques, per a determinar els factors pronòstics de fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG, de fragilitat segons el Short Physical Performance Battery, de dependència per a les activitats bàsiques de la vida diària, i de mortalitat. Posteriorment es procedix a realitzar anàlisi multivariants mitjançant el model de regressió de Cox. Per al desenvolupament dels models, se seguix l'estratègia suggerida per Collett. Prèviament, es realitza la validació de l'Índex Fràgil-VIG respecte al Short Physical Performance Battery. Respecte a l'anàlisi no paramètric, van ser factors pronòstics de fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG l'estat civil, el nivell de cronicitat i el nombre de convivents; factors pronòstics de fragilitat segons el Short Physical Performance Battery el nivell de cronicitat i la fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG; factors pronòstics de dependència per a les activitats bàsiques de la vida diària l'estat civil, la fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG i el nivell de cronicitat; i factors pronòstics de mortalitat van ser la dependència per a les activitats bàsiques de la vida diària, la fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG, el nivell d'estudis, l'estat civil, el nivell de cronicitat i el sexe. En l'anàlisi multivariant, les variables incloses en els models de fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG i la dependència per a les activitats bàsiques de la vida diària, van ser l'estat civil, el nivell de cronicitat i el sexe. En el model multivariant de fragilitat segons el Short Physical Performance Battery van ser significatives les variables nivell de cronicitat i el nombre de convivents. I finalment, en el model multivariant de mortalitat, van resultar significatives les variables nivell d'estudis, el sexe i la fragilitat segons l'Índex Fràgil-VIG. L'Índex Fràgil-VIG va presentar una adequada validesa convergent i discriminativa respecte al Short Physical Performance Battery. Un 20% de les persones van diferir en el diagnòstic de fragilitat entre totes dues eines, presentant perfils diferents. La validació de l'Índex Fràgil-VIG ha enfortit l'ús del mateix per al desenvolupament dels models. Els grups de risc desenvolupats poden ajudar a establir estratègies de salut diferenciades, tant a nivell individual en la consulta com a nivell poblacional. Amb l'objectiu de facilitar la seua implementació en la pràctica clínica diària, s'han desenvolupat nomogrames que permeten visualitzar fàcilment amb l'objectiu de poder disposar de manera gràfica una eina aplicable en la consulta. / [EN] Population aging and its progression is a fact that must be addressed for the future health and social well-being, especially of the elder people, and by extension, of society as a whole. In this sense, frailty, understood as the progressive decline in physiological systems related to age, plays a remarkable role. The study of frailty using the Frail Index-VIG allows patients to be approached in clinical practice with a multidimensional view, thus establishing a situational diagnosis. This thesis is composed of two different parts. A non-parametric analysis is carried out using the Kaplan-Meier method of the sociodemographic and clinical variables to determine the prognostic factors of frailty according to the Frail-VIG Index, frailty according to the Short Physical Performance Battery, dependency for basic activities of the daily life, and mortality. Subsequently, multivariate analysis were performed using the Cox regression model. For the development of the models, we follow the strategy suggested by Collett. Previously, validation of the Frail-VIG Index is carried out regarding the Short Physical Performance Battery. Regarding the non-parametric analysis, marital status, chronicity level and number of cohabitants, were prognostic factors for frailty according to the Frail-VIG Index; chronicity level and frailty according to the Frail-VIG Index were prognostic factors for frailty according to the Short Physical Performance Battery; prognostic factors for dependency in basic activities of daily living were marital status, frailty according to the Frail-VIG Index and chronicity level; and mortality prognostic factors were dependency for basic activities of daily living, frailty according to the Frail-VIG Index, educational level, marital status, chronicity level and sex. In the multivariate analysis, the variables included in the frailty models using the Frail-VIG Index and dependency for basic activities of daily living were marital status, chronicity level and sex. In the multivariate model of frailty according to the Short Physical Performance Battery, the variables chronicity level and number of cohabitants were significant. And finally, in the multivariate mortality model, the variables level of education, sex and frailty according to the Frail-VIG Index were significant. The Frail Index-VIG presented adequate convergent and discriminative validity compared to the Short Physical Performance Battery. 20% of participants differed in the diagnosis of frailty between both tools, by presenting different profiles. The validation of the Frail-VIG Index has firmed up its use for the development of models. The risk groups might help to establish differentiated health strategies, both at the individual level in the clinical practice and at the population level. In order to facilitate the clinical practice, we developed nomograms that allow an easy visualization of the different risks. / Camacho Torregrosa, S. (2024). Modelización matemática de la fragilidad valorada mediante el Índice Frágil-VIG y el SPPB, de la dependencia para las actividades básicas de la vida diaria y de la mortalidad en población general de 70 años o más. Validación del Índice Frágil-VIG respecto al SPPB [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205710

[ES] Los ultrasonidos se han empleado desde los años 90 para el tratamiento de múltiples patologías gracias a su carácter no invasivo y no ionizante, desde el tratamiento localizado del cáncer hasta terapias neurológicas. La focalización de estas ondas de presión y la conformación del haz ha sido un problema que desde varias perspectivas se ha intentado abordar, con el uso de lentes focalizadoras, transductores focalizados y los más sofisticados sistemas phased-array compuestos por múltiples transductores con control electrónico de amplitud y fase. Estos sistemas presentan varios inconvenientes, como el escaso control del haz que ofrecen los transductores focalizados, con un foco fijo y sin control de las posibles distorsiones del campo que puede introducir el medio, o el elevado coste derivado de la compleja electrónica de los sistemas phased-arrays, aunque proporcionan un mejor control del foco y compensación de aberraciones. La revolucionaria idea de los hologramas acústicos como elementos pasivos impresos con tecnología 3D llegó como una alternativa de bajo coste a los previos sistemas. En primer lugar se describió su uso en medios homogéneos para generar las más diversas imágenes acústicas, pero pronto se empezó a estudiar su viabilidad para focalizar haces de ultrasonidos en el interior del cerebro, resultando ser muy útiles en la corrección de las aberraciones que el cráneo introduce en el frente de ondas. Las lentes holográficas son capaces de codificar tanto el campo que se desea generar como las distorsiones de fase que puede introducir el medio en el que se propagan los ultrasonidos. En esta tesis se estudia el diseño de hologramas acústicos y su aplicación en el ámbito biomédico. La tesis puede ser dividida en tres grandes partes: una primera en la cual se describen nuevos métodos para el diseño de lentes holográficas, una segunda en la que se emplean los hologramas ultrasónicos para generación de hipertermia, y una tercera en la que se estudia su uso para terapias transcraneales. En la primera parte de la tesis se investiga el diseño de lentes holográficas para transductores con geometría esférica como alternativa a las lentes planas ya descritas previamente. Además, se estudia un nuevo método para codificar el campo acústico en las lentes de forma que se mejore la imagen producida por ellas, ajustándose más a la deseada. En la segunda parte se estudia cómo es el patrón térmico que genera el campo acústico producido por una lente holográfica cuando se aplica sobre un material con absorción acústica y cómo afecta la difusión térmica a éste. Esta difusión tiene como efecto que el patrón térmico con el tiempo no se parezca al acústico, y que las lentes deban tener en cuenta este proceso en su diseño para aplicaciones térmicas, especialmente si se desean regiones uniformes de calentamiento. Se demuestra cómo la hipertermia generada por ultrasonidos es más dañina en esferoides de células tumorales que la hipertermia tradicional. En la tercera parte se demuestra la viabilidad de los hologramas ultrasónicos para tratamientos neurológicos, aplicados desde la ventana temporal para reducir el eventual calentamiento del hueso que se produce. Además, se estudia en experimentos ex-vivo el campo acústico producido por lentes holográficas a través de un cráneo de macaco, aplicando técnicas de proyección holográfica para obtener aún más información de estas medidas y se diseña un sistema para aplicar estos hologramas en experimentos in-vivo con macacos y comprobar la viabilidad de la apertura de la barrera hematoencefálica de forma localizada. Esta tesis se enfoca a un mejor diseño y entendimiento de las emergentes lentes holográficas, así como a estudiar su validez en aplicaciones biomédicas de gran interés como son la hipertermia, la neuromodulación y la apertura de la barrera hematoencefálica para la administración de fármacos en el cerebro. / [CA] Els ultrasons s'han emprat des dels anys 90 per al tractament de múltiples patologies gràcies al seu caràcter no invasiu i no ionitzant, des del tractament localitzat del càncer fins a teràpies neurològiques. La focalització d'estes ones de pressió i la conformació del feix acústic ha sigut un problema que des de diverses perspectives s'ha intentat abordar, amb l'ús de lents focalizadores, transductors focalitzats i els més sofisticats sistemes phased-array compostos per múltiples transductors amb control individual d'amplitud i fase. Estos sistemes presenten diversos inconvenients, com l'escàs control del feix que ofereixen els transductors focalitzats, amb un focus fix i sense control de les possibles distorsions del camp que pot introduir el medi, o l'elevat cost derivat de la complexa electrònica dels sistemes phased-array, encara que proporcionen un millor control del focus i compensació d'aberracions. La revolucionària