Early detection is one of the most important factors for successful treatment of cancer. Currently, scientists are searching for molecular markers that can help identify and predict outcome and chance of recurrence in patients. In this study, we demonstratet he potential impact of Y-Box binding protein-1 (YB-1) as a marker of aggressiveness and cancer recurrence in breast malignancies by screening one of the largest tissue microarrays in North America. YB-1 is an oncogenic transcription/translation factor, which is over-expressed in the majority of malignancies, including breast cancer. In the cohort of 4049 primary breast tumours, we show that YB-1 is a strong marker of aggressiveness, poor survival and cancer recurrence in all subtypes of human breast cancer with a particularly high frequency of expression in the ER negative basal-like and HER-2 breast cancer subtypes. This suggests that targeting YB-1 may provide a new avenue for therapeutic intervention in these breast cancers that are currently challenging to treat. Cox regression multivariate analysis indicates that YB-1 is second only to nodal status as a strong independent prognostic marker for poor outcome and relapse compared to established clinico-pathological biomarkers, including tumour size, age, grade, ER and HER-2 status. This finding suggests that YB-1 has great potential to be in a priority list of biomarkers for identifying the patients with a higher risk of relapse and poor outcome. Subsequently, we find an association between YB-1 and urokinase Plasminogen Activator (uPA) expression in the basal-like subtype. We then show that YB-1 is involved in the regulation of uPA expression. More importantly, silencing YB-1 or uPA results in a significant reduction in cancer cell invasion. As there are no commercially available YB-linibitors we examine the efficacy of BMS-536924, a small molecule inhibitor for activated IGF-1R/IR on SUM149 cells. We demonstrate that activated IGF-1R is associated with poor survival in primary breast tumours and, that BMS-536924 reduces uPA expression through inhibition YB-1 in SUM149 cells. We therefore conclude that YB-1 is a bio-marker for poor survival and relapse. We also indicate that YB-1 has potential use as a molecular marker in a clinical setting. Inhibiting YB-1 may provide an ideal opportunity for targeted therapy in breast cancer. / Medicine, Faculty of / Graduate

Asthma, hay fever and atopic dermatitis are complex diseases. Presumably, genetic factors that protected from infectious agents in the past do promote allergic disease in the absence of infectious agents. Linkage and candidate gene studies identified common as well as disease specific genetic determinants of atopic diseases. However, a large number of chromosomal regions and candidate genes were related to asthma and associated traits. International collaborations and meta analyses appear to be mandatory to identify the major genes for asthma and atopy. Also, gene-gene and gene-environment interaction analyses are of great importance to identify genetic risk factors for allergic diseases. Birth cohorts are particularly valuable since exposure to various environmental agents have been documented since early childhood. This work summarizes genetic and epidemiologic studies of the German Multicenter Allergy Study (MAS) that contributed significantly to our understanding of the development of asthma and allergy in childhood. This work summarizes candidate and linkage studies performed in the MAS-cohort and outlines early risk factors for allergic diseases in childhood that were observed in MAS-participants.

