Le déclin des performances motrices du sujet âgé est associé à un risque accru de morbimortalitéet représente une problématique majeure pour nos sociétés vieillissantes. Son origine est le plus souvent multifactorielle et nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle des facteurs de risque vasculaire à partir des données longitudinales et transversales de la cohorte dijonnaise de l’étude des 3 Cités. Les performances motrices ont été évaluées à travers la mesure de la vitesse de marche sur 6 mètres chez des sujets âgés de 65 à 85 ans à l'inclusiondans l'étude.Nous avons ainsi observé que l’hypertension artérielle à l’inclusion dans l’étude était associée à une vitesse de marche plus lente et à un déclin de la vitesse de marche plus important au cours du suivi. Parmi les participants ayant eu une IRM cérébrale à l’inclusion, nous avons observé une relation entre la vitesse de marche et les volumes sous-corticaux de substance grise cérébrale, en particulier le volume du noyau caudé. Une vitesse de marche plus lente à l'inclusion était associée à un risque accru de mortalité toutes causes 5 ans plus tard, avec une association plus forte pour la mortalité cardiovasculaire.Ces résultats sont en faveur d’une contribution cérébrovasculaire au déclin des fonctions motrices du sujet âgé, et participent à une meilleure compréhension de ce processus. / Motor decline in the elderly is associated with an increased risk of morbidity and mortality, and represents a major issue for our ageing societies. Its etiology is usually multifactorial, and, in this work, we specifically addressed the contribution of vascular risk factors, based on crosssectional and longitudinal data from the Dijon center of the Three-City study. Motor function was assessed through measures of walking speed over 6 meters in participants aged 65 to 85 years old.We observed that baseline hypertension was associated with lower walking speed at baseline and greater motor decline over follow-up. Among participants with a baseline brain MRI, we observed a relationship between walking speed and the volume of brain subcortical gray matter structures, particularly the volume of the caudate nucleus. Slower walking speed at baseline was associated with an increased risk of all-cause death over 5 years of follow-up; this association was stronger for cardiovascular deaths.These results support the hypothesis of a contribution of vascular risk factors to motor decline in the elderly and contribute to improve our understanding of this process.

Après la découverte des réactions hétérogènes gaz/glace mises en jeu dans la destruction de l'ozone stratosphérique, beaucoup d'études concernant l'adsorption de HCl sur la glace ont été menées. Dans ce travail, on analyse l'influence de l'adsorption de HCl sur la structure et la dynamique de films de glace supportés. La structure de la monocouche (MC) d'eau adsorbée sur MgO(001) est étudiée par analyse dynamique des intensités DEL sur monocristal et par Diffraction de Neutrons sur poudre homogène. Le meilleur accord expérience-théorie est obtenu avec une structure p(3x2) dans laquelle les molécules d'eau sont délocalisées des sites d'adsorption Mg. La dynamique et la structure de films plus épais, adsorbés sur poudres de MgO, sont déterminées par diffraction et Diffusion Quasi-Elastique de Neutrons. La coexistence de la monocouche p(3x2) et d'une phase 3D (glace Ih à basse température, liquide à 273K) est observée. Le substrat provoque une anisotropie de croissance des cristallites de glace. La DQEN corrélée à des calculs de Dynamique Moléculaire montre qu'une couche quasi-liquide apparaît à la surface de la glace à 265K. Nous analysons ensuite l'interaction HCl/glace. HCl détruit de manière irréversible la symétrie (3x2) de la monocouche. Pour les films plus épais, la structure et la dynamique des films de glace sont également modifiées en fonction de la température et du degré de recouvrement en HCl. On observe à 220K la coexistence de la glace Ih avec le dihydrate de chlore. A 250K on montre l'apparition d'un film quasi-liquide pour 0,3 et 0,6 MC de HCl. La mobilité décroît pour 1 MC, le film devient complètement amorphe. Les implications pour la chimie atmosphérique sont discutées. Enfin, des études préliminaires concernant l'adsorption de l'eau sur BaF2(111) sont réalisées. Elles montrent que c'est un bon substrat monocristallin pour la croissance épitaxiale de films épais de glace.