idea dels hologrames acústics com a elements passius impresos amb tecnologia 3D va arribar com una alternativa de baix cost als previs sistemes. En primer lloc es va descriure el seu ús en medis homogenis per a generar les més diverses imatges acústiques, però prompte es va començar a estudiar la seua viabilitat per a focalitzar feixos d'ultrasons a l'interior del cervell, resultant ser molt útils en la correcció de les aberracions que el crani introduïx en el front d'ones. Les lents hologràfiques són capaces de codificar tant el camp que es desitja generar com les distorsions de fase que pot introduir el medi en el qual es propaguen els ultrasons. En esta tesi s'estudia el disseny d'hologrames acústics i la seua aplicació en l'àmbit biomèdic. La tesi pot ser dividida en tres grans parts: una primera en la qual se descriuen nous mètodes per al disseny de lents hologràfiques, una segona en la qual s'empren els hologrames ultrasònics per a generació d'hipertèrmia i una tercera en la qual s'estudia el seu ús per a teràpies transcranials. En la primera part de la tesi s'investiga el disseny de lents hologràfiques per a transductors amb geometria esfèrica com a alternativa a les lents planes ja descrites prèviament. A més, s'estudia un nou mètode per a codificar el camp acústic en les lents de manera que es millore la imatge produïda per elles, ajustant-se més a la desitjada. En la segona part s'estudia com és el patró tèrmic que genera el camp acústic produït per una lent hologràfica quan s'aplica sobre un material absorbent i com afecta la difusió tèrmica a aquest. Esta difusió té com a efecte que el patró tèrmic amb el temps no se semble a l'acústic, i les lents hagen de tindre en compte aquest procés en el seu disseny per a aplicacions tèrmiques, especialment si es desitgen regions uniformes de calfament. Es demostra com la hipertèrmia generada per ultrasons és més nociva en esferoides tumorals que la hipertèrmia tradicional. En la tercera part es demostra la viabilitat dels hologrames ultrasònics per a tractaments neurològics, aplicats des de la finestra temporal per a reduir el calfament de l'os que es produïx. A més, s'estudia en experiments ex-vivo el camp acústic produït per lents hologràfiques a través d'un crani de macaco, aplicant tècniques de projecció hologràfica per a obtindre encara més informació d'estes mesures i es dissenya un sistema per a aplicar estos hologrames en experiments in-vivo amb macacos i comprovar la viabilitat de l'obertura de la barrera hematoencefàlica de forma localitzada. Esta tesi s'enfoca a un millor disseny i enteniment de les emergents lents hologràfiques, així com en l'estudi de la seua validesa en aplicacions biomèdiques de gran interès com són la hipertèrmia, la neuromodulació i l'obertura de la barrera hematoencefàlica per a l'administració de fàrmacs en el cervell. / [EN] Ultrasound has been used since the 1990s for the treatment of multiple pathologies thanks to its non-invasive and non-ionising nature, from localised cancer treatment to neurological therapies. The focusing of these pressure waves and beam shaping has been a problem that has been tackled from various perspectives, with the use of focusing lenses, focused transducers and the more sophisticated phased-array systems composed of multiple transducers with electronic amplitude and phase control. These systems have several drawbacks, such as the poor beam control offered by focused transducers, with a fixed focus and no control of possible field distortions introduced by the medium, or the high cost due to the complex electronics of phased-array systems, although they provide better focus control and aberration compensation. The revolutionary idea of acoustic holograms as passive 3D printed elements came as a low-cost alternative to these previous systems. They were first described to be used in homogeneous media to generate a wide range of acoustic images, but their feasibility for focusing ultrasound beams inside the brain was soon studied and proved to be very useful in correcting the aberrations that the skull introduces into the wavefront. Holographic lenses are capable of encoding both the field to be generated and the phase distortions that may be introduced by the medium in which the ultrasound propagates. This thesis studies the design of acoustic holograms and their application in the biomedical field. The thesis can be divided into three main parts: a first one in which new methods for the design of holographic lenses are described, a second one in which ultrasonic holograms are used for hyperthermia generation, and a third one in which their use for transcranial therapies is studied. The first part of the thesis investigates the design of holographic lenses for transducers with spherical geometry as an alternative to the previously described flat lenses. In addition, a new method is studied to encode the acoustic field in the lenses in order to improve the image produced by them, adjusting it more closely to the desired image. The second part studies the thermal pattern generated by the acoustic field produced by a holographic lens when it is applied to an absorbing material and how thermal diffusion affects it. This diffusion has the effect that the thermal pattern over time does not resemble the acoustic pattern, and lenses must take this process into account in their design for thermal applications, especially if uniform regions of heating are desired. The method is tested on multiple tumour spheroids, and results show that ultrasound-mediated hyperthermia is shown to be more damaging to tumour cell spheroids than traditional hyperthermia. The third part demonstrates the feasibility of ultrasonic holograms for neural treatments, applied from the temporal window to reduce the bone heating that occurs. In addition, the acoustic field produced by holographic lenses through a macaque skull is studied in ex-vivo experiments, applying holographic projection techniques to obtain even more information from these experiments. A system is designed to apply these holograms in in-vivo experiments with macaques to test the feasibility of opening the blood-brain barrier in a localized manner. This thesis focuses on a better design and understanding of the emerging holographic lenses, as well as on studying their validity in biomedical applications of great interest such as hyperthermia, neuromodulation and the opening of the blood-brain barrier for drug delivery to the brain. / Andrés Bautista, D. (2024). Acoustic Holograms for Hyperthermia and Transcranial Ultrasound [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205788

[ES] El sistema nervioso forma una red de circuitos neuronales esenciales para la locomoción. El sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) transmite información a los músculos. Mientras el sistema nervioso periférico puede regenerarse, el central tiene una capacidad regenerativa limitada. Por ello, las lesiones en el sistema nervioso central son críticas y a menudo carecen de cura. Una de ellas es la lesión de la médula espinal, una condición devastadora sin tratamiento eficaz. Una lesión interrumpe la entrada supraespinal en la médula espinal, conduciendo a disfunción locomotora debajo de la lesión. La relación alterada entre excitación e inhibición, con un aumento en la inhibición y la limitada regeneración de los tractos neuronales afectados, limitan la función locomotora. Como resultado, puede ocurrir parálisis completa incluso en pacientes con lesiones incompletas. Esta tesis doctoral define una terapia combinada para tratar la lesión de la médula espinal. Hipotetizamos que, para ayudar a la regeneración de los tractos, un trasplante neuronal periférico (ganglios de la raíz dorsal, DRG) que retiene la capacidad de regeneración puede ser efectivo. Para alterar la inhibición y mejorar la supervivencia del trasplante, se empleó la sobreexpresión del canal de sodio bacteriano, NaChBac. Finalmente, para mejorar la regeneración axonal, utilizamos medicamentos que modulan el citoesqueleto. En el Capítulo 1, validamos nuestra hipótesis con estudios in vitro. Observamos el efecto de Epothilone B y Blebbistatin en la longitud de las neuritas in vitro. Mientras Blebbistatin aumenta la longitud de las neuritas, la combinación con Epothilone la disminuye. Luego, describimos el efecto de NaChBac en los DRG y las células Neuro-2A. En las DRG, NaChBac aumenta la actividad y secreción de factores neurotróficos, promoviendo la señalización pro-supervivencia y anti-apoptótica en las Neuro-2A. Finalmente, describimos cómo la expresión de NaChBac y Blebbistatin mejora la longitud de las neuritas in vitro. En el Capítulo 2, evaluamos la supervivencia y eficacia del trasplante de DRG con el tracto corticoespinal, el más importante en la locomoción, en un estudio in vivo. Encontramos una adecuada integración del trasplante en el tejido huésped. La expresión de NaChBac aumenta la supervivencia de las células trasplantadas y mejora la preservación del tracto corticoespinal. En el Capítulo 3, evaluamos el tratamiento combinado en un escenario de lesión crónica y severa. La combinación del trasplante que expresa NaChBac y Blebbistatin limita la recuperación funcional, mientras que el trasplante que expresa NaChBac mejora significativamente la función locomotora en ratones. Los animales trasplantados con DRGs que expresan NaChBac tenían un aumento de fibras neuronales positivas para tubulina, con mayor preservación de mielina, aunque las fibras descendentes serotonérgicas y corticoespinales no mostraron cambios significativos entre los grupos. El trasplante de DRGs que expresan NaChBac aumentó significativamente el input excitatorio neto, determinado por el aumento de contactos de VGLUT2 y la disminución de VGAT en los somas de las neuronas inmediatamente caudales a las lesiones. Esta tesis sugiere que el trasplante de DRGs que expresan NaChBac rescata parte de la función motora perdida, manteniendo la actividad neuronal excitatoria caudal a la zona lesionada, destacando la relevancia del mantenimiento de la actividad neuronal como estrategia terapéutica para el rescate funcional de lesiones medulares severas. / [CA] El sistema nerviós forma una xarxa organitzada de circuits neuronals que són essencials per la locomoció. El sistema nerviós central (cervell i la medul·la espinal) rep i transmet informació de manera eficaç que és transmesa pel sistema nerviós perifèric als músculs, que comporta a moviment. El sistema nerviós perifèric té capacitat de regeneració, però el central té limitacions. Per això, les lesions en el sistema nerviós central sovint manquen de cura. Una d'elles és la lesió de la medul·la espinal, una condició debilitant que manca d'una cura