Sharp wave-ripple Komplexe (SWRs) sind kurze Ereignisse von kohärenter Netzwerkaktivität im Hippocampus. SWRs spielen eine wichtige Rolle bei der Konsolidierung von expliziten Gedächtnisinhalten, die Mechanismen sind aber bis heute ungeklärt. Pyramidenzellen (PYR) und Parvalbumin-positive Korbzellen (PV+BCs) feuern während SWRs besonders häufig, wohingegen sie außerhalb beinahe inaktiv sind. SWRs treten spontan auf, und können durch Stimulation von PYR und PV+ Zellen hervorgerufen werden. Um die Rolle von PV+ Zellen in SWR Generierung zu klären, untersuche ich wie das Zusammenspiel von exzitatorischen Neuronen (PYR) und zwei Klassen von Interneuronen (PV+BCs und derzeit unbekannte Anti-SWR-Zellen) die Entstehung und die Häufigkeit von SWRs beeinflusst. Erstens entwickle ich ein Netzwerk aus feuernden Neuronen, das spontane Übergänge vom Anti-SWR-Zustand zum SWR-Zustand zeigt. Die Aktivität von PV+BCs, die die Aktivität von PYR disinhibieren, dominiert den SWR-Zustand. SWRs können hervorgerufen werden durch Stimulation von PYR oder PV+BCs, und durch Inaktivierung von Anti-SWR-Zellen. Durch Kurzzeitdepression der synaptischen Verbindung von PV+BCs zu Anti-SWR-Zellen wird die Dauer der SWRs reguliert. Die Koexistenz von Anti-SWR- und SWR-Zuständen bei konstanten Stärken der synaptischen Depression erlaubt die Untersuchung der Bistabilität des Netzwerks. Durch eine Mean-field-Näherung können Voraussetzungen für bistabile Netzwerkaktivität analytisch hergeleitet werden. Das Modell prognostiziert die Existenz von Anti-SWR-Zellen. Im letzten Teil dieser Arbeit zeige ich erste experimentelle Ergebnisse, die die Existenz von CA3-Interneuronen belegen, die anti-moduliert sind bezüglich SWRs. Durch die Untersuchung der Rolle von Interneuronen hinsichtlich der Generierung von SWRs trägt diese Arbeit zu einem tieferen Verständnis der neuronalen Schaltkreise im Hippocampus bei, die essentiell für den Erwerb und die Konsolidierung expliziter Gedächtnisinhalte sind. / Sharp wave-ripple complexes (SWRs) are events of coordinated network activity originating in the hippocampus. SWRs are thought to mediate the consolidation of explicit memories, but the mechanisms underlying their occurrence remain obscure. Pyramidal cells (PYR) and parvalbumin-positive basket cells (PV+BCs) preferentially fire during SWRs and are almost silent outside. SWRs emerge spontaneously or by activating PYR or PV+ cells. To understand how the activation of PV+ interneurons can result in an increase of PYR firing, I explore how the interaction of excitatory neurons (PYR) and two groups of interneurons (PV+BCs and a class of anti-SWR cells) contributes to the initiation, termination, and incidence of SWRs. First, I show that a biophysically constrained network of spiking neurons can exhibit spontaneous transitions from a non-SWR state to a SWR state, in which active PV+BCs disinhibit PYR by suppressing anti-SWR cells. SWR events can be triggered by activating PYR or PV+BCs, or inactivating anti-SWR cells. Short-term synaptic depression at the PV+BCs-to-anti-SWR cells connections regulates the termination of SWR events. The coexistence of states for intermediate values of the depression allows to study the network behavior in terms of bistability. To this end, I consider a mean-field approximation of the spiking network, where conditions for the emergence of a bistable configuration are derived analytically. This allows to unveil the mechanisms regulating the existence of bistable disinhibitory networks. The model predicts the existence of a class of anti-SWR cells. In the last part of this work, I show the first experimental evidence for CA3 interneurons anti-modulated with respect to SWRs, and discuss their involvement in the SWR generation process. Overall, the results of this thesis elucidate the role of interneurons in SWR generation and broaden our understanding of the microcircuits supporting the dynamics of memory-related networks.

