El virus de la immunodeficiència humana de tipus 1 (VIH-1) és l'agent que provoca la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA). Una malaltia, que va ser descoberta al principi del 80, que pateixen avui en dia entre 31.1 i 35.8 milions d'individus arreu del món i que causa 2.7 milions de nous infectats cada any. Per tot això, i pels gairebé tres milions de morts que provoca cada any de mitjana aquesta malaltia, es considera important intentar bloquejar el virus (VIH-1), un paràsit que utilitza la maquinària metabòlica de la cèl·lula per replicar-se. Actualment, el tractament més comú és el TARGA (tractament antiretroviral de gran activitat), que consisteix en la combinació d'inhibidors de la transcriptasa inversa i de la proteasa, dos enzims vírics necessaris perquè es produeixi la replicació del virus. La principal problemàtica que presenta un virus d'aquestes característiques és la gran quantitat de mutacions que pot patir i, en conseqüència, la resistència que adquireix front als fàrmacs administrats. Per això és de vital importància trobar noves molècules que puguin no només suplir-ne d'altres front a aquest problema sinó que puguin interaccionar sobre noves dianes terapèutiques. No va ser fins al segle XXI que van ser aprovats fàrmacs per altres dianes terapèutiques que no fossin la transcriptasa inversa o la proteasa. Destacant-ne Fuzeon® com a inhibidor de fusió entre les membranes del VIH i la cèl·lula hoste i Selzentry® com a inhibidor de CCR5, un dels dos coreceptors d'entrada que pot emprar el virus per infectar la cèl·lula. En canvi, encara a dia d'avui no hi ha cap estructura aprovada per inhibir CXCR4, un altre coreceptor d'entrada. D'entre els compostos estudiats contra aquesta diana terapèutica en destaca l'AMD3100, un compost format per dos macrocicles (ciclam) units per un espaiador p-fenilenbismetilènic. Durant les estudis en fases clíniques, es va observar un efecte cardiotòxic i falta de biodisponibilitat oral relacionats amb l'elevada càrrega positiva a pH fisiològic. En el Laboratori de Síntesi de l'IQS, s'ha desenvolupat una família de tetraamines anàlogues del AMD3100 amb les quals, conservant l'espaiador i substituint les unitats de ciclam per diamines, s'han aconseguit bones activitats inhibidores de CXCR4. En el present treball es desenvolupen variants d'aquestes tetraamines per modificació de l'espaiador i per substitució dels ciclams per altres sistemes heterocíclics, respectivament. D'altra banda, un dels primers ITINANs (Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No Anàleg de Nucleòsid) descoberts va ser l'1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina (HEPT). En el Laboratori de Disseny Molecular de l'IQS es va seleccionar una quimioteca d'anàlegs d'aquesta estructura i es va proposar una ruta sintètica. Un dels objectius d'aquest treball és doncs, a més d'obtenir anàlegs d'HEPT, confirmar sintèticament la viabilitat de l'itinerari proposat, comprovant que sigui robust, de rendiments elevats i de condicions de reacció prou suaus per poder automatitzar-lo. / El virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) es el agente que provoca el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Una enfermedad, que fue descubierta a principios de los 80, que sufren hoy en día entre 31.1 y 35.8 millones de individuos por todo el mundo y que causa 2.7 millones de nuevos infectados cada año. Por todo esto, y por los casi tres millones de muertos que provoca cada año de media esta enfermedad, se considera importante intentar bloquear el virus (VIH-1), un parásito que utiliza la maquinaria metabólica de la célula para replicarse. Actualmente, el tratamiento más común es el TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad), que consiste en la combinación de inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa, dos enzimas víricas necesarias para que se produzca la replicación del virus. La principal problemática que presenta un virus de estas características es la gran cantidad de mutaciones que puede sufrir y, en consecuencia, la resistencia que adquiere frente a los fármacos administrados. Por eso es de vital importancia encontrar nuevas moléculas que puedan no sólo suplir a otras frente a este problema sino que puedan interaccionar sobre nuevas dianas terapéuticas. No fue hasta al siglo XXI que fueron aprobados fármacos para otras dianas terapéuticas que no fuesen la transcriptasa inversa o la proteasa. Destacan Fuzeon® como inhibidor de fusión entre