eficaç. Una lesió resulta en una interrupció de l'entrada supraespinal en la medul·la espinal i conduïx a una disfunció locomotora. La relació alterada entre excitació i inhibició, un augment en la inhibició, juntament amb la capacitat limitada de regeneració endògena, limiten encara més la funció locomotora. Com a resultat, la paràlisi completa pot ocórrer fins i tot en pacients amb lesions anatòmicament incompletes. En esta tesi, ens centrem en estes idees principals per a definir una teràpia combinada. Hipotetizamos que, per a ajudar a la capacitat limitada de regeneració dels tractes, un trasplantament neuronal perifèric (ganglis de l'arrel dorsal, DRG) que reté la capacitat intrínseca de regeneració pot ser efectiva. Per a alterar la inhibició, millorar la supervivència i integració del trasplantament en els circuits, es va a emprar la sobreexpresió del canal de sodi, NaChBac. Finalment, per a dirigir i millorar la regeneració axonal, utilitzem medicaments que modulen el citoesquelet per a millorar la longitud axonal. Esta tesi estudia els efectes d'esta estratègia combinada. En el Capítol 1, estudiem l'efecte sinèrgic dels medicaments que modulen el citoesquelet Epothilone B i Blebbistatin en la longitud de les neurites in vitro i observem que el tractament individual amb Blebbistatin augmenta la longitud dels neurites, la combinació amb Epothilone conduïx a una morfologia del con de creixement alterada que resulta en disminució de la longitud dels neurites. Després, descrivim l'efecte de l'expressió de NaChBac en els DRG i les cèl·lules Neuro-2A. En les DRG, l'expressió de NaChBac conduïx a un augment en l'activitat intrínseca i la secreció de factors neurotrófics, promovent la senyalització pro-supervivència i la senyalització anti-apoptótic en les cèl·lules Neuro-2A. Finalment, descrivim com l'efecte combinat de l'expressió de NaChBac i Blebbistatin millora la longitud dels neurites. En el Capítol 2, avaluem la supervivència i interacció del trasplantament de DRG amb el tracte corticoespinal. Trobem una integració i supervivència adequada del trasplantament. A més, vam mostrar que l'expressió de NaChBac augmenta la supervivència del nombre total de cèl·lules trasplantades, així com millora la preservació del tracte corticoespinal després de la lesió. En el Capítol 3, avaluem l'efecte del tractament combinat en una lesió crònica i severa. Vam demostrar que la combinació del trasplantament que expressa NaChBac i Blebbistatin limita la recuperació funcional, mentres que el trasplantament que expressa NaChBac millora significativament la funció locomotora en ratolins. Per tant, descrivim que els animals trasplantats amb DRGs que expressen NaChBac tenien un augment en la fibra neuronal positiva per a tubulina i la preservació de la mielina, mentres que les fibres descendents serotonérgics i corticoespinales van romandre sense alteració. Trobem que el trasplantament de DRGs que expressen NaChBac va augmentar l'entrada neuronal excitatoria, com es va observar per l'augment en el nombre de contactes de VGLUT2 i la disminució en els contactes de VGAT cabals a les lesions. Així, la tesi suggereix que el trasplantament de DRGs amb NaChBac rescata la funció motora en lesions de la medul·la espinal en retindre una activitat de relé neuronal excitatoria cabal a les lesions en un model sever de lesió i destaca la importància del manteniment de l'activitat com a teràpia efectiva. / [EN] The nervous system forms specialized neuronal circuitry and organization that are essential for locomotion. The central nervous system (brain, spinal cord) receives and relays information, delivered by the peripheral nervous system to muscles to achieve locomotion. It is known that the peripheral nervous system retains its ability to regenerate, the central nervous system has little to no regenerative capacity in adult stages. Therefore, injuries to the central nervous system are critical and lack cure. One such is spinal cord injury; a debilitating condition that lacks an effective treatment. An injury results in severing of supraspinal input into the spinal cord, leading to locomotor dysfunction beneath the injury. Altered excitation inhibition ratio after an injury, increase in inhibition and limited endogenous regeneration capacity of the affected neuronal tracts limit locomotor function. As a result, complete paralysis may occur in patients with anatomically incomplete injuries. In this thesis, we focus on these points to devise a combinatory approach as an effective treatment strategy. We hypothesized that to aid the limited regeneration capacity of the tracts, a peripheral neuronal transplant (dorsal root ganglia, DRG) which retains the intrinsic ability to regenerate can be effective. To overcome inhibition, improve survival and integration of the transplant into circuits, the overexpression of NaChBac sodium channel was employed. Finally, to target and improve the axonal regeneration of endogenous and transplanted cells, we use cytoskeleton modulating drugs to enhance axonal length. This thesis studies the effects of this combinatory approach to treat spinal cord injury. In Chapter 1, we study the synergistic effect of cytoskeleton modulating drugs Epothilone B and Blebbistatin on neurite length and find that individual treatment with Blebbistatin increases neurite length, combination with Epothilone leads to an altered splayed morphology of the growth cone and decreased neurite length. Next, we describe the effect of NaChBac expression in DRGs and Neuro-2A cells. In DRGs, NaChBac expression leads to an increase in intrinsic activity and secretion of neurotrophic factors, promoting pro-survival signaling and anti-apoptotic signaling in Neuro-2A cells. Finally, we describe the combinatory effect of NaChBac expression and Blebbistatin further improves neurite length in vitro. In Chapter 2, we evaluate the survival, efficacy, and interaction of the DRG transplant with the corticospinal tract, the most important tract involved in locomotion in a short-term in vivo study. We report a satisfactory integration and survival of the transplant. We also show that NaChBac expression increases the survival of the total number of transplanted cells, as well as improves preservation of the corticospinal tract after the injury. In Chapter 3, we study the effect of the combinatory treatment in a chronic, severe injury scenario. We find that the combination of the transplant expressing NaChBac and Blebbistatin limits functional recovery, while that of transplant expressing NaChBac significantly improved locomotor function in mice. Therefore, focusing on this, we report that animals transplanted with NaChBac-expressing DRGs had increased tubulin-positive neuronal fiber and myelin preservation, while serotonergic and corticospinal descending fibers remained unaffected. We found that transplantation of NaChBac-expressing DRGs increased the neuronal excitatory input, seen by increased number of VGLUT2 contacts and decrease in VGAT contacts immediately caudal to the injuries. Together, the work in this thesis suggests that the transplantation of NaChBac-expressing dissociated DRGs rescues significant motor function by retaining an excitatory neuronal relay activity immediately caudal to injuries in a severe injury model and highlights the importance of maintenance of activity as an effective therapy for spinal cord injury. / Hingorani Jai Prakash, S. (2024). Genetically modified peripheral neurons transplant aided activity maintenance and secretome modulation: a novel strategy for spinal cord injury treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206738

Tesis por compendio / [ES] El campo de la computación afectiva es un área que ha surgido con gran impulso y está en constante evolución. Este campo logra integrar psicofisiología, informática, ingeniería biomédica e inteligencia artificial, desarrollando sistemas capaces de inducir y reconocer emociones de manera automática. Su enfoque principal es el estudio del comportamiento humano a través de las emociones, las cuales desempeñan un papel fundamental en acciones como la interacción social, la toma de decisiones o la memoria. Recientemente, los avances tecnológicos han posibilitado el desarrollo de sistemas inteligentes humano-máquina que antes no eran factibles. Elementos como la realidad virtual y los modelos generativos de inteligencia artificial están adquiriendo un papel relevante en el campo de la computación afectiva. La combinación de estas tecnologías puede dar lugar a experimentaciones mucho más realistas que, junto con el reconocimiento automático de respuestas fisiológicas, podrían constituir una metodología robusta para evocar e identificar estados emocionales en entornos de dinámicas sociales. Esta tesis se centra en la evocación y reconocimiento de emociones en realidad virtual mediante la creación del primer humano virtual, basado en un modelo de lenguaje generativo, que permite mantener conversaciones a tiempo real con un humano. Se han medido diversas señales fisiológicas y desarrollado herramientas de procesamiento de señales para monitorizar las respuestas de manera automática. A partir de esto, se ha evaluado y validado no solo la evocación y reconocimiento de emociones mediante aprendizaje automático, sino también el reconocimiento de sujetos con síntomas depresivos. El trabajo desarrollado en esta tesis presenta contribuciones relevantes, tanto para el campo de la computación afectiva, como para otras áreas afines como el procesamiento de señales y las interacciones humano-máquina. Las herramientas desarrolladas junto con modelos novedosos de la inteligencia artificial consiguen realizar una experimentación, en entornos de dinámicas sociales humanas, nunca antes diseñada. Los resultados muestran como este trabajo es capaz de modelizar información tan relevante como emociones y síntomas depresivos de la persona con la que se habla. Campos como la psicología, medicina o educación pueden utilizar muchas de las herramientas desarrolladas en esta tesis con tal de aportar más información en la toma de decisiones o en la interacción social. / [CA] El camp de la computació afectiva és un àmbit que ha sorgit amb gran impuls i està en constant evolució. Aquest camp aconsegueix integrar psicofisiologia, informàtica, enginyeria biomèdica i intel·ligència artificial, desenvolupant sistemes capaços d'induir i reconèixer emocions de manera automàtica. El seu enfocament principal és l'estudi del comportament humà a través de les emocions, les quals juguen un paper fonamental en accions com la interacció social, la presa de decisions o la memòria. Recentment, els avanços tecnològics han possibilitat el desenvolupament de sistemes intel·ligents humà-màquina