Les résultats présentés dans cette thèse précisent certains aspects de la fonction du cotransporteur Na+/glucose (SGLT1), une protéine transmembranaire qui utilise le gradient électrochimique favorable des ions Na+ afin d’accumuler le glucose à l’intérieur des cellules épithéliales de l’intestin grêle et du rein. Nous avons tout d’abord utilisé l’électrophysiologie à deux microélectrodes sur des ovocytes de xénope afin d’identifier les ions qui constituaient le courant de fuite de SGLT1, un courant mesuré en absence de glucose qui est découplé de la stoechiométrie stricte de 2 Na+/1 glucose caractérisant le cotransport. Nos résultats ont démontré que des cations comme le Li+, le K+ et le Cs+, qui n’interagissent que faiblement avec les sites de liaison de SGLT1 et ne permettent pas les conformations engendrées par la liaison du Na+, pouvaient néanmoins générer un courant de fuite d’amplitude comparable à celui mesuré en présence de Na+. Ceci suggère que le courant de fuite traverse SGLT1 en utilisant une voie de perméation différente de celle définie par les changements de conformation propres au cotransport Na+/glucose, possiblement similaire à celle empruntée par la perméabilité à l’eau passive. Dans un deuxième temps, nous avons cherché à estimer la vitesse des cycles de cotransport de SGLT1 à l’aide de la technique de la trappe ionique, selon laquelle le large bout d’une électrode sélective (~100 μm) est pressé contre la membrane plasmique d’un ovocyte et circonscrit ainsi un petit volume de solution extracellulaire que l’on nomme la trappe. Les variations de concentration ionique se produisant dans la trappe en conséquence de l’activité de SGLT1 nous ont permis de déduire que le cotransport Na+/glucose s’effectuait à un rythme d’environ 13 s-1 lorsque le potentiel membranaire était fixé à -155 mV. Suite à cela, nous nous sommes intéressés au développement d’un modèle cinétique de SGLT1. En se servant de l’algorithme du recuit simulé, nous avons construit un schéma cinétique à 7 états reproduisant de façon précise les courants du cotransporteur en fonction du Na+ et du glucose extracellulaire. Notre modèle prédit qu’en présence d’une concentration saturante de glucose, la réorientation dans la membrane de SGLT1 suivant le relâchement intracellulaire de ses substrats est l’étape qui limite la vitesse de cotransport. / The results presented in this thesis clarify certain functional aspects of the Na+/glucose cotransporter (SGLT1), a membrane protein which uses the downhill electrochemical gradient of Na+ ions to drive the accumulation of glucose in epithelial cells of the small intestine and the kidney. We first used two microelectrodes electrophysiology on Xenopus oocytes to indentify the ionic species mediating the leak current of SGLT1, a current measured in the absence of glucose that is uncoupled from the strict 2 Na+/1 glucose stoichiometry characterising cotransport. Our results showed that cations such as Li+, K+ and Cs+, which interact weakly with SGLT1 binding sites and are unable to generate the conformational changes that are triggered by Na+ binding, were however able to generate leak currents similar in amplitude to the one measured in the presence of Na+. This suggests that the leak current permeating through SGLT1 does so using a pathway that differs from the conformational changes associated with Na+/glucose cotransport. Moreover, it was found that the cationic leak and the passive water permeability could share a common pathway. We then sought to estimate the turnover rate of SGLT1 using the ion-trap technique, where a large tip ion-selective electrode (~100 μm) is pushed against the oocyte plasma membrane, thus enclosing a small volume of extracellular solution referred to as the trap. The variations in ionic concentration occurring in the trap as a consequence of SGLT1 activity made it possible to assess that the turnover rate of Na+/glucose cotransport was 13 s-1 when the membrane potential was clamped to -155 mV. As a last project, we focused our interest on the development of a kinetic model for SGLT1. Taking advantage of the simulated annealing algorithm, we constructed a 7-state kinetic scheme whose predictions accurately reproduced the currents of the cotransporter as a function of extracellular Na+ and glucose. According to our model, the rate limiting step of cotransport under a saturating glucose concentration is the reorientation of the empty carrier that follows the intracellular release of substrates.

