L'apport des anticorps immunomodulateurs ciblant PD-1, PD-L1 et CTLA-4 ont récemment révolutionné la prise en charge thérapeutique du cancer. Cependant, seule une minorité de patients développent des réponses objectives à ces traitements. Par conséquent, de nouvelles innovation thérapeutiques sont nécessaires afin d'augmenter l'immunogénicité des tumeurs et de surmonter la résistance à la thérapie contre les anticorps immunomodulateurs. Les propriétés oncolytiques de certains virus peuvent être exploitées afin de permettre un amorçage de l'immunité anti-tumorale. Différents virus oncolytiques (OVS) sont actuellement en développement clinique intense en combinaison avec des thérapies par anticorps immunomodulateurs. Nous avons trouvé qu'un vaccin viral pédiatrique disponible dans le commerce a des propriétés oncolytiques. Ce virus pédiatrique peut tuer directement les cellules cancéreuses, avec des caractéristiques de mort cellulaire immunogène. De plus, ce virus a des propriétés pro-inflammatoires et peut activer la voie NF-kB indépendamment des voies de danger cellulaire (TLR et IRF). Ces propriétés biologiques in vitro se traduisent in vivo en une activité anti-tumorale. L'Injection intra-tumorale du vaccin a des effets anti-tumoraux directs mais également à médiation immunitaire. De façon intéressante, dans des modèles de souris immunocompétentes porteuses de tumeurs murines, l'injection intra-tumorale de vaccin a un effet synergique avec des anti CTLA-4 permettant la guérison de 100% des souris. Les vaccins sont des produits pédiatriques et adultes de grade clinique. Par conséquent, des stratégies de vaccination in situ par injection intra-tumorale pourraient être rapidement mises en clinique / Immune checkpoint targeted therapies against PD-1, PD-L1 and CTLA-4 are currently revolutionizing cancer care. However, only a minority of patients develop objective responses with these treatments. Therefore, new therapeutic interventions are needed to increase the immunogenicity of tumors in order to overcome resistance to immune checkpoint blockade therapy. Oncolytic properties of common viruses can be exploited for the priming of anti-tumor immunity and such oncolytic viruses (OVs) are currently in intense clinical development in combination with immune checkpoint targeted therapies. We have found that commercially available virus vaccines do have oncolytic properties. These pediatric vaccine virus can directly kill cancer cells with features of immunogenic cell death. Moreover, it has pro-inflammatory properties and can activate the NF-Kb pathway in a toll-like receptor and IRF3 independent manner. These in vitro biological properties translate in vivo into anti-tumor activity. Intra-tumoral vaccine therapy has anti-tumor effects which are partly immune mediated. Interestingly, in immunocompetent murine pediatric tumor models, intra-tumoral injection overcome resistance and synergize with immune checkpoint targeted therapy. Vaccines are pediatric and adult clinical grade products. Therefore, in situ intra-tumoral immunization strategies could be implemented quickly in the clinic

Le cancer du sein est le type de cancer le plus commun chez les femmes, toutefois, certaines tumeurs demeurent difficilement traitables; le développement de métastases et la résistance aux traitements offerts diminuent davantage l’espérance de vie des patients. Il est donc impératif de trouver de nouvelles méthodes pour combattre le cancer. Les virus oncolytiques sont une solution très prometteuse. Ce traitement révolutionne l’oncologie notamment par sa spécificité aux cellules cancéreuses (peu toxique) et l’implication du système immunitaire du patient (protection contre les récidives). Notre virus modèle est un mutant du virus de la stomatite vésiculaire qui cible et détruit les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Le défi actuel est d’identifier les facteurs influençant l’efficacité du traitement, car ce ne sont pas tous les cancers qui répondent de manière optimale aux virus oncolytiques. De nombreux facteurs présents dans le micro-environnement tumoral ont le potentiel d’influencer la réplication virale et pourraient donc être manipulés au bénéfice de la thérapie, comme les hormones produites par le corps. De nombreux résultats obtenus par notre laboratoire démontrent que l'estrogène promeut la réplication virale et la mort cellulaire des cellules tumorales en sensibilisant la cellule cancéreuse à l’infection virale, et que l’expression du récepteur d’estrogène indique un pronostique positif pour la virothérapie du cancer du sein. Par ailleurs, des résultats cliniques ont démontré le potentiel d’un traitement combinant la testostérone et un inhibiteur d’aromatase (enzyme qui transforme la testostérone en estrogène) dans lequel la tumeur a diminué après seulement deux semaines de traitement et des résultats de notre laboratoire démontrent que la testostérone améliore notre virothérapie. Notre hypothèse est que certaines hormones ont la capacité de moduler l’infection virale et pourront être exploitées pour favoriser la thérapie du cancer par les virus oncolytiques. Nos résultats pourront guider de futures combinaisons de virus oncolytiques avec des traitements ou supplémentations hormonaux afin de maximiser les bénéfices cliniques. / Breast cancer is the most common type of cancer among women in Canada and yet, the treatments that are currently available are aggressive and won’t treat the disease completely, a lot of tumours remain incurable. Therefore, it’s crucial to find new innovative alternatives to fight aggressive forms of breast cancer that remain hardly treatable by current standards of care, and oncolytic viruses are very promising assets. This treatment revolutionizes cancer therapy by directly killing tumour cells (with a high safety profile) and harnesses the patient’s immune system, avoiding future relapses. Unfortunately, not all cancers are sensitive to oncolytic virotherapy, and one important current challenge is to identify factors influencing treatment efficacy. As such, many factors, like hormones, present in the tumour microenvironment have the potential to impact viral replication and could potentially be manipulated to the benefit of the therapy. Data obtained in our laboratory demonstrate that estrogen promotes viral replication and tumour cell killing and that the expression of the estrogen receptor predicts successful outcome upon viral therapy in breast cancer. Furthermore, clinical studies have shown the potential of a combination of testosterone and aromatase inhibitor (inhibits the transformation of testosterone in estrogen), in which significant tumour regression was observed after 2 weeks of treatment and we have data showing that testosterone improves oncolytic virotherapy. Different hormones have been shown to have an impact on either breast cancer or viral replication and could possibly affect our virotherapy’s efficacy. Here, our hypothesis is that different hormones have viral-modulating effects and that these effects could be exploited to improve the efficacy of oncolytic virotherapy against breast cancer.