que abans no eren factibles. Elements com la realitat virtual i els models generatius d'intel·ligència artificial estan adquirint un paper rellevant en el camp de la computació afectiva. La combinació d'aquestes tecnologies pot donar lloc a experimentacions molt més realistes que, juntament amb el reconeixement automàtic de respostes fisiològiques, podrien constituir una metodologia robusta per evocar i identificar estats emocionals en entorns de dinàmiques socials. Aquesta tesi es centra en la evocació i reconeixement d'emocions en realitat virtual mitjançant la creació del primer humà virtual, basat en un model de llenguatge generatiu, que permet mantenir converses en temps real amb un humà. S'han mesurat diverses senyals fisiològiques i desenvolupat eines de processament de senyals per monitoritzar les respostes de manera automàtica. A partir d'això, s'ha avaluat i validat no només la evocació i reconeixement d'emocions mitjançant aprenentatge automàtic, sinó també el reconeixement de subjectes amb símptomes depressius. El treball desenvolupat en aquesta tesi presenta contribucions rellevants, tant per al camp de la computació afectiva com per a altres àrees afins com el processament de senyals i les interaccions humà-màquina. Les eines desenvolupades juntament amb models innovadors d'intel·ligència artificial aconsegueixen realitzar una experimentació en entorns de dinàmiques socials humanes que mai abans s'havia dissenyat. Els resultats mostren com aquest treball és capaç de modelitzar informació tan rellevant com emocions i símptomes depressius de la persona amb la qual es parla. Àrees com la psicologia, la medicina o l'educació poden utilitzar moltes de les eines desenvolupades en aquesta tesi per a proporcionar més informació en la presa de decisions o en la interacció social. / [EN] The field of affective computing is an area that has emerged with great momentum and is constantly evolving. This field integrates psychophysiology, computer science, biomedical engineering, and artificial intelligence, developing systems capable of inducing and recognizing emotions automatically. Its main focus is the study of human behavior through emotions, which play a fundamental role in actions such as social interaction, decision-making, or memory. Recently, technological advances have made possible the development of human-machine intelligent systems that were previously unattainable. Elements such as virtual reality and generative models of artificial intelligence are becoming increasingly relevant in the field of affective computing. The combination of these technologies could lead to much more realistic experiments that, along with automatic recognition of physiological responses, could constitute a robust methodology for evoking and identifying emotional states in social dynamic environments. This thesis focuses on the elicitation and recognition of emotions in virtual reality through the creation of the first virtual human, based on a generative language model, capable of engaging real-time conversations with a human. Various physiological signals have been measured, and signal processing tools have been developed to monitor responses automatically. Based on this, the elicitation and recognition of emotions through machine learning have been evaluated and validated, as well as the recognition of subjects with depressive symptoms. The work developed in this thesis presents relevant contributions, not only to the field of affective computing but also, to related areas such as signal processing and human-machine interactions. The tools developed, along with innovative artificial intelligence models, enable experimentation in human social dynamics environments that have never been designed before. The results demonstrate how this work is capable of modeling such relevant information as emotions and depressive symptoms of the person being interacted with. Fields such as psychology, medicine, or education can utilize many of the tools developed in this thesis to provide more information in decision-making or social interaction processes. / Llanes Jurado, J. (2024). Affective computing framework for social emotion elicitation and recognition using artificial intelligence [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/207112 / Compendio

[ES] La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca más común y afecta a más de 33 millones de pacientes en el mundo. A menudo se encuentra en unidades de cuidados intensivos, donde se asocia con hospitalizaciones prolongadas, mayores costos de atención médica, riesgo elevado de tromboembolismo y mayor mortalidad. La FA tiene diversas causas y mecanismos y se considera una enfermedad heterogénea. Puede ser causada por comorbilidades cardíacas y no cardíacas, como trastornos endocrinos, pulmonares y metabólicos, genética e inflamación. La abundancia de mecanismos fisiopatológicos asociados con la FA ha llevado a la comprensión de que los pacientes con FA son considerablemente heterogéneos. Esta heterogeneidad entre las poblaciones de pacientes se ha identificado previamente como un impedimento no abordado en los estudios epidemiológicos. Existen pautas para el tratamiento y manejo de la FA para la población general, pero no son directamente aplicables a las poblaciones de la UCI debido a los diferentes mecanismos, riesgos y efectividad de los tratamientos de la FA. Además, falta evidencia sólida sobre estrategias de tratamiento óptimas, lo que resulta en una falta de consenso entre los tomadores de decisiones clínicas y diferentes enfoques de tratamiento en las instituciones clínicas. Esta tesis doctoral informa el proceso de desarrollo de un método de estratificación para pacientes con FA en el entorno de cuidados críticos. Se desarrollan, comparan y emplean nuevos algoritmos de agrupamiento semisupervisados para identificar fenotipos de FA. Se comparan los efectos del tratamiento de fármacos antiarrítmicos comunes entre fenotipos y se realiza una evaluación de usabilidad para identificar la aplicabilidad clínica de los métodos desarrollados. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és l'arítmia cardíaca més comú i afecta més de 33 milions de pacients al món. Sovint es troba en unitats de cures intensives, on s'associa amb hospitalitzacions prolongades, majors costos d'atenció mèdica, risc elevat de tromboembolisme i més mortalitat. La FA té diverses causes i mecanismes i es considera una malaltia heterogènia. Pot ser causada per comorbiditats cardíaques i no cardíaques, com ara trastorns endocrins, pulmonars i metabòlics, genètica i inflamació. L'abundància de mecanismes fisiopatològics associats a la FA ha portat a la comprensió que els pacients amb FA són considerablement heterogenis. Aquesta heterogeneïtat entre les poblacions de pacients s'ha identificat prèviament com un impediment no abordat als estudis epidemiològics. Hi ha pautes per al tractament i maneig de la FA per a la població general, però no són directament aplicables a les poblacions de la UCI a causa dels diferents mecanismes, riscos i efectivitat dels tractaments de la FA. A més, manca evidència sòlida sobre estratègies de tractament òptimes, la qual cosa resulta en una manca de consens entre els prenedors de decisions clíniques i diferents enfocaments de tractament a les institucions clíniques. Aquesta tesi doctoral informa el procés de desenvolupament d'un mètode d'estratificació per a pacients amb FA a l'entorn de cures crítiques. Es desenvolupen, comparen i fan servir nous algorismes d'agrupament semisupervisats per identificar fenotips de FA. Es comparen els efectes del tractament de fàrmacs antiarítmics comuns entre fenotips i es fa una avaluació d'usabilitat per identificar l'aplicabilitat clínica dels mètodes desenvolupats. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is the most commonly encountered cardiac arrhythmia, affecting over 33 million patients in the world. It is often encountered in intensive care units, where it is associated with prolonged hospitalisation, increased healthcare costs, elevated risk of thromboembolism, and higher mortality. AF has diverse causes and mechanisms, and is considered to be a heterogeneous disease. It may be caused by cardiac and non-cardiac comorbidities, such as endocrine, pulmonary, and metabolic disorders, genetics, and inflammation. The abundance of pathophysiological mechanisms associated with AF has led to the realization that AF patients are considerably heterogeneous. This heterogeneity among patient populations have previously been identified as an unaddressed impediment in epidemiological studies. Guidelines for the treatment and management of AF exist for the general population but are not directly applicable to ICU populations due to different AF mechanisms, risks, and effectiveness of treatments. Further, strong evidence for optimal treatment strategies is missing, resulting in a lack of consensus among clinical decision-makers, and different treatment approaches across clinical institutions. This doctoral thesis reports the process of developing a stratification method for AF patients in the critical care setting. Novel semi-supervised clustering algorithms are developed, benchmarked, and employed to identify AF phenotypes. Treatment effects of common antiarrhythmic drugs are compared among phenotypes, and a usability assessment is performed to identify the clinical applicability of the developed methods. / Lacki, AS. (2024). Clinical Decision Support System for the Multiparametric Stratification of Atrial Fibrillation Patients in Critical Care [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/212511