L'analyse des changements morphologiques du cerveau dans des séries temporelles d'images est un sujet important en neuroimagerie. Bien que le développement des bases de données longitudinales ait aidé à réduire la variabilité inter-individu, il reste encore de nombreux biais qui doivent être évités lors de l'estimation des évolutions longitudinales. De plus, lorsque les changements intra-sujet sont très faibles par rapport à la variabilité inter-sujet, il est crucial de savoir si les méthodes existantes peuvent capturer sans biais les changements longitudinaux. Dans la plupart des études, les changements longitudinaux sont limités à leur composante volumétrique scalaire afin d'en faciliter l'analyse. Cependant, les changements cérébraux ne sont généralement pas uniquement volumétriques et dans ce cas multivarié, l'interprétation est alors plus difficile. Cette thèse adresse ces problèmes en suivant trois axes principaux. Premièrement, nous proposons une chaîne de traitement longitudinale reposant sur la morphométrie à partir de déformations et ayant pour but d'estimer de manière robuste les changements longitudinaux. Afin d’éviter de rajouter du biais, nous détaillons tout l'enchaînement des étapes de traitement. En plus de cette contribution, nous intégrons une modification de l'algorithme de recalage non-linéaire qui consiste à masquer le terme de similarité tout en conservant la symétrie de la formulation. Cette contribution augmente la robustesse des résultats vis-à-vis des artefacts d'intensité situés en bordure du cerveau et augmente ainsi la sensibilité de l'étude statistique réalisée sur les déformations longitudinales / Analysing the progression of brain morphological changes in time series of images is an important topic in neuroimaging. Although the development of longitudinal databases has helped reducing the inter-individual variability, there still exist numerous biases that need to be avoided when capturing longitudinal evolutions. Moreover, when the intra-subject changes are very small with respect to the inter-subject variability it is crucial to know if the available methods can capture the longitudinal change with no bias. In most of the studies, these longitudinal changes are limited to scalar volumetric changes in order to ease their analysis. However, one can observe that brain changes are not limited to volumetry. In this multivariate case, the interpretation is more difficult. This thesis addresses these problems along three main axes. First, we propose a longitudinal Deformation-based Morphometry processing pipeline to robustly estimate the longitudinal changes. We detail the whole sequencing of the processing steps as they are key to avoid adding bias. In addition to this contribution we integrate a modification to the non-linear registration algorithm by masking the similarity term while keeping the symmetry of the formulation. This change increases the robustness of the results with respect to intensity artifacts located in the brain boundaries and leads to increased sensitivity of the statistical study on the longitudinal deformations. The proposed processing pipeline is based on freely available software and tools so that it is fully reproducible

L’objectif de ce travail était d’étudier la mémoire autobiographique (MAb) aux stades débutants de la maladie d’Alzheimer et d’analyser le lien avec le Self défini selon le modèle de Prebble et collaborateurs. (2013) et en investiguant les substrats neuro-anatomiques. Notre étude a confirmé qu’il existait une altération de la MAb chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer, dans sa composante épisodique et émotionnelle, quelle que soit l’ancienneté des souvenirs. Nous avons pu rattacher ce déficit épisodique à l’atrophie des régions temporales internes et en suggérer l’implication de l’hippocampe gauche dans le contexte temporel des souvenirs et de l’amygdale droite dans la composante émotionnelle. En revanche, il existait une relative préservation du niveau des détails des souvenirs émotionnels résiduels, et surtout, des souvenirs sémantisés, ces derniers étant supportés par le néocortex temporal. Concernant le Self de façon plus générale, les résultats mettent en évidence un lien entre Self-conceptuel et MAb, par le biais des processus de sémantisation et d’intégration des souvenirs qui permettent de former des représentations abstraites à partir des expériences vécues. Par ailleurs, nous avons également montré que le sens subjectif de soi est inhérent à toutes les autres composantes du Self. Par l’étude d’un cas unique et d’imagerie volumétrique de groupe, le cortex préfrontal médian a été mis en évidence comme substrat commun à toutes les composantes du Self, suggérant un rôle clé de cette structure pour supporter le sens subjectif de soi. Ces résultats ouvrent des pistes de remédiation par la réminiscence basée sur les mécanismes de sémantisation, d’intégration et sur les aspects émotionnels, au centre desquels se trouvent les souvenirs définissant-le-soi. Aussi notre étude engage-t-elle à analyser ces composantes du Self au sein de réseaux, en connectivité fonctionnelle et anatomique. / The present study aimed at studying autobiographical memory (AbM) in patients at early stages of Alzheimer’s disease, as well as at analyzing the link between AbM and the Self components (as defined by Prebble et al., 2013), and finally, at investigating its neuro-anatomical correlates. The results we obtained confirmed AbM is damaged in patients with regards to episodic and emotional components, whatever the age of the memory. The deficit in episodic memory was associated with medial temporal lobe atrophy, with the left hippocampus seemingly involved in the temporal context of the memories and the right amygdala in the emotional component. Conversely, specificity of remaining emotional memories was relatively preserved, as well as semanticized memories, which rely on the temporal neocortex. In the context of the Self more generally, our results highlight a relationship between the conceptual-Self and autobiographical memories, through semanticization and integration processes, which allow the formation of the most abstracted forms of self-representations. Moreover, the subjective sense of Self appears as a prerequisite to all other Self components. Based upon a case study and a volumetric group study, we were able to show that the implication of the medial prefrontal cortex is common to all Self components, suggesting its key role for the subjective sense of Self. Our results point to a potential rehabilitation therapy based on reinforcing self-defining memories to strengthen the Self. This work will be completed by the study of functional and anatomical networks sustaining the Self.