De nos jours, la complexité des pièces mécaniques est de plus en plus grande dans de nombreux secteurs industriels de pointes tels que l’aéronautique, l’aérospatiale ou bien encore le domaine médical. Pour répondre à ces nouvelles exigences, notamment en termes de géométrie, de nouvelles techniques de conception et de fabrication automatisées intègrant également une meilleure traçabilité des pièces, sont mises en place. Ce travail de thèse s’est inscrit dans un projet partenarial entre le Laboratoire Génie de Production de l’ENIT et la société EXAMECA, spécialiste de pièces chaudronnées pour l’aéronautique. L’étude a porté plus précisément sur l’assemblage permanent de pièces en superalliages par soudage LASER pour la réalisation d’une nouvelle chambre de combustion de turbomachine. Les assemblages des différentes parties de la chambre de combustion sont actuellement réalisés par procédé TIG (Tungsten Inert Gas), encore appelé procédé GTAW (Gas Tungsten Arc Welding), de manière manuelle ou semi-automatique avec fil d’apport de la même nuance que le superalliage base nickel. Même si cette technique industrielle est éprouvée, elle peut générer encore des problèmes de non-conformité car elle requière une grande dextérité des opérateurs pour éviter notamment les déformations importantes des pièces chaudronnées. L’étude avait donc pour objectif d’évaluer la pertinence du procédé de soudage LASER Yb : YAG pour l’assemblage homogène et hétérogène des superalliages Hastelloy X et Haynes 188 sans métal d’apport. Le procédé de soudage autogène à l’aide d’une source LASER disque Yb : YAG est encore relativement récent dans l’industrie même s’il semble offrir de nouvelles perspectives intéressantes. Une première partie de l’étude a permis de caractériser la caustique du faisceau LASER afin de déterminer des paramètres clés lors du soudage que sont par exemple la forme et la taille du spot LASER, la répartition de la densité de puissance à la surface de la pièce ou au point focal par exemple. Cette étape finalisée, les domaines de soudabilité des assemblages homogènes des superalliages Hastelloy X et Haynes 188 et des assemblages hétérogènes Hastelloy X - Haynes 188 ont été déterminés. L’influence des principaux paramètres de soudage sur la géométrie (forme et taille) et la tenue mécanique des cordons a pu être identifiée. Des conditions optimales de soudage ont été établies pour les différentes conditions de soudage. Une étude métallurgique des cordons optimisés, obtenus pour les différentes configurations, a été menée à différentes échelles. Elle a permis de déterminer des relations entre d’une part, les paramètres et les modes de soudage (conduction ou keyhole) et d’autre part, entre les modes de soudage et les microstructures des différentes zones des cordons qui conditionnement leurs propriétés mécaniques. / Nowadays, the complexity of mechanical parts is becoming more and more important in numerous cutting-edge insdustries such as aeronautics, aerospace or the medical field. To meet such new requirements, particulary in terms of geometry, innovative conception and automated manufacturing techniques, integrating as well a better traceability of parts, are implemented. This thesis is in partnership with The LGP (Laboratoire Génie de Production) of the National Engineering School of Tarbes (ENIT) and EXAMECA, a company specialized in boiler making for aerospace applications. The study essentially focused on permanent assembly of superalloy parts by LASER welding, in order to develop a new turbomachinery combustion chamber. Assembly of different parts of the combustion chamber are presently performed by TIG (Tungsten Inert Gas) process, or GTAW (USA : Gas Tungsten Arc Welding) process. This manufacturing phase is realized in a manual mode with semi-automatic equipment providing the wire with a similar grade as the nickel base superalloy. Even though this industrial process has been proven, it can still cause noncompliance issues because it requires great dexterity from operators to avoid important deformations of welded parts. Therefore, this study aimed at evaluating the relevance of LASER Yb : YAG welding process, for homogeneous and heterogeneous assembly of Hastelloy X and Haynes 188 superalloys, without filler metal. Autogeneous welding process associated with LASER Yb : YAG disc source is still relatively new in the industry even though it seems to offer very promising perspectives. A first part of the study is dedicated to LASER beam’s caustic characterization, in order to determine key parameters for welding, including shape and size of LASER spot, power density distribution on the surface or at focal point. Once this phase was completed, fields of weldability of homogeneous assemblies of Hastelloy X and Haynes 188 superalloys as well as heterogeneous assemblies of Hastelloy X / Haynes 188 have been determined. Impact of main welding parameters on geometry (shape and size) and mechanical strength beads were identifed. Optimal welding conditions have been established for different welding conditions. A metallurgical study on optimized beads, obtained for different configurations, has been carried out at different scales. It allowed determining relationships between parameters and welding modes (conduction or keyhole), but also between welding modes and microstructures of different beads areas that condition mechanical properties.