membranas del VIH y la célula huésped y Selzentry® como inhibidor de CCR5, uno de los dos correceptores de entrada que puede usar el virus para infectar la célula. En cambio, aún a día de hoy no hay ninguna estructura aprobada para inhibir CXCR4, otro correceptor de entrada. De entre los compuestos estudiados contra esta diana terapéutica destaca el AMD3100, un compuesto formado por dos macrociclos (ciclam) unidos por un espaciador p-fenilenbismetilénico. Durante los estudios en fases clínicas, se observó un efecto cardiotóxico y falta de biodisponibilidad oral relacionados con la elevada carga positiva a pH fisiológico. En el Laboratorio de Síntesis del IQS, se ha desarrollado una familia de tetraaminas análogas al AMD3100 con las cuales, conservando el espaciador y sustituyendo las unidades de ciclamo por diaminas, se han conseguido buenas actividades inhibidoras de CXCR4. En el presente trabajo se desarrollan variantes de estas tetraaminas por modificación del espaciador y por sustitución de los ciclamos por otros sistemas heterocíclicos, respectivamente. Por otro lado, uno de los primeros ITINANs (Inhibidor de la Transcriptasa Inversa No Análogo de Nucleósido) descubiertos fue el 1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina (HEPT). En el Laboratorio de Diseño Molecular del IQS se seleccionó una quimioteca de análogos de esta estructura y se propuso una ruta sintética. Uno de los objetivos de este trabajo es pues, además de obtener análogos de HEPT, confirmar sintéticamente la viabilidad del itinerario propuesto, comprobando que sea robusto, de rendimientos elevados y de condiciones de reacción lo suficientemente suaves para poder automatizarlo. / The human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is the agent which causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). A disease that was discovered in the early 80s, that nowadays affects between 31.1 and 35.8 million individuals around the world and causes 2.7 million new infections each year. For all this, and for the nearly three million deaths caused each year on average by this disease, it is considered important to try to block the virus (HIV-1), a parasite which uses the cell's metabolic machinery to replicate. Currently, the most common treatment is HAART (highly active antiretroviral therapy), which is a combination of reverse transcriptase and protease inhibitors, two viral enzymes necessary for virus replication. The main issues presented by this type of virus are the large number of mutations that can occur and, therefore, the resistance it acquires to administered drugs. It is therefore of vital importance to find new molecules which can not only replace others dealing with this problem, but can interact on new therapeutic targets. It was not until the 21st century that drugs interacting with other therapeutic targets, neither reverse transcriptase nor protease, were approved. Emphasizing Fuzeon® as an inhibitor of membrane fusion between HIV and the host cell and Selzentry® as an inhibitor of CCR5, one of the two coreceptor that the virus can use to infect the cell. However, even today there is not an approved structure to inhibit CXCR4, another entry coreceptor. Among the studied compounds against this therapeutic target highlights the AMD3100, a compound formed by two macrocycles (cyclam) linked by a p-phenylenbismethylenic spacer. During clinical trials, there was a cardiotoxic effect and a lack of oral bioavailability associated with its high positive charge at physiological pH. In the Synthesis Laboratory at IQS, a family of tetraamines analogs of AMD3100 which retain the spacer and replace the cyclam units by diamines, have been developed. These compounds showed good CXCR4 inhibitory activity. In this thesis we develop variants of these tetraamines by modification of the spacer and replacement of the cyclams by other heterocyclic systems, respectively. On the other hand, one of the first NNRTIs (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) that was discovered was 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT). In the Laboratory of Molecular Design at IQS a chemical library of analogs of this structure was selected and a synthetic route was proposed. Therefore, one objective of this work is to obtain HEPT analogs, confirm the feasibility of the proposed synthetically pathway, checking the robustness of the reactions, that the yields are high and that the reaction conditions are mild enough to automate the process.