Le stress prénatal est un sujet d'intérêt éthologique croissant en raison de ses effets sur la santé humaine et le bien-être des animaux. Cette thése de doctorat s’intéresse à la seiche Sepia officinalis, un modèle pratique dans lequel la progéniture en développement peut être séparée de leurs mères pour examiner diverses sources potentielles de stress en isolement expérimental. Plusieurs catégories de facteurs de stress ont été appliquées aux embryons et aux juvéniles et la progéniture résultante a été testée dans une série d'épreuves physiologiques et comportementales. L'objectif était de déterminer si différents types de stress prénatal affectent la seiche et, dans l'affirmative, comment ces effets se transmettent. Les données présentées démontrent que les stresseurs appliqués aux femelles reproductrices (stress maternel), ainsi que les stresseurs appliqués directement aux embryons (stress embryonnaire), affectent le comportement postnatal (y compris la structuration corporelle, la latéralisation cérébrale, la prédation et les schémas d'activité) la mémoire et / ou la neurobiologie (y compris les concentrations et le renouvellement de la monoamine, la taille des différents lobes cérébraux et la division cellulaire). Les résultats mettent en évidence la présence de trois voies par lesquelles le stress peut exercer des effets: sur le nombre de descendants produits par la femelle, la transmission de la femelle à sa progéniture et directement sur la progéniture elle-même. Les expériences ont également démontré qu'un facteur de stress complètement artificiel (lumière forte) affectait un éventail plus large de comportements chez la progéniture qu’un stress naturel (odeur de prédateur). Enfin, les données ont montré que l'environnement d'incubation et d’élevage peuvent également affecter la progéniture et méritent donc une attention particulière dans la formulation et l'interprétation des expériences avec cette espèce. Ces découvertes informent à la fois les pratiques de bien-être des seiches et d'autres céphalopodes (par exemple, réduisent la manipulation pour maximiser la reproduction) et élucident et renforcent les principes éthologiques qui s'appliquent au stress animal en général (par exemple la transmission des effets de stress de la mère à la progéniture). Compte tenu des informations fournies ici et dans de nombreuses autres études, la seiche et d'autres céphalopodes devraient continuer à servir de modèles comportementaux en éthologie et en biologie en général. / Prenatal stress is a subject of growing ethological interest due to its effects on human health and animal welfare. This Ph.D. thesis utilizes the cuttlefish Sepia officinalis, a convenient model in which developing offspring can be separated from their mothers to examine various potential sources of stress in experimental isolation. Several categories of stressors were applied to cuttlefish and cuttlefish eggs and the resulting offspring were tested in a range of physiological and behavioral tests. The goal was to determine if various types of prenatal stress affect cuttlefish, and if so, how these effects are transmitted. The data presented demonstrate that both stressors applied to reproducing females (maternal stress), as well as stressors applied directly to embryos (embryonic stress), affected post-natal behavior (including body patterning, brain lateralization, predation and activity patterns), learning, memory and/or neurobiology (including monoamine concentrations and turnover, the size of various brain lobes and cell division). The results highlight the presence of three pathways by which stress can exert effects: on the number of offspring produced by the female, transmission from the female to her offspring and directly on the offspring themselves. The experiments also demonstrated that a completely artificial stressor (bright light) affected a wider range of behaviors in offspring than a natural-occurring one (predator odor). Finally, the data showed that incubation and spawning environment can also affect offspring, and thus deserve attention in the formulation and interpretation of experiments with this species. These findings inform both welfare practices for cuttlefish and other cephalopods (e.g. reduce handling to maximize reproduction) as well as elucidating and reinforcing ethological principles that apply to animal stress in general (e.g. the transmission of stress effects from mother to offspring). Given the insight provided here and in numerous other studies, cuttlefish and other cephalopods should continue to serve as behavioral models in ethology and biology in general.