Atherosclerotic diseases including stroke are the leading causes of morbidity, mortality as well as disability in industrialized countries. Carotid endarterectomy was long considered the stan- dard approach for the treatment of atherosclerotic carotid disease, one of major causes of stroke. Over time, carotid artery stenting (CAS) has evolved as an alternative approach and is considered equivalent to surgical treatment in selected patients. Particularly in the last years, CAS has gained attention with the increasing knowledge regarding atherosclerotic plaque and cerebrovascular flow. In our study, we focused on patients undergoing CAS and evaluated structural and hemodynamic characteristics of atherosclerotic plaques together with relation to endovascular manipulation. The major part of the study includes transcranial doppler ultrasound evaluation which is able to detect flow in major cerebral arteries as well as to detect microembolizations of atherosclerotic particles during CAS. In eligible patients, we investigated the usefulness of cerebrovascular reserve (CVR) testing to predict severe hemodynamic changes in ipsilateral middle cerebral artery induced by temporary carotid occlusion during proximally protected CAS. CVR was tested by means of a breath-holding test and ophthalmic artery flow...

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La détection précoce de l’athérosclérose, avant le développement de ses séquellespathologiques, comme l’infarctus du myocarde, l’angine ou l’accident cérébrauxvasculaire(ACV), représente un important défi au niveau de la médecine diagnostiqueactuelle. Malgré les récentes avances technologiques, les maladies cardiovasculairesdemeurent la principale cause de décès dans les pays occidentaux et la détection à unstage plus précoce s’avère nécessaire pour permettre une intervention thérapeutiqueadéquate. Notre étude se concentre sur la détection de l’athérosclérose, plusspécifiquement la vulnérabilité de la plaque, grâce à l’imagerie moléculaire combinée àl’observation pathologique. Afin de prédire la rupture de la plaque, l’imageriemoléculaire a émergé comme outil diagnostique puissant suite au développementcroissant de sondes ayant de l’affinité pour les molécules cibles du processusd’athérosclérose. Comme résultantes, ces molécules sélectives possédant une forteaffinité pour des cibles surexprimées durant le processus de formation de la plaque,comme l’αvβ3 par exemple, devrait représentées des sondes prometteuses pour ladétection de l’athérosclérose.Objectif L’objectif global de notre étude était d’évaluer et de prédire lavulnérabilité de la plaque d’athérome à l’aide de différents marqueurs moléculaires. Leprincipal objectif de notre recherche était d’évaluer la possibilité de détecter précocementla plaque en utilisant une ITOP (integrin targeted optical probe). Cette sonde synthétiquenouvellement développée et ciblant l’intégrine αvβ3 avait déjà démontré une affinité etspécificité particulièrement élevée pour le récepteur de l’αvβ3 dans le cancer. Nousavons également exploré la relation entre cette sonde et l’observation pathologique desplaques d’athéromes sur le modèle animale WHHL et sur des plaques humainesprovenant de différents patients.Procédure et Résultats Les expériences ont été réalisées sur un total de 12 lapinsWatanabe hyperlipidémiques de souche WHHL (Watanabe heritable hyperlipidemic) et 1lapin contrôle NZW (New Zealand White). Premièrement, notre ITOP, marquée avec lafluorescéine isothiocyanate (FITC), a été utilisée pour détecter in vitro et ex vivo laprésence du récepteur de l’αvβ3. La microscopie à fluorescence a révélé un importantmarquage de la plaque d’athérome, lequel était absent dans les tissus provenant des lapinscontrôles NZW. Le marquage a été détecté au niveau de segments de plaques provenantde deux régions distinctes de l’aorte ascendante et descendante dans chaque lapin. Lesignal a été détecté principalement au niveau de l’adventitia et de l’intima proximale desvaisseaux aortiques, correspondant directement à l’expression de l’intégrine αvβ3,déterminée par essai immunochimique avec un anticorps contre l’αvβ3. De plus, uneforte association s’est révélée entre le niveau de marquage de la sonde ciblant l’αvβ3 etl’épaisseur de l’adventitia. Deuxièmement, nous avons évalué notre sonde sur deséchantillons humains affectés par