[ES] El objeto de esta tesis doctoral es cuantificar la importancia de los componentes intangibles del paisaje en la gestión de los puertos deportivos, aplicando métodos de decisión multicriterio. El paisaje es un concepto que integra el medio físico, la presencia de un observador y una mirada subjetiva fruto, a su vez, de un momento determinado. Este concepto tiene su origen en el arte y, en su evolución, ha ido adquiriendo mayor significación. Sin embargo, las diversas acepciones han ido quedando englobadas en el mismo término, lo que puede originar confusión en la interpretación de su expresión. En cualquier caso, dicha significación deberá encontrarse complementada en su contexto. El actual concepto de paisaje queda recogido en el Convenio Europeo del Paisaje, que supone una definición con carácter extensivo, integrador y dinámico, suponiendo un reconocimiento jurídico del mismo. El elemento crucial en el paisaje estriba en la subjetividad, que le proporciona una característica distintiva en cada individuo. La forma en que se produce la relación entre el medio físico y el observador, así como en los mecanismos por lo que se incorporan al conocimiento, marcan el proceso de percepción y asimilación, No obstante, las condiciones socioculturales crean patrones que condicionan estos mecanismos llegando, en casos extremos, a disociarse de la realidad que los sustenta. Así pues, el conocimiento de los patrones culturales que filtran la mirada y la escala de aproximación a la significación del entorno, resultan factores sustanciales en los procesos de percepción y asimilación del entorno, en el análisis y la interpretación del paisaje. Los puertos deportivos son instalaciones que se encuentran fuertemente vinculadas al turismo náutico. Se trata de elementos de transición entre el medio marítimo y el terrestre, proporcionando acomodo y actividades de ocio. Los puertos deportivos presentan una serie de relaciones con su entorno, con afecciones de carácter recíproco. Por una parte, existe una serie de condicionantes de carácter ambiental y social sobre el puerto deportivo, por lo que puede servir de espacio de oportunidad para proporcionar nuevos servicios basados en el potencial espacial y en los recursos naturales locales. Por otro lado, el puerto deportivo representa una oportunidad de revitalización de las comunidades próximas, no solo por los recursos tangibles, sino por los componentes intangibles. Dentro del primer grupo, el puerto puede incorporar materiales, colores y texturas diversas que den lugar a unos contornos y siluetas características, y que creen una imagen reconocible del mismo. Igualmente, es espacio portuario representa un área de oportunidad en una zona costera, frecuentemente sometida a presiones urbanísticas. En el segundo grupo, el puerto puede ser albergar recursos históricos, culturales, hospitalidad, seguridad, etc., que creen un ambiente agradable. Por tanto, el paisaje puede ser un activo importante dentro del puerto deportivo, estableciendo una identidad característica y propiciando unos valores intangibles atractivos para los usuarios y visitantes. En este sentido, no solo puede representar una ventaja competitiva respecto a otras instalaciones, sino materializarse en una ventaja económica dentro de su gestión. Esta investigación propone procedimientos para integrar del paisaje en la gestión de los puertos deportivos, centrando la atención en los elementos intangibles del paisaje y proporcionando herramientas para su cuantificación a través de métodos de decisión multicriterio. Partiendo de una definición de paisaje en el puerto deportivo, se asocia este elemento con las actividades relacionadas con la gestión de los puertos deportivos. Resulta importante la percepción que tienen del paisaje tanto los gestores del puerto deportivo como sus usuarios. En el primer caso, es un reflejo de las fortalezas y debilidades de este concepto y, por tanto, representa un punto de partida en su gestión. En el segundo cas / [CA] L'objecte d'esta tesi doctoral és quantificar la importància dels components intangibles del paisatge en la gestió dels ports esportius, aplicant mètodes de decisió multicriteri. El paisatge és un concepte que integra el medi físic, la presència d'un observador i una mirada subjectiva fruit, al seu torn, d'un moment determinat. Este concepte té el seu origen en l'art i, en la seua evolució, ha anat adquirint major significació. No obstant això, les diverses accepcions han anat quedant englobades en el mateix terme, la qual cosa pot originar confusió en la interpretació de la seua expressió. En qualsevol cas, esta significació haurà de trobar-se complementada en el seu context. L'actual concepte de paisatge queda arreplegat en el Conveni Europeu del Paisatge, que suposa una definició amb caràcter extensiu, integrador i dinàmic, suposant un reconeixement jurídic d'este. L'element crucial en el paisatge consistix en la subjectivitat, que li proporciona una característica distintiva en cada individu. La forma en què es produïx la relació entre el medi físic i l'observador, així com en els mecanismes pel que s'incorporen al coneixement, marquen el procés de percepció i assimilació, No obstant això, les condicions socioculturals creen patrons que condicionen estos mecanismes arribant, en casos extrems, a dissociar-se de la realitat que els sustenta. Així doncs, el coneixement dels patrons culturals que filtren la mirada i l'escala d'aproximació a la significació de l'entorn, resulten factors substancials en els processos de percepció i assimilació de l'entorn, en l'anàlisi i la interpretació del paisatge. Els ports esportius són instal·lacions que es troben fortament vinculades al turisme nàutic. Es tracta d'elements de transició entre el mig marítim i el terrestre, proporcionant acomodament i activitats d'oci. Els ports esportius presenten una sèrie de relacions amb el seu entorn, amb afeccions de caràcter recíproc. D'una banda, existix una sèrie de condicionants de caràcter ambiental i social sobre el port esportiu, per la qual cosa pot servir d'espai d'oportunitat per a proporcionar nous servicis basats en el potencial espacial i en els recursos naturals locals. D'altra banda, el port esportiu representa una oportunitat de revitalització de les comunitats pròximes, no sols pels recursos tangibles, sinó pels components intangibles. Dins del primer grup, el port pot incorporar materials, colors i textures diverses que donen lloc a uns contorns i siluetes característiques, i que creen una imatge recognoscible d'este. Igualment, és espai portuari representa una àrea d'oportunitat en una zona costanera, sovint sotmesa a pressions urbanístiques. En el segon grup, el port pot ser albergar recursos històrics, culturals, hospitalitat, seguretat, etc., que creen un ambient agradable. Per tant, el paisatge pot ser un actiu important dins del port esportiu, establint una identitat característica i propiciant uns valors intangibles atractius per als usuaris i visitants. En este sentit, no sols pot representar un avantatge competitiu respecte a altres instal·lacions, sinó materialitzar-se en un avantatge econòmic dins de la seua gestió. Esta investigació proposa procediments per a integrar del paisatge en la gestió dels ports esportius, centrant l'atenció en els elements intangibles del paisatge i proporcionant ferramentes per a la seua quantificació a través de mètodes de decisió multicriteri. Partint d'una definició de paisatge en el port esportiu, s'associa este element amb les activitats relacionades amb la gestió dels ports esportius. Resulta important la percepció que tenen del paisatge tant els gestors del port esportiu com els seus usuaris. En el primer cas, és un reflex de les fortaleses i debilitats d'este concepte i, per tant, representa un punt de partida en la seua gestió. En el segon cas, els valors paisatgístics percebuts pels usuaris posen de manifest les seues preferències. A més, l'assignació d'un valor a este paisatge, tant / [EN] This study aims to quantify the importance of the landscape's intangible components in managing marinas using multicriteria decision-making methods. The landscape is a concept that encompasses the physical environment, the presence of an observer, and a subjective perspective that is a product of a particular moment. This concept originated in art and has gained increasing significance over time. However, the various meanings have been subsumed under the same term, which can lead to confusion in its interpretation. In any case, the significance of the landscape must be complemented within its context. The current concept of the landscape is included in the European Landscape Convention, which provides an extensive, inclusive, and dynamic definition, representing a legal recognition of the landscape. The crucial element of the landscape lies in subjectivity, which provides a distinctive characteristic in each individual. How the relationship between the physical environment and the observer occurs and the mechanisms by which they are incorporated into knowledge shape the process of perception and assimilation. However, sociocultural conditions create patterns that condition these mechanisms, sometimes dissociating them from the reality that sustains them. Therefore, knowledge of cultural patterns that filter the gaze and the scale of approach to the meaning of the environment is a substantial factor in the processes of perception and assimilation of the environment in the analysis and interpretation of the landscape. Marinas are facilities that are strongly linked to nautical tourism. They are transitional elements between the maritime and terrestrial environment, providing accommodation and leisure activities. Marinas have a series of relationships with their environment, with reciprocal effects. On the one hand, the marina has a series of environmental and social constraints, so it can serve as a space of opportunity to provide new services based on spatial potential and local natural resources. On the other hand, the marina represents an opportunity to revitalize nearby communities for tangible resources and intangible components. Within the first group, the marina can incorporate diverse materials, colors, and textures that give rise to characteristic contours and silhouettes, creating a recognizable image. Similarly, the port space represents an opportunity in a coastal area, often subject to urban pressures. In the second group, the marina can house historical, cultural, hospitality, and security resources, creating a pleasant environment. Therefore, the landscape can be an essential asset within the marina, establishing a characteristic identity and promoting attractive intangible values for users and visitors. In this sense, it can represent a competitive advantage over other facilities and materialize in an economic advantage within its management. This research proposes procedures to integrate the landscape into the management of marinas, focusing on the intangible elements of the landscape and providing tools for their quantification through multicriteria decision-making methods. Firstly, a definition of landscape within marinas is established. Secondly, this element is associated with activities related to the management of marinas. Marina managers and their users' perception of the landscape is essential. In the first case, it reflects the strengths and weaknesses of this concept and, therefore, represents a starting point in its management. In the second case, the landscape values perceived by users reveal their preferences. In addition, assigning a value to this landscape, both from a social and economic perspective, demonstrates a quantification of the importance of the intangible elements of the landscape. / The authors acknowledge the Grant PID2020-117056RB-I00 funded by MCIN/AEI/ 10.13039/501100011033 and by “ERDF A way of making Europe”. / Martín Polo, R. (2024). Integración de los elementos intangibles del paisaje en la gestión de los puertos deportivos mediante la aplicación de métodos de decisión multicriterio [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206771