Hippokampale Sharp Wave-Ripples (SWRs) sind elektrografische Ereignisse, die für die Konsolidierung von Erinnerungen eine Rolle spielen. Eine SWR ist durch eine schnelle Oszillation (>90 Hz, ''ripple'') charakterisiert, die sich mit der langsameren ''sharp wave'' ( / Hippocampal sharp wave-ripples (SWRs) are electrographic events that have been implicated in memory consolidation. A SWR is characterized by a fast (> 90 Hz) oscillation, the ripple, superimposed on a slow (< 30 Hz) sharp wave. In vivo, the fast component can express frequencies either in the ripple range (140-200 Hz) or fast-gamma range (90-140 Hz). Episodes in both bands exhibit intra-ripple frequency accommodation (IFA). In vitro, ripples are frequency-resistant to GABA modulators. These features constrain the type of mechanisms underlying the generation of the fast component. A prominent hypothesis proposes that a recurrent network of parvalbumin-immunoreactive basket cells (PV+BC) is responsible of setting the ripple frequency. The focus of the present thesis is on testing to which extent the PV+BC network can account for the aforementioned features of SWRs, which remain unexplained. Here, I simulated and analyzed a physiologically constrained in silico model of the PV+BC network in CA1 under different conditions of excitatory drive. The response of the network to transient excitation exhibits both IFA in the ripple band and frequency resistance to GABA modulators. The expression of IFA in the fast gamma band requires the involvement of pyramidal cells in a closed loop with the PV+BC network. The model predicts a peculiar relationship between the instantaneous frequency of ripples and the time course of the excitatory input to CA1. This prediction was confirmed in an in vitro model of SWRs. Additionally, I study the involvement of oriens lacunosum-moleculare interneurons (O-LM) during SWRs in vitro. I characterize the excitatory currents received by O-LM cells during SWRs and investigate the factors that determine their recruitment.

Die flexible Anwendung von Wissen in neuen Alltagssituationen ist eine notwendige kognitive Fähigkeit. Bisherige Studien betonen die zentrale Rolle des Hippocampus beim Lernen und Verknüpfen neuer Informationen mit bereits vorhandenem Wissen. Die funktionelle Integrität des Hippocampus ändert sich jedoch im Laufe des Lebens bzw. wird durch neuropsychiatrische Erkrankungen häufig beeinflusst. Die betroffenen Personen müssen deswegen adaptive Strategien entwickeln, um behaviorale Ziele weiter zu erreichen. Daher befasst sich meine Doktorarbeit mit Adaptationsprozessen im sich entwickelnden Gehirn und im vollständig entwickelten Gehirn mit einer hippocampalen Dysfunktion. Diese Synopsis umfasst dazu drei Studien: (1) zu behavioralen Strategien im sich entwickelnden Gehirn, (2) zu behavioralen Strategien im vollständig entwickelten Gehirn nach einer Läsion und (3) zu strukturellen Veränderungen im vollständig entwickelten Gehirn nach einer Läsion. Studie 1 zeigt einen altersgebundenen Wechsel beim assoziativen Gedächtnis: Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene benutzen verschiedene Gedächtnisstrategien beim Integrieren von Gedächtnisinhalten. Studie 2 zeigt, dass die beobachteten Gedächtnisbeeinträchtigungen bei Patienten mit rechtsseitigen hippocampalen Läsionen sich nicht alleine durch ein Defizit des assoziativen Gedächtnisses erklären lassen, sondern auf einen zusätzlichen hippocampalen Beitrag zur Gedächtnisintegration zurückzuführen sind. Studie 3 zeigt, dass sich postoperative Adaptationsprozesse auf struktureller Ebene in überraschend kurzer Zeit ereignen und dass die strukturelle Reorganisation nicht nur im Hippocampus, sondern auch in entfernteren Hirnregionen, die mit dem Hippocampus verbunden sind, stattfindet. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der drei Studien, dass Adaptationsprozesse im sich entwickelnden Gehirn sowie bei Erwachsenen mit einer hippocampalen Dysfunktion sowohl auf der behavioralen als auch auf der strukturellen Ebene auftreten. / Applying knowledge flexibly to new situations is a cognitive faculty that is necessary in every-day life. Previous findings emphasise the crucial role the hippocampus plays in learning and linking new information with pre-existing knowledge. However, the functional integrity of the hippocampus changes over the lifespan and is frequently affected by neuropsychiatric disorders. The affected subjects must, therefore, develop adaptive strategies to achieve behavioural goals. Thus, my doctoral thesis deals with adaptation processes in the developing brain and in adult brains with a hippocampal dysfunction. This synopsis encompasses three studies on: (1) behavioural strategies in the developing brain, (2) behavioural strategies in the lesioned fully developed brain, and (3) structural changes in the lesioned fully developed brain. Study 1 suggests an age-related shift in the associative memory: Children, adolescents, and young adults use different memory strategies when integrating information. Study 2 suggests that the memory deficits observed in patients with right-sided hippocampal lesions are not merely a consequence of an impaired associative memory but rather result from an additional hippocampal contribution to the memory integration. Study 3 suggests that postoperative structural adaptation processes occur on a surprisingly short time-scale, and this structural reorganisation happens not only in the hippocampus but also in distant brain areas connected to the hippocampus. In conclusion, findings from these three studies show that adaptation processes in the developing brain and in adult brains with hippocampal dysfunction occur on both the behavioural and the structural level.