l’athérosclérose et comparé les résultats avec uneévaluation morphologique. Nous avons remarqué la même tendance que chez le lapin, soiun marquage plus important lorsque l’adventitia s’épaissi. Finalement, nous avons testé lasonde sur des artères coronaires provenant d’une autopsie d’un patient affecté par le ADHIESet comparé les résultats avec l’évaluation morphologique de leurs artèrescoronaires. Nous avons trouvé un lien entre la morphologie de la plaque et la prévalenced’anévrysmes coronaires chez ces patients.Conclusion L’expression de l’αvβ3 est reliée à la foi aux processus inflammatoires età la sténose. Notre ITOP à marqué efficacement in vitro le premier type de plaqued’athérome classé comme avancé (type IV) et pouvant produire des manifestationscliniques. En combinaison avec l’imagerie noninvasive détectant la sténose, il pourraits’avéré utile dans la détection de la plaque vulnérable. / Purpose The detection of early atherosclerosis, before the development of its later sequelae of myocardial infarction, angina or stroke, constitutes an important challenge in current diagnostic medicine. Despite all the recent technological advances, cardiovascular disease remains the leading cause of death in the Western World and needs to be detected at an earlier stage to allow for more timely therapeutic intervention. This study is focusing on the detection of atherosclerosis or more specifically plaque vulnerability with the help of molecular imaging and pathological observation. Effectively, to predict plaque rupture, molecular imaging has emerged as a powerful diagnostic tool, consequent to the development of a growing number of new probes with affinity for key molecular targets. As a result, such selective molecule with high affinity for overexpressed target in plaque formation, as αvβ3 integrin, should have promise as a probe for imaging atherosclerosis. With the help of molecular imaging combined with pathological observations, we can better comprehend, predict, and detect plaque vulnerability and rupture. Objectives The overall objective of this study is to evaluate different molecular tools to predict the vulnerability of the atheromatous plaque. The major objective of the research was to investigate the possibility of detecting atherosclerotic plaque by using a newly developed synthetic αvβ3 integrin targeted optical probe (ITOP) showing particularly high affinity and specificity for the αvβ3 receptor. We also investigate the relation between this probe and pathological observation of atherosclerotic plaques from WHHL animal model and different human samples. Procedures and Results For this study, experiments were performed on 12 Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbits and 1 New Zealand White (NZW) rabbits for control. First, our ITOP labeled with fluorescein isothiocyanate was used for detecting the presence of αvβ3 receptors in vitro and ex vivo on a Watanabe rabbit model. Fluorescence microscopy demonstrated a strong labeling of atherosclerotic plaques, which was absent in tissue from normal NZW rabbits. Segments of plaque accumulation from two distinct regions of ascending and descending aortas were labeled in each rabbit. The signal was found principally in the adventitia and proximal intima of the aortic vessel, corresponding directly to the expression of integrin αvβ3 as determined by antibody assay. Moreover, there was a close association between the level of labeling with the αvβ3 targeted probe and the thickness of the adventitia. Secondly, the ITOP was evaluated on human atherosclerotic samples, and was found to efficiently labeled atherosclerotic plaques. Moreover, we observed the same tendency as in the Watanabe rabbit: the ITOP intensity correlated with the degree of adventitial thickening. Finally, we tested the ITOP on Job's Syndrome coronary arteries, and have been able to detect a plaque corresponding to the first type of advanced atherosclerosis (type IV). We also found a relationship between plaque morphology and predisposition to aneurysms in Job's syndrome. Conclusions αvβ3 expression is related to inflammatory and stenotic processes. Our ITOP can efficiently label in vitro the first type of advanced atherosclerotic plaque. In combination with noninvasive imaging techniques that evaluate stenosis, it has great potential for the detection of vulnerable plaque.