[ES] La tesis doctoral "Nanostructured supports for the detection of pathogens and biomolecules of interest based on molecular gates with oligonucleotides" se centra en el diseño de nanomateriales híbridos orgánico-inorgánicos como biosensores innovadores para la detección rápida y específica de patógenos como el virus del papiloma humano (VPH) y la bacteria Vibrio vulnificus, así como biomoléculas relevantes como miR-4732-3p, relacionado con la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer. Los sensores desarrollados, basados en puertas moleculares en alúmina mesoporosa y validados con muestras clínicas, destacan por su alta sensibilidad, especificidad, rapidez y facilidad de uso, lo que los hace prometedores para aplicaciones en diagnóstico y monitoreo ambiental. / [CA] The doctoral thesis "Nanostructured supports for the detection of pathogens and biomolecules of interest based on molecular gates with oligonucleotides" focuses on the design of organic-hybrid nanomaterialsInorganic as innovative biosensors for rapid and specific detection of pathogens such as human papillomavirus (HPV) and the bacterium Vibrio vulnificus, as well as relevant biomolecules such as miR-4732-3p, related to cardiotoxicity in cancer patients. The developed sensors, based on mesoporous alumina molecular gates and validated with clinical samples, stand out for their high sensitivity, specificity, speed and ease of use, which makes them promising for applications in diagnosis and environmental monitoring. / [EN] La tesi doctoral "Nanostructured supports for the detection of pathogens and biomolecules of interest based on molecular gates with oligonucleotides" se centra en el disseny de nanomaterials híbrids orgànic-inorgànics com biosensors innovadors per a la detecció ràpida i específica de patògens com el virus del papil·loma humà (VPH) i el bacteri Vibrio vulnificus, així com biomolècules rellevants com miR-4732-3p, relacionat amb la cardiotoxicitat en pacients amb càncer. Els sensors desenrotllats, basats en portes moleculars en alúmina mesoporosa i validats amb mostres clíniques, destaquen per la seua alta sensibilitat, especificitat, rapidesa i facilitat d'ús, la qual cosa els fa prometedors per a aplicacions en diagnòstic i monitoratge ambiental. / This research was supported by project PID2021-126304OB-C41 funded by MCIN/AEI and by European Regional Development Fund - A way of doing Europe. This work has received funding from the European Union’s Horizon 2020 Development of an Innovative Fluorogenic Biosensor for Direct Detection of Vibrio vulnificus, a Climate Change Biomarker research and innovation programme under grant agreement No 899708. This research was also supported by CIBER -Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red (CB06/01/2012), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. This study forms part of the Advanced Materials programme (MFA/2022/049) and was supported by MCIN with funding from European Union NextGeneration EU (PRTR-C17.I1) and by Generalitat Valenciana. The study was also supported by the grants PID2020-120619RB-I00 funded by MCIN/AEI and CIAICO/2021/293 funded by “Conselleria de Educación, Universidades y Empleo” (Generalitat Valenciana, Spain). / Aranda Sobrino, MDLN. (2024). Nanostructured Supports for Detection of Pathogens and Biomolecules of Interest Based on Molecular Gates with Oligonucleotides [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/211237

[ES] Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente mil millones de perso- nas en todo el mundo están afectadas por trastornos neurológicos periféricos y centrales, incluidos tumores cerebrales, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis múl- tiple (EM), epilepsia, demencia, enfermedades neuroinfecciosas, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas. El accidente cerebrovascular isquémico y la "enfermedad de Alz- heimer con otras demencias" son la segunda y la quinta causa principal de muerte, respectivamente. En este contexto, la detección y clasificación de lesiones cerebrales constituye un área crítica de investigación en el procesamiento de imágenes médicas, impactando significativamente tanto en la práctica clínica como en el avance científico Este proyecto tiene como objetivo proponer, desarrollar e implementar un método para la de- tección y clasificación de lesiones isquémicas y enfermedades desmielinizantes en imágenes de resonancia magnética (MRI), las cuales constituyen un tipo de hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH). Esta tarea es crucial debido a la similitud entre estas dos enfermedades; un diagnóstico erróneo por parte de un médico no capacitado o inexperto podría llevar a un tratamiento incorrecto. Por lo tanto, este proyecto busca proporcionar a la comunidad científica y clínica una herramienta que ayude en el diagnóstico de estas enfermedades, sirviendo como una segunda opinión y como un recurso de capacitación para la identificación de lesiones cerebrales El proyecto emplea diversas técnicas de aprendizaje automático y aprendizaje profundo para comprender las características de las lesiones (biomarcadores) y facilitar su detección y clasificación. Dada la limitada cantidad de datos disponibles para el desarrollo de algoritmos, se utilizaron varios enfoques de aprendizaje por transferencia, aumento de datos clásico y aumento de datos sintético. La metodología para la detección y clasificación involucró principalmente los siguientes modelos: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 y Detectron2. Además, se propuso un modelo utilizando redes ResNet18 para la clasificación de Regiones de Interés (ROIs). Los resultados experimentales indicaron que el modelo U-Net logró un coeficiente Dice medio de 0.95 para la segmentación. El modelo Detectron2 demostró una precisión de 0.98 en la detección y de 0.93 en la clasificación de lesiones, incluidas las lesiones pequeñas donde otros modelos a menudo fallan. El clasificador de ROIs logró una precisión de clasificación de 0.96. Estos resulta- dos sugieren que los modelos propuestos podrían ser evaluados más a fondo en un entorno clínico para mejorar su rendimiento con más datos. En general, los métodos desarrollados en este proyecto presentan un marco robusto para la detección y clasificación de lesiones cerebrales utilizando téc- nicas avanzadas de aprendizaje automático. Los hallazgos indican que los modelos desarrollados podrían ayudar significativamente en los diagnósticos clínicos, proporcionando un apoyo confiable para los médicos y contribuyendo a mejores resultados para los pacientes. / [CA] Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), aproximadament mil milions de persones a tot el món estan afectades per trastorns neurològics perifèrics i centrals, incloent tumors cerebrals, malaltia de Parkinson (EP), malaltia d'Alzheimer (EA), esclerosi múltiple (EM), epilèpsia, demència, malalties neuroinfeccioses, accidents cerebrovasculars i lesions cerebrals traumàtiques. L'accident cerebrovascular isquèmic i la "malaltia d'Alzheimer amb altres demències" són la segona i la cinquena causa principal de mort, respectivament. En aquest context, la detecció i classificació de lesions cerebrals constitueix una àrea crítica d'investigació en el processament d'imatges mèdiques, impactant significativament tant en la pràctica clínica com en l'avenç científic. Aquest projecte té com a objectiu proposar, desenvolupar i implementar un mètode per a la detecció i classificació de lesions isquèmiques i malalties desmielinitzants en imatges de ressonància magnètica (MRI), les quals constitueixen un tipus d'hiperintensitats de la substància blanca (WMH). Aquesta tasca és crucial a causa de la similitud entre aquestes dues malalties; un diagnòstic erroni per part d'un metge no capacitat o inexpert podria portar a un tractament incorrecte. Per tant, aquest pro- jecte busca proporcionar a la comunitat científica i clínica una eina que ajude en el diagnòstic d'aquestes malalties, servint com una segona opinió i com un recurs de capacitació per a la identificació de lesions cerebrals. El projecte empra diverses tècniques d'aprenentatge automàtic i aprenentatge profund per a com- prendre les característiques de les lesions (biomarcadors) i facilitar la seua detecció i classificació. Donada la limitada quantitat de dades disponibles per al desenvolupament d'algoritmes, s'utilitzaren diversos enfocaments d'aprenentatge per transferència, augment de dades clàssic i augment de dades sintètic. La metodologia per a la detecció i classificació va involucrar principalment els següents mo- dels: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 i Detectron2. A més, es va proposar un model utilitzant xarxes ResNet18 per a la classificació de Regions d'Interès (ROIs). Els resultats experimentals indicaren que el model U-Net va aconseguir un coeficient Dice mitjà de 0.95 per a la segmentació. El model Detectron2 va demostrar una precisió de 0.98 en la detecció i de 0.93 en la classificació de lesions, incloent les lesions petites on altres models sovint fallen. El classificador de ROIs va aconseguir una precisió de classificació de 0.96. Aquests resultats suggereixen que els models proposats podrien ser avaluats més a fons en un entorn clínic per a millorar el seu rendiment amb més dades. En general, els mètodes desenvolupats en aquest projecte presenten un marc robust per a la detecció i classificació de lesions cerebrals utilitzant tècniques avançades d'aprenentatge automàtic. Els descobriments indiquen que els models desenvolupats podrien ajudar significativament en els diagnòstics clínics, proporcionant un suport fiable per als metges i contribuint a millors resultats per als pacients. / [EN] According to the World Health Organization (WHO), approximately one billion people worldwide are affected by peripheral and central neurological disorders, including brain tumors, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), multiple sclerosis (MS), epilepsy, dementia, neuroinfectious diseases, stroke, and traumatic brain injuries. Ischemic stroke, AD, and other dementias are the second and fifth leading causes of death, respectively. In this context, detecting and classifying brain lesions constitute a critical area of research in medical imaging processing, significantly impacting both clinical practice and scientific advancement. This project aims to develop and implement a method