Depuis la description des premiers cas de SIDA pédiatriques en 1983, d’importants progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de transmission, puis dans la prévention de celle-ci, et dans la connaissance de l’histoire naturelle de l’infection par le VIH chez l’enfant. Depuis 1996 les multithérapies ARV ont permis une diminution considérable de la transmission verticale et de la morbidité et mortalité des enfants infectés par le VIH.<p>Les buts de ce travail ont été :<p>• d’évaluer, dans le contexte de l’offre de soin mise en place dans un centre de référence,<p>l’impact de l’administration prophylactique des traitements ARV pendant la grossesse sur la transmission verticale du virus.<p>• de déterminer si l’instauration précoce d’un traitement ARV chez les enfants infectés à la naissance et encore asymptomatiques améliorait le devenir de l’enfant.<p>• de contribuer à l’évaluation de l’impact de l’exposition à la maladie maternelle et aux traitements ARV sur le devenir des enfants non infectés nés de mères infectées par le VIH.<p><p>Une étude rétrospective portant sur les enfants nés de mères infectées par le VIH et suivis à l’hôpital St-Pierre entre 1986 et 2002, nous a permis de comparer 3 cohortes de naissance correspondant à différents types de prise en charge. Nous avons pu montrer que le taux de transmission a diminué globalement de 10% durant la période précédant l’administration de prophylaxie ARV à 5% durant la troisième période où les multithérapies étaient recommandées en prophylaxie durant la grossesse. Nous avons montré<p>que chez les mères qui ne bénéficiaient pas de prophylaxie ARV le taux de transmission avait augmenté significativement entre 1986 et 2002; le plus souvent suite à une prise en charge trop tardive de la grossesse, à un dépistage tardif de la séropositivité maternelle, ou à une mauvaise compliance au traitement.<p>Chez le nouveau-né infecté par le VIH, la multiplication virale est beaucoup plus importante<p>et prolongée que lors de la primo-infection chez l’adulte. Parallèlement, l’évolution clinique de l’infection peut être rapide dans un quart des cas, et aboutir au SIDA ou au décès avant l’âge de 1 an, sans qu’il existe de bons facteurs prédictifs de cette évolution défavorable en début de vie. Jusqu’en 2007, les différentes recommandations internationales indiquaient de débuter un traitement chez les nourrissons infectés lors d’apparition de symptômes cliniques ou d’immunodépression. Cependant dès 1996, certains centres dans des pays industrialisés, dont l’équipe de pédiatrie du CHU St Pierre, ont décidé d’initier un traitement ARV chez tous les nourrissons infectés dès confirmation du diagnostic. En 2006, nous avons initié une étude rétrospective multicentrique incluant 13 cohortes européennes visant à étudier l’impact du traitement précoce sur l’évolution clinique et biologique de l’enfant. Les données de 210 enfants,nés entre 1996 et 2004 et infectés à la naissance ont été analysées, et ont permis de dé4<p>montrer que les enfants traités avant l’âge de 3 mois avaient un risque de développer un sida ou de décéder 5 fois inférieur aux enfants traités après cet âge. Des résultats similaires ont été observés dans une étude randomisée réalisée en Afrique du Sud et publiée simultanément. Depuis, les recommandations internationales ont été revues<p>et préconisent la mise sous traitement de tous les nourrissons infectés. L’analyse des données biologiques a permis de montrer que la réponse virologique immédiate était plus rapide avec un pic de charge virale moins élevé et que la chute des lymphocytes CD4 était moins prononcée lorsque le traitement était débuté précocement.<p>Avec la généralisation de la prophylaxie ARV pendant la grossesse, le nombre d’enfants exposés in utero au VIH mais indemnes de l’infection a considérablement augmenté.<p>Des études, menées principalement dans des pays en développement, ont révélé un risque accru de morbidité et de mortalité infectieuse ainsi que la survenue d’infections sévères inhabituelles chez ces enfants. Nous avons été frappés durant le suivi de ces enfants par la survenue d’un nombre élevé d’infections néonatales causées par le streptocoque du groupe B (GBS). La comparaison avec le taux d’infection observé dans une population contrôle (estimé sur base des naissances survenues pendant la même période dans le même hôpital) nous a permis de décrire une incidence 19 fois supérieure d’infection à GBS chez les enfants exposés au VIH et non infectés que chez les enfants contrôles. Il s’agit du premier travail publié évoquant une susceptibilité accrue aux infections des enfants exposés non infectés dans un pays industrialisé.<p>En conclusion, la prophylaxie ARV pendant la grossesse et en début de vie a permis de diminuer considérablement la transmission verticale de l’infection à VIH. Un dépistage manqué, une prise en charge tardive de la grossesse, ou la mauvaise adhérence au traitement sont encore responsables d’infection du nouveau-né. Lors de confirmation<p>d’infection du nourrisson par le VIH, il est très important de débuter un traitement le plus rapidement possible afin de contrôler rapidement la multiplication virale, de maintenir une bonne immunité et de prévenir le développement de la maladie. Enfin, en l’absence d’infection du nourrisson par le VIH, il est important de poursuivre le suivi pendant les premières années de vie puisqu’il semble que les enfants exposés au<p>VIH et non infectés soient plus susceptible aux infections sévères. Ceci a été démontré en ce qui concerne les infections néonatales à GBS. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Seule une minorité des individus infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) développe une réponse immunitaire capable de contrôler le virus. Chez la plupart des individus, on observe un échappement virologique et un épuisement des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH. L’infection chronique non-traitée altère également les lymphocytes T CD4+ spécifiques du VIH caractérisé par l’expression accrue des récepteurs co-inhibiteurs et une signature des cellules auxiliaires T folliculaires (Tfh). La thérapie antirétrovirale (TAR) est très efficace pour supprimer durablement la charge virale dans le plasma. Néanmoins, elle ne permet pas une éradication complète du VIH car le virus persiste, intégré dans le génome des cellules réservoirs, desquelles le virus réapparaît lors de l’interruption de la thérapie. Cela démontre que l'immunité adaptive spécifiques du VIH n'est pas restaurée. Les anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) représentent une alternative potentielle à la TAR. En plus de la neutralisation du virus – et contrairement à la TAR – les bNAbs ne limitent pas la disponibilité de l'antigène et peuvent engager le système immunitaire. L'administration de bNAbs à des macaques rhésus induit des réponses immunitaires adaptatives associées à un contrôle prolongé de la virémie, mais cela n’a pas été établi chez l’Homme. Dans cette thèse, nous avons donc exploré la modulation des réponses des lymphocytes T spécifiques du VIH lors d'une TAR standard et d’une immunothérapie utilisant des bNAbs. Dans un premier objectif nous avons analysé la modulation persistante des réponses des lymphocytes T CD4+ spécifiques du VIH chez les individus sous TAR. Nous avons pu démontrer l'expansion persistante des Tfh spécifiques au VIH avec des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles les distinguant des Tfh spécifiques d’antigènes viraux comparatifs (cytomégalovirus, virus de l’hépatite B). Ces caractéristiques ont été induites au cours de l’infection chronique non-traitée, persistaient pendant la TAR et étaient associées au réservoir du VIH compétent pour la traduction. Ces données suggèrent qu’une stimulation antigénique persistante, malgré une TAR efficace, maintient des modifications immunologiques notamment au niveau des Tfh. Dans un second objectif, nous avons caractérisé les réponses T spécifiques du VIH à la suite d’un traitement utilisant des bNAbs et une interruption structurée de la TAR (IST). Des individus inclus dans une étude clinique de phase Ib ont reçu une perfusion d’une combinaison des bNAbs 10-1074 et 3BNC117 et ont démontré une suppression virale prolongée après l’IST. Chez ces participants, nous avons observé une augmentation des réponses immunitaires des lymphocytes T CD8+ et CD4+ spécifiques du VIH due à l'expansion des réponses immunitaires préexistantes et au développement de réponses ciblant de nouveaux épitopes. Cela suggère que la combinaison d’un traitement par bNAbs avec l’IST est associée au maintien de la charge virale plasmatique indétectable et à une intensification de la réponse immunitaire des lymphocytes T spécifiques du VIH. Nos travaux permettent une meilleure compréhension des réponses des lymphocytes T spécifiques du VIH au cours de la TAR et lors d’une immunothérapie. Ils peuvent contribuer au développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces visant à contrôler la réplication virale sans la TAR. / Only a small fraction of individuals infected with the human immunodeficiency virus (HIV) develops effective immune responses able to control the virus. In most individuals, the virus escapes the antiviral immune response and HIV-specific CD8+ T cell responses become exhausted. Untreated progressive HIV infection also leads to alterations in HIV-specific CD4+ T cells. This includes increased expression of co-inhibitory receptors and skewing towards a T follicular helper cell (Tfh) signature. Antiretroviral therapy (ART) is highly effective in controlling the HIV viral load at undetectable levels in the plasma. However, ART does not represent a cure as the virus integrates into the genome of infected cells from where the virus rebounds once ART is stopped. This demonstrates that the HIV-specific T cell immunity is not restored. However, the changes that are introduced during progressive infection and that are maintained after viral suppression with ART are poorly known. Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) represent a potential alternative to ART. In addition to virus neutralization and unlike ART, bNAbs to do not limit HIV antigen availability and can engage the immune system. bNAb administration elicited adaptive immune responses that were associated with long-lasting viral control in a simian animal model but this has not been established in HIV-infected individuals. In this thesis, we therefore proceeded to study the modulation of HIV-specific T cell responses during standard ART and after an immunotherapeutic intervention using bNAbs. The first objective was to better understand persistent modulation of HIV-specific CD4+ T cell responses in ART-treated individuals. Our results demonstrated the persistent expansion of HIV-specific Tfh cell responses with multiple phenotypic and functional features that differed from Tfh cells specific for comparative viral antigens (cytomegalovirus, hepatitis B virus). These features were induced during chronic untreated HIV infection, persisted during ART and correlated with the translation-competent HIV reservoir. This suggests that persistent HIV antigen expression, despite effective ART, maintains these altered immunological features specifically for Tfh responses. For the second objective, we characterized changes in the HIV-specific CD8+ and CD4+ T cell immunity after bNAb treatment and analytical treatment interruption (ATI). For this, we used samples obtained from participants enrolled in a clinical phase Ib study that received combined infusion of bNAbs 10-1074 and 3BNC117 and demonstrated prolonged viral suppression after ATI. In these individuals, we detected an increase of HIV-specific CD8+ and CD4+ T cell responses during ART interruption when compared to baseline. Increased T cell responses were due to both expansion of pre-existing responses and the emergence of responses to new epitopes. In contrast, HIV-specific T cell responses remained unchanged in ART-treated individuals who did not receive bNAb infusions. This suggests that bNAb treatment and ATI is associated with increased HIV-specific T cell immunity while viral suppression is maintained. Together our results contribute to a better understanding of HIV-specific T cell responses during ART and immunotherapy treatment. Our findings may help to develop more effective HIV treatment strategies to improve the host’s immune system so that HIV can be controlled without the need for ART.

La PrEP pourrait avoir un impact sur la perception du risque du VIH et ainsi influencer les comportements sexuels d’hommes gais, bisexuels et autres hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (gbHARSAH). Les buts de l’étude étaient 1) de comparer les caractéristiques sociodémographiques, les habitudes de vie, les comportements sexuels et relationnels, les antécédents d’infections transmissibles sexuellement et des facteurs psychosociaux liés à la prise de risque d’hommes gbHARSAH en fonction de la perception du risque du VIH et 2) d’examiner l’association entre cette perception du risque et les relations anales sans condom (RASC) selon l'utilisation de la PrEP. Cette étude descriptive corrélative consistait en une analyse secondaire de l’étude ENGAGE réalisée auprès de 945 hommes gbHARSAH. Comparativement au groupe qui se percevait moins à risque du VIH (n = 773), celui qui se percevait plus à risque (n = 172) différait quant aux comportements sexuels. Dans l’analyse non stratifiée, le risque perçu élevé du VIH était associé aux RASC (RC = 2,87; 95 % IC = 1,84 - 4,47) et l’utilisation de la PrEP était associée aux RASC (RC = 12,75; 95 % IC = 3,43 - 47,41). Dans l’analyse stratifiée, parmi les hommes qui n’étaient pas sous PrEP, seule l’association entre le risque perçu élevé du VIH et des RASC était maintenue (RC = 2,91; 95 % IC = 1,86 - 4,57). Cette étude montre l’influence de la perception du risque sur les comportements sexuels, suggérant ainsi la pertinence d’une approche globale de la prévention du VIH. / PrEP may impact self-perceived risk for HIV infection and influence the sexual behaviors among gay, bisexual and other men who have sex with men (gbMSM). The aims of this study were 1) to compare the sociodemographic characteristics and lifestyles, sexual and relational behaviors, history of sexually transmitted and blood-borne infections, and psychosocial factors related to risk-taking behaviors of gbMSM according to self-perceived risk for HIV infection, and 2) to examine the association between self-perceived risk for HIV infection and condomless anal intercourse (CAI) according to PrEP use. This descriptive and correlational study was a secondary analysis of data collected by the ENGAGE study which involved 945 gbMSM. Compared with gbMSM with lower self-perceived risk for HIV (n = 773), those with higher self-perceived risk (n = 172) differed in terms of sexual behaviors. An unstratified analysis showed high self-perceived risk for HIV infection to be associated with CAI (aOR: 2.87, 95% CI: 1.84–4.47) and PrEP use to be associated with CAI (aOR: 12.75, 95% CI: 3.43–47.41). A stratified analysis by PrEP use showed that, among gbMSM who did not use PrEP, only the association between high self-perceived risk for HIV infection and CAI was maintained (aOR: 2.91, 95% CI: 1.86–4.57). This study reveals the influence of risk perception on sexual behaviors and highlights the importance of a global approach to prevention of HIV infection.