Les technologies d'imagerie intravasculaire c’est à dire l’échographie endo-coronaire (IVUS)et la tomographie par cohérence optique (IV-OCT) sont des outils précieux pour aider audiagnostic de la plaque d’athérosclérose et guider les gestes thérapeutiques.Le chapitre 1 présente les inconvénients de la coronarographie dans la pratique clinique.Dans plusieurs circonstances, l’IVUS et l’OCT ont clairement une valeur supplémentaire quandils sont utilisés comme un outil diagnostique en cas d'ambiguïtés angiographiques. Nousavons récemment rapporté la première observation utilisant l’OCT pour décrire une dissectioncoronaire d'une branche septale perforante responsable d’un infarctus du myocarde.Le chapitre 2 porte sur la reproductibilité de I’OCT entre différents instituts concernant denombreux paramètres qualitatifs et quantitatifs de la plaque d'athérome. Le but de notre étudeétait d'étudier en plus de la reproductibilité inter- et intra-observateur, la variabilité inter-institutsde I’OCT concernant les mesures quantitatives et qualitatives et de la comparer à celle del’IVUS. Dans ce travail, nous avons observé que, dans la mesure de la surface de la lumièreendocoronaire, des diamètres minimum et maximum de cette même lumière endocoronaire,de la surface endo-luminale du stent, des diamètres minimum et maximum endo-luminaux dustent, par des analystes provenant de 2 laboratoires différents, la reproductibilité inter-institutsde I’OCT était nettement supérieure à celle de l’IVUS. Le Chapitre 3 présente 2 nouvelles technologies robustes d'imagerie intravasculaire hybridesdéveloppées dans le laboratoire du Professeur Guillermo J. Tearney: l’OCT couplée à laspectroscopie dans le proche infra-rouge (OFDI-NIRS) et l’OCT couplée à l’autofluorescencedans le proche infra-rouge (OFDI-NIRAF). Les premières procédures d’OFDI-NIRS chezl’homme sont prévues dans un avenir proche. Les premières procédures chez l’homme ontété réalisées chez 12 patients porteurs d’un angor stable entre Juillet 2014 et Janvier 2015.Les résultats de cette étude pilote ont montré que le signal d’autofluorescence recueilli(NIRAF) a été focalement trés élevé dans des endroits de la plaque d’athérome où la plupartdes phénotypes morphologiques en OCT d’une plaque à haut risque de rupture étaientévidents. Les substrats biochimiques de ce signal d’autofluorescence (NIRAF) sont encore àélucider. / Intravascular imaging technologies i.e. IVUS and IV-OCT are valuable tools for interventionguidance and diagnostic plaque imaging.Chapter 1 introduces the drawbacks of coronary angiography in the clinical practice. In severalcircumstances, IVUS and IV-OCT have clearly an additional value when they are used as adiagnosis tool in case of angiographic ambiguities. We recently reported the first observationusing IV-OCT to describe a coronary dissection of a septal perforating branch causing AMI.Chapter 2 focuses on the inter-institute reliability of IV-OCT to determine qualitative andquantitative parameters of atherosclerotic plaque. The purpose of our study was to investigatefurther inter- and intra-observer reproducibility, the inter-institute variability for IV-OCT (OFDI)quantitative and qualitative measurements vs. IVUS measurements using publishedconsensus document definitions. In our work, we observed that in the measurement of lumenCSA, maximum and minimum lumen diameters, stent CSA, maximum and minimum stentdiameters by analysts from 2 different laboratories, inter-institute reproducibility of OFDI wasfound to be more consistent than IVUS.Chapter 3 present 2 new robust hybrid intravascular imaging technologies developed in Dr.Tearney’s laboratory i.e. OFDI-NIRS and OFDI-NIRAF, which may offer supplementary criteriafor plaque vulnerability. First-in-human OFDI-NIRS imaging procedures are anticipated in thenear future. First-in-human OFDI-NIRAF imaging procedures have been performed in a firstpioneering series of 12 stable patients between July 2014 and January 2015. Findings of thispilot study showed that NIRAF was focally elevated in plaque locations where most high-riskmorphologic phenotypes were evident. The biochemical substrates of the NIRAF signal stillhave to be elucidated.