for detecting and classifying ischemic lesions and demyelination diseases in MRI images, which are identified by White Matter Hyperintensities. This task is crucial due to the similarity between these two diseases; a misdiagnosis by an untrained or inexperienced physician could lead to incorrect treatment. Therefore, this project seeks to provide the scientific and clinical community with a tool that assists in diagnosing these diseases, serving as a second opinion and as a training resource for identifying brain lesions. The project employs machine learning and deep learning techniques to understand lesion features (biomarkers) and facilitate detection and classification. Given the amount of data available for algorithm development, several transfer learning approaches, classical data augmentation, and synthetic data augmentation methods were utilized. The methodology for detection and classification primarily involved the following models: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8, and Detectron2. Additionally, a model using ResNet18 networks was proposed to classify Regions of Interest (ROIs). Experimental results indicated that the U-Net model achieved a mean Dice coefficient of 0.94 for segmentation. The Detectron2 model demonstrated an accuracy of 0.98 in detecting and 0.93 in classifying lesions, including small lesions where other models often fail. The ROI classifier using Res- Net18 achieved a classification accuracy of 0.96. These results suggest that the proposed models could be further evaluated in a clinical environment to enhance their performance. In conclusion, the methods developed in this thesis and the findings indicate that they could significantly aid in clinical diagnostics, providing reliable support for physicians and contributing to better patient outcomes. / Castillo Malla, DP. (2024). Magnetic Resonance Image Algorithm to Identify Demyelination and Ischemia Brain Diseases [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/211187

[ES] La mayoría de las terapias contra el cáncer de mama que se utilizan actualmente en la práctica clínica se centran en atacar las células tumorales. Sin embargo, los nuevos avances en el campo de la inmunología han resaltado el papel principal del microambiente tumoral en la modulación tumoral. Específicamente, los fibroblastos asociados al cáncer desempeñan un papel importante en la progresión tumoral, la modulación de la inmunidad tumoral y la resistencia a la terapia. Por ello, esta tesis doctoral titulada "Nanopartículas de sílice mesoporosas dirigidas al microambiente tumoral como herramienta para el tratamiento del cáncer de mama" se centra en el diseño de un nanodispositivo dirigido a los fibroblastos asociados al cáncer y en la evaluación de su potencial como nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama. Se diseñó y sintetizó una nanopartícula utilizando nanopartículas mesoporosas de sílice como soporte, cargadas con doxorrubicina y funcionalizadas con un péptido ligando de FAP-¿ (NP-FAP-DOX). La caracterización de NP-FAP-DOX mostró una liberación controlada de la carga y un perfil no tóxico in vitro. Los estudios in vitro evaluaron la eficacia de las nanopartículas para dirigirse a FAP-¿, la citotoxicidad celular y la penetrabilidad tumoral en las líneas celulares de cáncer de mama, en los fibroblastos asociados al cáncer derivados de biopsias de pacientes con cáncer de mama triple negativo y en los organoides derivados de pacientes con cáncer de mama. Estos estudios demostraron que NP-FAP-DOX se dirigió eficazmente y produjo un efecto citotóxico en células de cáncer de mama con expresión positiva de FAP-¿, así como en fibroblastos asociados al cáncer. Además, la NP-FAP-DOX presentó una buena eficiencia de penetración en los organoides derivados de paciente, manteniendo así la acción dirigida y el efecto citotóxico en este modelo tridimensional. Finalmente, se evaluó la eficacia de NP-FAP-DOX in vivo en un modelo murino de cáncer de mama triple negativo. La NP-FAP-DOX mostró una buena capacidad para atacar tumores y una administración eficaz de fármacos, lo que dio como resultado un efecto antitumoral in vivo. Además, el tratamiento in vivo con NP-FAP-DOX se dirigió eficazmente a los fibroblastos asociados al cáncer y los eliminó, lo que llevó a la remodulación del microambiente tumoral y a la activación de la respuesta inmunitaria del tumor. Específicamente, este tratamiento promovió la infiltración de linfocitos, aumentó el porcentaje de células asesinas naturales y disminuyó los macrófagos M2, lo que llevó a un aumento de la proporción M1/M2 en los tumores. Además, las nanopartículas mejoraron el perfil terapéutico y de seguridad del fármaco libre, previniendo la toxicidad cardíaca y sistémica inducida por doxorrubicina. Con todo, estos resultados demostraron el potencial de los nanodispositivos diseñados como un nuevo sistema de administración de fármacos dirigido para el tratamiento del cáncer de mama. Estas nanopartículas pueden mejorar la eficacia de la administración de fármacos, superar los efectos secundarios adversos y mejorar la eficacia de la terapia mediante la modulación del microambiente tumoral. / [CA] La majoria de les teràpies contra el càncer de mama que s'utilitzen actualment en la pràctica clínica, es centren en atacar les cèl·lules tumorals. Tanmateix, els nous avanços en el camp de la immunologia han ressaltat el paper principal del microambient tumoral en la modulació tumoral. Específicament, els fibroblasts associats al càncer tenen un paper important en la progressió tumoral, la modulació de la immunitat tumoral i la resistència a teràpia. Per això, aquesta tesi doctoral titulada "Nanopartícules de sílice mesoporoses dirigides al microambient tumoral com a ferramenta per al tractament del càncer de mama" es centra en el disseny d'un nanodispositiu dirigit als fibroblasts associats al càncer i en l'avaluació del seu potencial com a nova estratègia terapèutica per al tractament del càncer de mama. Es va dissenyar i sintetitzar una nanopartícula utilitzant nanopartícules mesoporoses de sílice com a suport, carregades amb doxorubicina i funcionalitzades amb un pèptid lligand de FAP-¿ (NP-FAP-DOX). La caracterització de NP-FAP-DOX va mostrar un alliberament controlat de la càrrega i un perfil no tòxic in vitro. Els estudis in vitro van avaluar la eficàcia de les nanopartícules en l'acció dirigida a FAP-¿, la citotoxicitat cel·lular i la penetrabilitat tumoral en les línies cel·lulars de càncer de mama, en els fibroblasts associats al càncer derivats de biòpsies de pacients amb càncer de mama triple negatiu i en els organoides derivats de pacients amb càncer de mama. Aquests estudis van demostrar que NP-FAP-DOX es dirigia eficaçment i produïa un efecte citotòxic en les cèl·lules de càncer de mama amb expressió positiva de FAP-¿, així com en fibroblasts associats al càncer. A més, la NP-FAP-DOX va presentar una bona eficiència de penetració en els organoides derivats de pacient, mantenint així l'acció dirigida i l'efecte citotòxic en aquest model tridimensional. Finalment, es va avaluar la eficàcia de NP-FAP-DOX in vivo en un model murí de càncer de mama triple negatiu. La NP-FAP-DOX va mostrar una bona capacitat per a atacar tumors i una administració eficaç de fàrmacs, el que va donar com a resultat un efecte antitumoral in vivo. Addicionalment, el tractament in vivo amb NP-FAP-DOX es va dirigir eficaçment als fibroblasts associats al càncer generant la seua depleció i així, la remodelació del microambient tumoral i l'activació de la resposta immunitària del tumor. Específicament, aquest tractament va promoure la infiltració de limfòcits, va augmentar el percentatge de cèl·lules citocides naturals i va disminuir els macròfags M2, el que va conduir a un augment en la proporció M1/M2 en els tumors. A més, les nanopartícules van millorar el perfil terapèutic i de seguretat del fàrmac lliure, prevenint la toxicitat cardíaca i sistèmica induïda per la doxorubicina. Amb tot, aquests resultats demostraren el potencial dels nanodispositius dissenyats com un nou sistema d'administració de fàrmacs dirigits per al tractament del càncer de mama. Aquestes nanopartícules poden millorar l'eficàcia de l'administració de fàrmacs, reduir els efectes secundaris adversos i millorar l'eficàcia de la teràpia mitjançant la modulació del microambient tumoral. / [EN] Most of the breast cancer therapies currently used in the clinical practice are focused on targeting tumor cells. Nevertheless, new advances in the immunology field uncovered the main role of the tumor microenvironment in tumor modulation. Specifically, cancer-associated fibroblasts play an important role in tumor progression, tumor immunity modulation, and therapy resistance. Hence, this Ph.D. thesis entitled "Mesoporous silica nanoparticles targeting tumor microenvironment as a tool for breast cancer treatment" is focused on the design of a nanodevice targeting cancer-associated fibroblasts and on the evaluation of its potential as a new therapeutic strategy for breast cancer treatment. A nanoparticle was designed and synthesized using mesoporous silica nanoparticles as support, loaded with doxorubicin, and functionalized with a FAP-¿ ligand peptide (NP-FAP-DOX). NP-FAP-DOX's characterization showed controlled cargo release and an in vitro nontoxic profile. The in vitro studies evaluated the nanoparticle efficacy to target FAP-¿, cellular cytotoxicity, and tumor penetration in breast cancer cell lines, cancer-associated fibroblasts derived from triple-negative breast cancer patient biopsies, and breast cancer patient-derived organoids. These studies probed that the NP-FAP-DOX efficiently targeted and produced a cytotoxic effect in breast cancer cells with FAP-¿ positive expression as well as in cancer-associated fibroblasts. Moreover, the NP-FAP-DOX presented good penetration efficiency in patient-derived organoids, while maintaining the targeting and cytotoxic effect in this 3D model. Finally, the NP-FAP-DOX's in vivo efficacy was evaluated in a murine triple-negative breast cancer model. The NP-FAP-DOX showed a tumor-targeting ability and effective drug delivery, resulting in an in vivo antitumoral effect. Moreover, the NP-FAP-DOX in vivo treatment efficiently targeted and depleted cancer-associated fibroblasts, leading to tumor microenvironment re-modulation and activation of tumor immune response. Specifically, this treatment promoted lymphocyte infiltration, increased the percentage of natural killer cells, and decreased the M2-like macrophages leading to an increased M1/M2 ratio in tumors. Besides, the nanoparticles improved the therapeutic and safety profile of the free drug, preventing doxorubicin-induced cardio and systemic toxicity. Overall, these results demonstrated the potential of the designed nanodevices as a new targeted drug delivery system for breast cancer treatment. These nanoparticles can improve drug delivery efficacy, overcome adverse side effects, and enhance therapy efficacy through the modulation of the tumor microenvironment. / Trigo Lameirinhas, AC. (2024). Mesoporous Silica Nanoparticles Targeting Tumor Microenvironment as a Tool for Breast Cancer Treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/210630