Le cancer est une maladie qui touche des millions de personnes et ne discrimine pas. La forme de cancer la plus répandue chez les femmes au Canada est le cancer du sein et la deuxième cause de décès par le cancer chez cette population. Les traitements dépendent de plusieurs facteurs dont le stade du cancer, la ménopause, le statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2 du cancer, etc. Les traitements qui existent sont la chirurgie suivie par la radio- et/ou chimiothérapie et l’hormonothérapie. Malgré les nombreuses études et les avancées dans les traitements pour différents cancers, plusieurs patients ont des cancers du sein qui sont réfractaires aux traitements disponibles. Une alternative naissante est l’utilisation de virus oncolytiques, c’est-à-dire des virus qui ciblent spécifiquement les cellules cancéreuses et laissent intact les cellules saines. Malheureusement, certains cancers demeurent réfractaires aux traitements avec virus oncolytiques. Ceci nous amène donc à regarder plus en détail des facteurs de l’environnement tumoral qui pourraient prédire la susceptibilité virale et engendrer des résultats positifs. C’est dans cette perspective que nous avons découvert que l'estrogène, précisément l’estradiol, rend les cellules cancéreuses qui en expriment le récepteur plus sensible au virus oncolytique VSV (virus de la stomatite vésiculaire). Cependant, nous ignorons toujours si d’autres hormones peuvent également moduler l’action de VOs. Nous émettons donc l’hypothèse que, comme l’estrogène, d’autres hormones vont affecter l’efficacité des VOs et qu’il serait possible de manipuler ces interactions pour améliorer la réponse au traitement. Notre étude nous permettra de concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées pour les patients atteints du cancer du sein. L’importance de cette étude est que jusqu’à présent l’impact des hormones sur l’efficacité des virus oncolytiques reste un sujet inexploré. Nous allons déterminer l’effet de différents niveaux d’hormones sur la réplication et l’effet oncolytique de VSV. Ceci nous donnera ainsi la possibilité et les connaissances d’améliorer la sélection des patients pour le traitement et la conception d’une nouvelle génération de virus oncolytiques perfectionnés. / Cancer is a disease that affects millions of people across the world. The most common cancer in Canadian women is breast cancer and it also represents the second cause of death by cancer in this same group. The treatment depends on multiple factors including the stage of the cancer, menopause status, hormone receptor status, HER2 receptor status, etc. The available treatments for breast cancer are surgery followed by either radiation or chemotherapy as well as endocrine therapy. Despite numerous studies and advances in the treatment of different cancers, many patients’ cancer still remains refractory to these treatments. An exciting new alternative treatment is the use of oncolytic viruses. An oncolytic virus is a virus that can specifically target cancer cells all while leaving healthy normal cells intact. However, many cancers remain refractory to treatment with oncolytic viruses. There was thus a need to investigate different factors or the tumor microenvironment that may predict viral susceptibility and obtain positive outcomes. In this vein, it was found that estrogen (specifically estradiol), a hormone found in the body, can render cancer cells that express its receptor more sensitive to oncolytic virus infection by VSV (vesicular stomatitis virus). In spite of that, we are unaware if there are other hormones capable of modulating the actions of oncolytic viruses. Our hypothesis is that, like estrogen, other hormones will affect the efficacy of oncolytic viruses and that it will be possible to manipulate these interactions with the goal to improve treatment response. Our research will allow the conception of enhanced therapeutic strategies for patients with breast cancer. The importance of this study is that as of now the interplay between hormones and oncolytic viruses remains unexplored. We will determine the effects of hormone levels on viral replication and oncolytic ability of VSV. This knowledge will allow for a greater selection of patients for which oncolytic virus treatment will have a positive outcome. Additionally, it will allow for the development of a new generation of perfected oncolytic virus platforms.