L'athérosclérose est une maladie vasculaire complexe qui affecte la paroi des artères (par l'épaississement) et les lumières (par la formation de plaques). La rupture d'une plaque de l'artère carotide peut également provoquer un accident vasculaire cérébral ischémique et des complications. Bien que plusieurs modalités d'imagerie médicale soient actuellement utilisées pour évaluer la stabilité d'une plaque, elles présentent des limitations telles que l'irradiation, les propriétés invasives, une faible disponibilité clinique et un coût élevé. L'échographie est une méthode d'imagerie sûre qui permet une analyse en temps réel pour l'évaluation des tissus biologiques. Il est intéressant et prometteur d’appliquer une échographie vasculaire pour le dépistage et le diagnostic précoces des plaques d’artère carotide. Cependant, les ultrasons vasculaires actuels identifient uniquement la morphologie d'une plaque en termes de luminosité d'écho ou l’impact de cette plaque sur les caractéristiques de l’écoulement sanguin, ce qui peut ne pas être suffisant pour diagnostiquer l’importance de la plaque. La technique d’élastographie vasculaire non-intrusive (« noninvasive vascular elastography (NIVE) ») a montré le potentiel de détermination de la stabilité d'une plaque. NIVE peut déterminer le champ de déformation de la paroi vasculaire en mouvement d’une artère carotide provoqué par la pulsation cardiaque naturelle. En raison des différences de module de Young entre les différents tissus des vaisseaux, différents composants d’une plaque devraient présenter différentes déformations, caractérisant ainsi la stabilité de la plaque. Actuellement, les performances et l’efficacité numérique sous-optimales limitent l’acceptation clinique de NIVE en tant que méthode rapide et efficace pour le diagnostic précoce des plaques vulnérables. Par conséquent, il est nécessaire de développer NIVE en tant qu’outil d’imagerie non invasif, rapide et économique afin de mieux caractériser la vulnérabilité liée à la plaque. La procédure à suivre pour effectuer l’analyse NIVE consiste en des étapes de formation et de post-traitement d’images. Cette thèse vise à améliorer systématiquement la précision de ces deux aspects de NIVE afin de faciliter la prédiction de la vulnérabilité de la plaque carotidienne. Le premier effort de cette thèse a été dédié à la formation d'images (Chapitre 5). L'imagerie par oscillations transversales a été introduite dans NIVE. Les performances de l’imagerie par oscillations transversales couplées à deux estimateurs de contrainte fondés sur un modèle de déformation fine, soit l’ « affine phase-based estimator (APBE) » et le « Lagrangian speckle model estimator (LSME) », ont été évaluées. Pour toutes les études de simulation et in vitro de ce travail, le LSME sans imagerie par oscillation transversale a surperformé par rapport à l'APBE avec imagerie par oscillations transversales. Néanmoins, des estimations de contrainte principales comparables ou meilleures pourraient être obtenues avec le LSME en utilisant une imagerie par oscillations transversales dans le cas de structures tissulaires complexes et hétérogènes. Lors de l'acquisition de signaux ultrasonores pour la formation d'images, des mouvements hors du plan perpendiculaire au plan de balayage bidimensionnel (2-D) existent. Le deuxième objectif de cette thèse était d'évaluer l'influence des mouvements hors plan sur les performances du NIVE 2-D (Chapitre 6). À cette fin, nous avons conçu un dispositif expérimental in vitro permettant de simuler des mouvements hors plan de 1 mm, 2 mm et 3 mm. Les résultats in vitro ont montré plus d'artefacts d'estimation de contrainte pour le LSME avec des amplitudes croissantes de mouvements hors du plan principal de l’image. Malgré tout, nous avons néanmoins obtenu des estimations de déformations robustes avec un mouvement hors plan de 2.0 mm (coefficients de corrélation supérieurs à 0.85). Pour un jeu de données cliniques de 18 participants présentant une sténose de l'artère carotide, nous avons proposé d'utiliser deux jeux de données d'analyses sur la même plaque carotidienne, soit des images transversales et longitudinales, afin de déduire les mouvements hors plan (qui se sont avérés de 0.25 mm à 1.04 mm). Les résultats cliniques ont montré que les estimations de déformations restaient reproductibles pour toutes les amplitudes de mouvement, puisque les coefficients de corrélation inter-images étaient supérieurs à 0.70 et que les corrélations croisées normalisées entre les images radiofréquences étaient supérieures à 0.93, ce qui a permis de démontrer une plus grande confiance lors de l'analyse de jeu de données cliniques de plaques carotides à l'aide du LSME. Enfin, en ce qui concerne le post-traitement des images, les algorithmes NIVE doivent estimer les déformations des parois des vaisseaux à partir d’images reconstituées dans le but d’identifier les tissus mous et durs. Ainsi, le dernier objectif de cette thèse était de développer un algorithme d'estimation de contrainte avec une résolution de la taille d’un pixel ainsi qu'une efficacité de calcul élevée pour l'amélioration de la précision de NIVE (Chapitre 7). Nous avons proposé un estimateur de déformation de modèle fragmenté (SMSE) avec lequel le champ de déformation dense est paramétré avec des descriptions de transformées en cosinus discret, générant ainsi des