Innerhalb von Deutschland gibt es erhebliche Unterschiede in der kardiovaskulären Mortalität mit einer erhöhten Mortalität in den ostdeutschen im Vergleich zu den westdeutschen Bundesländern. Das Risiko, an einer koronaren Herzkrankheit oder einem Schlaganfall zu sterben, ist in Ostdeutschland etwa 50% höher als in Westdeutschland. Damit hat sich das Risikoverhältnis seit der Wiedervereinigung insgesamt wenig verändert, obwohl sowohl in Ost- als auch in Westdeutschland die kardiovaskuläre Mortalität abgenommen hat. Mögliche Ursachen für die regionale Variation sind Unterschiede bei kardiovaskulären Risikofaktoren, soziodemographischen Faktoren, Lebensstilfaktoren, Umwelteinflüssen und in der medizinischen Versorgung. In ganz Deutschland wird ein hoher Prozentsatz von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nicht entsprechend den aktuellen Leitlinien europäischer Fachgesellschaften behandelt. Eine inadäquate Einstellung von Risikofaktoren kann neben einer erhöhten Morbidität auch über den Verlust an Produktivität zu hohen indirekten Kosten für die Gesellschaft führen, ebenso wie zu einer Einschränkung der Lebensqualität für die Patienten. Neben einer adäquaten Prävention ist auch das „richtige“ Verhalten bei Auftreten von kardiovaskulären Symptomen wesentlich (Notrufnummer „112“), da sich ein hoher Prozentsatz der Todesfälle bereits vor Erreichen des Krankenhauses ereignet. Insgesamt zeigt sich eine deutliche Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der klinischen Forschung und der Versorgungssituation im Alltag. Um längerfristig die Versorgung der Patienten zu verbessern, sind gezielte Interventionen erforderlich, um die Einhaltung der Leitlinien durch die Ärzte zu fördern und die Compliance der Patienten mit Lebensstilmaßnahmen und medikamentöser Therapie zu verbessern. Längerfristige Ziele sind die Verringerung der Kluft in der kardiovaskulären Mortalität zwischen Ost- und Westdeutschland und eine weitere Reduktion der Mortalität durch eine verbesserte Prävention. / Within Germany, there is a considerable regional variation in cardiovascular mortality with an increased mortality in the East compared to the West. The relative risk of cardiovascular death due to coronary heart disease or stroke is about 50% higher in East compared to West Germany. Despite an overall decrease in cardiovascular mortality in both East and West Germany, the risk ratio has remained largely constant since reunification. Possible explanations for the regional variation include differences in cardiovascular risk factors, socio-demographic factors, lifestyle, environmental conditions, and medical care. In addition, a high percentage of patients with cardiovascular diseases in Germany are not treated according to current international guidelines. Apart from an increased morbidity, inadequate treatment of risk factors may lead to a high amount of indirect costs due to productivity loss. Also, health-related quality of life is reduced in patients with cardiovascular diseases. As a high percentage of cardiovascular deaths occur prior to the arrival at the hospital, it is also important to educate people at risk about an appropriate help seeking behaviour in the case of an acute event (e. g. emergency number “112”). To conclude, research results are not sufficiently translated into routine medical care. Interventions are, therefore, needed to improve both compliance of physicians with current guidelines and compliance of patients with lifestyle measures and medication. In the long term, the gap in cardiovascular mortality between East and West Germany should be narrowed and preventive measures should be improved to further reduce cardiovascular mortality in Germany

Gold nanoparticles can serve as an ideal radiosensitizer for radiation therapy due to the high-atomic-number nature of gold and the increased tumor specificity in nanoparticle form. The degree of radiosensitization is highly dependent on both the local gold nanoparticle concentration in the tumor and the radiation source type. Previous Monte Carlo simulations have demonstrated that the gamma-ray energy spectrum of Ytterbium-169 is a strong candidate for a high dose rate brachytherapy implementation of gold nanoparticle-aided radiation therapy. Therefore, the current study focuses on the design of a high dose rate Ytterbium-169 source that would maximize dose enhancement during gold nanoparticle-aided radiation therapy; while meeting the practical constraints for the production of a clinically relevant brachytherapy source. Different encapsulation materials are studied in order to determine its effect on the dosimetric characteristics of the source. Specifically, the photon spectra, secondary electron spectra, and dose enhancement characteristics are calculated via Monte Carlo simulations to elucidate the effects on potential radiosensitization during gold nanoparticle-aided radiation therapy. Furthermore, this project involves a study into the modification of external x-ray beams from a Philips RT-250 orthovoltage x-ray machine in an attempt to match the dosimetric characteristics of the Ytterbium-169 brachytherapy source. This investigation will enable the production of an external beam that can serve as a good surrogate of an actual brachytherapy source and facilitate the pre-clinical investigation of gold nanoparticle-aided radiation therapy with Ytterbium-169.