Between 1994 to 1998 the ANRS 049a DITRAME trial was conducted during which a short regimen of ZDV demonstrated for the first time acceptability, tolerance and efficacy on reduction of mother-to-child transmission (MTCT). Our major aim was to analyze certain virological characteristics of infected women in this cohort and their association to HIV-1 transmission. On the one hand, we analyzed the HIV-1 replication capacity in different physiological compartments : blood, vaginal fluids (VF) and breast milk (BM) related to MTCT were investigated by nested case control studies in the DITRAME cohort. We demonstrated the relationship between plasma viral load (VL), at 34 weeks of amenorrheae and at Day 8 post partum, and MTCT in Africa where the probability to be exclusively breastfed for an one year infant is 46.6%. We also analyzed relationship between plasma VL and ZDV treatment. Additionally, we demonstrated that MTCT is essentially the consequence of a high proviral load in VF in our context. Moreover, reduced levels of HIV-1 RNA in milk at Day 8 were observed in mothers receiving ZDV therapy rather than in mothers under placebo. For the first time, the association between BMVL and postnatal transmission has been studied. We observed a highly significative difference between BMVL of women who transmitted the virus and those who did not. Moreover, univariate and multivariate analyzes clearly indicated that early breastfeeding log10 HIV-RNA at Day8 is an independent factor significatively associated to MTCT. Decreased median BMVL from 1608 copies/mL (c/ml) at Day8 to 346 c/ml at Day45 were found for mothers who transmitted the virus during the postpartum and who received placebo. Nevertheless, for those who received ZDV, median BMVL increased from 56 c/ml at Day8 to 470.5 c/ml at Day45. This marked trend to a rebound effect of BMVL could be the consequence of the treatment withdrawal as observed for adults at HAART withdrawal. On the other hand, we studied the variability of HIV and its association with MTCT. First, we analyzed HIV-1 diversity in African women in France and Burkina Faso. In a second step, we demonstrated that HMA was an adapted tool for co and super-infections studies for adults. By this way, we identified two superinfections among 147 women within our commercial sex workers cohort. Additionally, we used this tool to analyze children of the DITRAME cohort who were infected in utero and who could be superinfected during the delivery or later by breastfeeding. We identified seven children, among 18 who were infected in utero, displaying HMA profiles suspicions for co-infections, and who had a more important mortality rate than normally. Their proviral env sequences are currently analyzed. Moreover, we confirmed the fact that the rate of vitamin A has no influence on MTCT. De 1994 à 1998, s’est déroulé l’essai clinique DITRAME ANRS 049a qui a démontré, pour la première fois, l’acceptabilité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement court de zidovudine (ZDV) sur la diminution de la TME. Notre travail s’est inscrit dans le cadre de cet essai et a eu pour but d’en analyser certains des aspects virologiques et leur rapport avec la transmission de la mère à l’enfant du VIH (TME). D’une part, nous avons analysé les niveaux de réplication virale dans différents compartiments physiologiques : le sang, les sécrétions cervico-vaginales (SCV) et le lait maternel (LM) et leur rapport avec la transmission, par des études cas-témoins nichées dans la cohorte DITRAME. Nous avons démontré le rapport entre la charge virale libre (CV) dans le plasma à 34 semaines d’aménorrhée et à J8 postpartum et la TME dans le contexte africain où la probabilité d’avoir un allaitement exclusif à un an est de 46,6%, et analysé leur rapport avec le traitement ZDV. Nous avons également démontré que la TME est essentiellement due à une charge provirale plus élevée dans les SCV dans notre contexte. De plus, grâce à la mise au point d’une technique, nous avons démontré que la ZDV avait un effet global marqué sur la diminution de la CV libre dans le LM. Il s’agit de la première étude mettant en relation la CV dans le lait avec la transmission postnatale. De même, nous avons observé une différence très hautement significative entre les charges virales libres des femmes ayant transmis le VIH et les non transmettrices. De plus, nos analyses univariée et multivariée démontrent que la CVlm mesurée en log10 de la lactation précoce (J8) est un facteur indépendant très significativement associé à la TME. Chez les femmes ayant transmis le virus durant le post-partum et non traitées à la ZDV, la CVlm médiane a décru de 1608 copies/mL (c/ml) à J8 à 346 c/ml à J45. Par contre, chez les femmes ayant transmis le virus mais ayant reçu un traitement ZDV, la CVlm médiane évolue de 56 c/ml à J8 à 470,5 c/ml à J45. Cette tendance marquée à un effet rebond de la CVlm à J45 laisse penser que la TME qui a lieu chez les femmes traitées à la ZDV pourrait être une conséquence de l’arrêt de ce traitement, comme observé chez les adultes après arrêt du traitement HAART. D’autre part, nous avons étudié la variabilité du VIH en fonction de la TME. Dans un premier temps, nous avons analysé la diversité du VIH-1 chez des mères africaines vivant en France, et par après au Burkina Faso. Ensuite, grâce à l’élaboration d’une nouvelle technique, nous avons démontré que le HMA pouvait être un outil adapté à l’étude des co- et sur-infection chez l’adulte. Nous avons identifié de cette manière deux surinfections parmi 147 femmes analysées au sein d’une cohorte de femmes à haut risque de surinfection. Nous avons ensuite utilisé ce moyen pour étudier des enfants de la cohorte DITRAME infectés in utero qui auraient pu se surinfecter durant le peripartum ou ensuite par l’allaitement. Sept enfants parmi 18 analysés, présentant des profils HMA à suspicion de coinfection et qui présentaient un taux de mortalité plus élevé que la normale, ont été identifiés. Leurs séquences provirales env sont en cours d’analyse actuellement. Par ailleurs, nous avons confirmé le fait que le taux de vitamine A n’a pas d’influence sur la TME.

L'étude de l'évolution du pronostic de santé d'un patient constitue un domaine important en recherche clinique. Récemment, le développement des modèles multi-états a permis d'étudier cette dynamique en prenant en compte plusieurs états de santé. Dans ce manuscrit, nous utilisons plus particulièrement les modèles semi-markoviens. Ce type de processus distingue les temps de séjour dans les états et les trajectoires des transitions, contrairement à l'approche markovienne classique. Nous avons proposé plusieurs adaptations pour pouvoir appliquer ce type de modèle : la censure par intervalle, le choix des distributions des temps d'attente et l'introduction des covariables. Un test d'adéquation est aussi proposé pour vérifier l'hypothèse de stationnarité. Enfin, une méthode originale, incluant la théorie des courbes ROC, est présentée pour définir des états de santé pertinents au regard du pronostic. Ces développements sont principalement appliqués à une cohorte de patients greffés rénaux (base de données DIVAT).