composantes de déformations affines (déformations axiales et latérales et en cisaillement) sans opération mathématique de dérivées. En comparant avec le LSME, le SMSE a réduit les erreurs d'estimation lors des tests de simulations, ainsi que pour les mesures in vitro et in vivo. De plus, la faible mise en oeuvre de la méthode SMSE réduit de 4 à 25 fois le temps de traitement par rapport à la méthode LSME pour les simulations, les études in vitro et in vivo, ce qui pourrait permettre une implémentation possible de NIVE en temps réel. / Atherosclerosis is a complex vascular disease that affects artery walls (by thickening) and lumens (by plaque formation). The rupture of a carotid artery plaque may also induce ischemic stroke and complications. Despite the use of several medical imaging modalities to evaluate the stability of a plaque, they present limitations such as irradiation, invasive property, low clinical availability and high cost. Ultrasound is a safe imaging method with a real time capability for assessment of biological tissues. It is clinically used for early screening and diagnosis of carotid artery plaques. However, current vascular ultrasound technologies only identify the morphology of a plaque in terms of echo brightness or the impact of the vessel narrowing on flow properties, which may not be sufficient for optimum diagnosis. Noninvasive vascular elastography (NIVE) has been shown of interest for determining the stability of a plaque. Specifically, NIVE can determine the strain field of the moving vessel wall of a carotid artery caused by the natural cardiac pulsation. Due to Young’s modulus differences among different vessel tissues, different components of a plaque can be detected as they present different strains thereby potentially helping in characterizing the plaque stability. Currently, sub-optimum performance and computational efficiency limit the clinical acceptance of NIVE as a fast and efficient method for the early diagnosis of vulnerable plaques. Therefore, there is a need to further develop NIVE as a non-invasive, fast and low computational cost imaging tool to better characterize the plaque vulnerability. The procedure to perform NIVE analysis consists in image formation and image post-processing steps. This thesis aimed to systematically improve the accuracy of these two aspects of NIVE to facilitate predicting carotid plaque vulnerability. The first effort of this thesis has been targeted on improving the image formation (Chapter 5). Transverse oscillation beamforming was introduced into NIVE. The performance of transverse oscillation imaging coupled with two model-based strain estimators, the affine phase-based estimator (APBE) and the Lagrangian speckle model estimator (LSME), were evaluated. For all simulations and in vitro studies, the LSME without transverse oscillation imaging outperformed the APBE with transverse oscillation imaging. Nonetheless, comparable or better principal strain estimates could be obtained with the LSME using transverse oscillation imaging in the case of complex and heterogeneous tissue structures. During the acquisition of ultrasound signals for image formation, out-of-plane motions which are perpendicular to the two-dimensional (2-D) scan plane are existing. The second objective of this thesis was to evaluate the influence of out-of-plane motions on the performance of 2-D NIVE (Chapter 6). For this purpose, we designed an in vitro experimental setup to simulate out-of-plane motions of 1 mm, 2 mm and 3 mm. The in vitro results showed more strain estimation artifacts for the LSME with increasing magnitudes of out-of-plane motions. Even so, robust strain estimations were nevertheless obtained with 2.0 mm out-of-plane motion (correlation coefficients higher than 0.85). For a clinical dataset of 18 participants with carotid artery stenosis, we proposed to use two datasets of scans on the same carotid plaque, one cross-sectional and the other in a longitudinal view, to deduce the out-of-plane motions (estimated to be ranging from 0.25 mm to 1.04 mm). Clinical results showed that strain estimations remained reproducible for all motion magnitudes since inter-frame correlation coefficients were higher than 0.70, and normalized cross-correlations between radiofrequency images were above 0.93, which indicated that confident motion estimations can be obtained when analyzing clinical dataset of carotid plaques using the LSME. Finally, regarding the image post-processing component of NIVE algorithms to estimate strains of vessel walls from reconstructed images with the objective of identifying soft and hard tissues, we developed a strain estimation method with a pixel-wise resolution as well as a high computation efficiency for improving NIVE (Chapter 7). We proposed a sparse model strain estimator (SMSE) for which the dense strain field is parameterized with Discrete Cosine Transform descriptions, thereby deriving affine strain components (axial and lateral strains and shears) without mathematical derivative operations. Compared with the LSME, the SMSE reduced estimation errors in simulations, in vitro and in vivo tests. Moreover, the sparse implementation of the SMSE reduced the processing time by a factor of 4 to 25 compared with the LSME based on simulations, in vitro and in vivo results, which is suggesting a possible implementation of NIVE in real time.