Tesis por compendio / [ES] El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de técnicas avanzadas de seguimiento de posturas para reconocimiento de comportamientos del Caenorhabditis elegans o C. elegans. El C. elegans es una clase de nematodo utilizado como organismo modelo para el estudio y tratamientos de diferentes enfermedades patológicas así como neurodegenerativas. Su comportamiento ofrece información valiosa para la investigación de nuevos fármacos (o productos alimenticios y cosméticos saludables) en el estudio de lifespan y healthspan. Al día de hoy, muchos de los ensayos con C. elegans se realizan de forma manual, es decir, usando microscopios para seguirlos y observar sus comportamientos o en laboratorios más modernos utilizando programas específicos. Estos programas no son totalmente automáticos, requieren ajuste de parámetros. Y en otros casos, son programas para visualización de imágenes donde el operador debe etiquetar maualmente el comportamiento de cada C. elegans. Todo esto se traduce a muchas horas de trabajo, lo cual se puede automatizar utilizando técnicas de visión por computador. Además de poder estimar indicadores de movilidad con mayor precisión que un operador humano. El problema principal en el seguimiento de posturas de C. elegans en placas de Petri son las agregaciones entre nematodos o con ruido del entorno. La pérdida o cambios de identidad son muy comunes ya sea de forma manual o usando programas automáticos/semi-automáticos. Y este problema se vuelve más complicado aún en imágenes de baja resolución. Los programas que automatizan estas tareas de seguimiento de posturas trabajan con técnicas de visión por computador usando técnicas tradicionales de procesamiento de imágenes o técnicas de aprendizaje profundo. Ambas técnicas han demostrado excelentes resultados en la detección y seguimiento de posturas de C. elegan}. Por un lado, técnicas tradicionales utilizan algoritmos/optimizadores para obtener la mejor solución, mientras que las técnicas de aprendizaje profundo aprenden de forma automática características del conjunto de datos de entrenamiento. El problema con las técnicas de aprendizaje profundo es que necesitan un conjunto de datos dedicado y grande para entrenar los modelos. La metodología utilizada para el desarrollo de esta tesis (técnicas avanzadas de seguimiento de posturas) se encuadran dentro del área de investigación de la visión artificial. Y ha sido abordada explorando ambas ramas de visión por computador para resolver los problemas de seguimiento de posturas de C. elegans en imágenes de baja resolución. La primera parte, es decir, secciones 1 y 2, capítulo 2, utilizó técnicas tradicionales de procesamiento de imágenes para realizar la detección y seguimiento de posturas de los C. elegans. Para ello se propuso una nueva técnica de esqueletización y dos nuevos criterios de evaluación para obtener mejores resultados de seguimiento, detección, y segmentación de posturas. Las siguientes secciones del capítulo 2 utilizan técnicas de aprendizaje profundo, y simulación de imágenes sintéticas para entrenar modelos y mejorar los resultados de detección y predicción de posturas. Los resultados demostraron ser más rápidos y más precisos en comparación con técnicas tradicionales. También se demostró que los métodos de aprendizaje profundo son más robustos ante la presencia de ruido en la placa. / [CA] L'objectiu principal d'aquesta tesi és el desenvolupament de tècniques avançades de seguiment de postures per a reconeixement de comportaments del Caenorhabditis elegans o C. elegans. El C. elegans és una classe de nematodo utilitzat com a organisme model per a l'estudi i tractaments de diferents malalties patològiques així com neurodegeneratives. El seu comportament ofereix informació valuosa per a la investigació de nous fàrmacs (o productes alimentosos i cosmètics saludables) en l'estudi de lifespan i healthspan. Al dia de hui, molts dels assajos amb C. elegans es realitzen de manera manual, és a dir, usant microscopis per a seguir-los i observar els seus comportaments o en laboratoris més moderns utilitzant programes específics. Aquests programes no són totalment automàtics, requereixen ajust de paràmetres. I en altres casos, són programes per a visualització d'imatges on l'operador ha d'etiquetar maualment el comportament de cada C. elegans. Tot això es tradueix a moltes hores de treball, la qual cosa es pot automatitzar utilitzant tècniques de visió per computador. A més de poder estimar indicadors de mobilitat amb major precisió que un operador humà. El problema principal en el seguiment de postures de C. elegans en plaques de Petri són les agregacions entre nematodes o amb soroll de l'entorn. La pèrdua o canvis d'identitat són molt comuns ja siga de manera manual o usant programes automàtics/semi-automàtics. I aquest problema es torna més complicat encara en imatges de baixa resolució. Els programes que automatitzen aquestes tasques de seguiment de postures treballen amb tècniques de visió per computador usant tècniques tradicionals de processament d'imatges o tècniques d'aprenentatge profund. Totes dues tècniques han demostrat excel·lents resultats en la detecció i seguiment de postures de C. elegans. D'una banda, tècniques tradicionals utilitzen algorismes/optimizadors per a obtindre la millor solució, mentre que les tècniques d'aprenentatge profund aprenen de manera automàtica característiques del conjunt de dades d'entrenament. El problema amb les tècniques d'aprenentatge profund és que necessiten un conjunt de dades dedicat i gran per a entrenar els models. La metodologia utilitzada per al desenvolupament d'aquesta tesi (tècniques avançades de seguiment de postures) s'enquadren dins de l'àrea d'investigació de la visió artificial. I ha sigut abordada explorant totes dues branques de visió per computador per a resoldre els problemes de seguiment de postures de C. elegans en imatges de baixa resolució. La primera part, és a dir, secció 1 i 2, capítol 2, va utilitzar tècniques tradicionals de processament d'imatges per a realitzar la detecció i seguiment de postures dels C. elegans. Per a això es va proposar una nova tècnica de esqueletizació i dos nous criteris d'avaluació per a obtindre millors resultats de seguiment, detecció i segmentació de postures. Les següents seccions del capítol 2 utilitzen tècniques d'aprenentatge profund i simulació d'imatges sintètiques per a entrenar models i millorar els resultats de detecció i predicció de postures. Els resultats van demostrar ser més ràpids i més precisos en comparació amb tècniques tradicionals. També es va demostrar que els mètodes d'aprenentatge profund són més robustos davant la presència de soroll en la placa. / [EN] The main objective of this thesis is the development of advanced posture-tracking techniques for behavioural recognition of Caenorhabditis elegans or C. elegans. C. elegans is a kind of nematode used as a model organism for the study and treatment of different pathological and neurodegenerative diseases. Their behaviour provides valuable information for the research of new drugs (or healthy food and cosmetic products) in the study of lifespan and healthspan. Today, many of the tests on C. elegans are performed manually, i.e. using microscopes to track them and observe their behaviour, or in more modern laboratories using specific software. These programmes are not fully automatic, requiring parameter adjustment. And in other cases, they are programmes for image visualisation where the operator must label the behaviour of each C. elegans manually. All this translates into many hours of work, which can be automated using computer vision techniques. In addition to being able to estimate mobility indicators more accurately than a human operator. The main problem in tracking C. elegans postures in Petri dishes is aggregations between nematodes or with noise from the environment. Loss or changes of identity are very common either manually or using automatic/semi-automatic programs. And this problem becomes even more complicated in low-resolution images. Programs that automate these pose-tracking tasks work with computer vision techniques using either traditional image processing techniques or deep learning techniques. Both techniques have shown excellent results in the detection and tracking of C. elegans postures. On the one hand, traditional techniques use algorithms/optimizers to obtain the best solution, while deep learning techniques automatically learn features from the training dataset. The problem with deep learning techniques is that they need a dedicated and large dataset to train the models. The methodology used for the development of this thesis (advanced posture-tracking techniques) falls within the research area of computer vision. It has been approached by exploring both branches of computer vision to solve the posture-tracking problems of C. elegans in low-resolution images. The first part, i.e. sections 1 and 2, chapter 2, used traditional image processing techniques to perform posture detection and tracking of C. elegans. For this purpose, a new skeletonization technique and two new evaluation criteria were proposed to obtain better posture-tracking, detection, and segmentation results. The next sections of chapter 2 use deep learning techniques, and synthetic image simulation to train models and improve posture detection and prediction results. The results proved to be faster and more accurate compared to traditional techniques. Deep learning methods were also shown to be more robust in the presence of plate noise. / This research was supported by Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades [RTI2018-094312-B-I00 (European FEDER funds); FPI PRE2019-088214], and also was supported by Universitat Politècnica de València [“Funding for open access charge: Uni- versitat Politècnica de València”]. The author received a scholarship from the grant: Ayudas para contratos predoctorales para la formación de doctores 2019. / Layana Castro, PE. (2023). Desarrollo de técnicas avanzadas de seguimiento de posturas para reconocimiento de comportamientos de C. elegans [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/198879 / Compendio