L'effet protecteur de la circoncision masculine (CM) contre l'acquisition hétérosexuelle du VIH chez les hommes a été démontré dans trois essais contrôlés randomisés menés en Afrique australe et de l'Est, et sa généralisation a été recommandée par l'OMS et l'ONUSIDA comme une composante complémentaire importante des stratégies de prévention du VIH dans les pays à forte incidence du virus et bas taux de CM. Cependant, la généralisation de la CM dans les communautés ou elle n'est pas une norme sociale pose de nombreux défis en ce qui concerne son acceptabilité, son implémentation, son acceptation et son impact sur les comportements sexuels ainsi que sur les connaissances, attitudes et pratiques concernant la CM. Le projet ANRS 12126 Bophelo Pele a été implémenté à la suite des recommandations internationales dans la communauté d'Orange Farm, en Afrique du Sud, site du premier essai randomisé contrôlé sur la CM, et communauté cible de cette stratégie. Les activités de recherche menées au sein du projet prouvent que la généralisation de la CM est acceptable et réalisable rapidement dans une communauté à ressources limitées, selon les directives des instances internationales, de manière sure et coût-efficace. Son acceptation parmi les hommes non-circoncis est satisfaisante. De plus, trois ans après l'implémentation du projet, et bien que les connaissances envers la CM et son effet sur le risque du VIH restent à être améliorées, aucune différence de comportement sexuel n'a été décelée entre les hommes circoncis et les hommes non-circoncis ainsi qu'entre les partenaires des hommes circoncis et celles des hommes non-circoncis. La CM comme méthode de prévention du VIH dans les communautés hyperendémiques est donc une stratégie qui promet d'avoir un impact considérable sur l'épidémie en Afrique australe et de l'Est.

Vivre avec le VIH constitue un contexte particulier au sein duquel se mêlent des contraintes externes (traitement, secret autour de la sérologie, port systématique du préservatif) et des représentations associant fréquemment VIH et sexualité d'une manière spécifique. Nous avons étudié l'expérience subjective de la sexualité chez des jeunes adultes séropositifs, et son articulation à celle du VIH, en examinant l'impact du genre et du mode de contamination sur les représentations de la sexualité, considérées comme le lieu d'un aménagement subjectif entre le monde psychique et la biographie d'un sujet, au sein du cadre socioculturel dans lequel il évolue. 21 entretiens, recueillis auprès de personnes des deux sexes, âgées de 18 à 25 ans, contaminées par voie materno-foetale et par voie sexuelle, et analysés par une méthode inspirée de la Grounded Theory, ont été réalisé. Parmi les sujets interrogés, nous avons observé différentes expériences de la sexualité en lien avec différentes expériences de la vie avec le VIH en fonction du genre et du mode de contamination. Trois profils différents ont été observés parmi les sujets contaminés par voie sexuelle, alors que l'expérience de la sexualité de ceux qui ont été contaminé par voie materno-fœtale est apparue assez homogène Nous avons montré comment le secret autour de la séropositivité ou sa révélation au partenaire sexuel joue un rôle organisateur dans l'activité sexuelle (abstinence, relations occasionnelles ou durables). Nous avons également analysé comment le port systématique du préservatif pouvait devenir un indice de la maladie et entraîner des rapports non protégés. Chez tous les sujets, nous avons observé une représentation associant le VIH à une sexualité transgressive, déterminante pour l'expérience de la sexualité.

Cette thèse propose une analyse socioéconomique de l'accompagnement associatif des Personnes vivant avec le VIH (PvVIH) vers l'emploi en France. Elle étudie la construction de l'accompagnement associatif d'une part et l'inscription des trajectoires d'accès à l'emploi dans l'espace associatif d'autre part. Complétant les approches statistique et biographique de l'accompagnement vers l'emploi en ouvrant la boîte noire de l'accompagnement, elle analyse la relation d'accompagnement construite par l'institution associative à travers deux monographies. S'appuyant sur la théorie institutionnaliste du couplage, l'analyse textuelle du langage des acteurs, réalisée à l'aide du logiciel Alceste, identifie la part institutionnelle dans la construction sociale des trajectoires d'accès à l'emploi et montre une tension entre délibération et accès à l'emploi dans la construction de l'accompagnement associatif. L'analyse biographique contextualisée repère les facteurs institutionnels d'échec et de réussite dans l'accès à l'emploi. La libération de la dicibilité et l'acquisition de compétence sur le modèle de l'expertise d'usage facilitent et consolident l'accès à l'emploi quand les difficultés sociales et le regard social sur le VIH/sida le freinent et le fragilisent. Ces analyses montrent que la valeur ajoutée de l'accompagnement associatif vers l'emploi est d'inscrire la relation d'accompagnement dans une dynamique collective en la désindividualisant, en mettant en place des espaces de délibération et en valorisant les savoirs d'expériences. La thèse montre finalement que les institutions associatives sont difficiles à modifier et que les pratiques résistent aux dynamiques de changements institutionnels tout en s'en nourrissant.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.