Master of Science / Department of Physics / Brian R. Washburn / Rare-earth doped optical fibers can be used to make optical amplifiers in the near infrared with large optical gain in an all fiber based system. Indeed, erbium doped fibers made gain possible within the 1532 to 1560 nm band which makes long span fiber optical communication systems a possibility. Erbium doped fibers have also been used to make narrow linewidth or mode-locked lasers. Other rare-earth doped fibers can be used for amplifiers in other near-infrared spectral regions. Recently, fiber amplifier technology has been pushed to produce watt level outputs for high power applications such as laser machining. These high power amplifiers make new experiments in ultrafast fiber optics a possibility. This report reviews the current literature on Watt-class continuous wave erbium doped amplifiers and discussed our attempt to develop a high power Yb/Er amplifier. After the design of the cladding pump in 1999, the world’s first single mode fiber laser with a power greater than 100 Watts of the continuous wave light was introduced. After 2002 there was a huge spike in the output powers (up to 2 kW) of lasers based on rare-earth doped fibers. Our own work involved developing a 10 W amplifier at 1532 nm and 1560 nm. A high power amplifier was made by seeding a dual-clad Yb/Er co-doped fiber pumped at 925 nm using a lower power erbium doped fiber amplifier. We will discuss the design and construction of the amplifier, including the technical difficulties for making such an amplifier.

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Master Oscillator Power Amplifiers (MOPA) are laser systems that utilize a seed and pump amplification system to boost the output power of high-quality lower power seeding signals. MOPAs can generate high gain while avoiding many of the nonlinearities that negatively affect resonance-based lasers that are known to feature higher internal intensities. Additionally, MOPAs provide an easy alternative to the construction of novel laser technologies for higher output power as they can be easily combined with existing laser sources to amplify their output power. This thesis outlines the design of an ytterbium-doped fiber laser (YDFL), featuring a MOPA architecture. The YDFL is constructed to amplify a continuous wave single mode signal, at 1064nm, from 366mW to 16.4W while maintaining high spectral purity and beam quality. This laser is being developed with the intention to seed a subsequent MOPA YDFL for amplification to 1.5kW, for use in following thermal blooming experiments. As a result, the laser being developed in this work must have high spectral purity, centered near 1064nm, and a narrow linewidth, less than 0.25nm. Methods for limiting instabilities within the MOPA amplification stages are developed and the final seed laser emission quality is demonstrated in this work.

Von regenerativen Zellen freigesetzte vesikuläre Strukturen mit einer Lipiddoppelmembran, sogenannte extrazelluläre Vesikel (EVs), stellen einen vielversprechenden Ansatz dar zukünftig Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. In diesem Zusammenhang untersuchte die vorliegende Arbeit die Eignung von EVs allogener humaner Herzzellen (CardAP-Zellen) als mögliches Therapeutikum für Erkrankungen des Herzens. Zu diesem Zwecke wurden die EVs durch differentielle Zentrifugation aus dem konditionierten Medium von CardAP-Zellen nach Kultivierung mit oder ohne pro-inflammatorische Zytokine gewonnen. Die so isolierten EV- Präparationen beider Konditionen zeigten vergleichbare Konzentrationen und verfügten sowohl über charakteristische vesikuläre Strukturen als auch transportierte Moleküle, wie die Tetraspanine. Allerdings wiesen stimulierte EVs im Gegensatz zur nichtstimulierten Vergleichsgruppe ein größeres Repertoire an miRNAs und kleinere Durchmesser auf. In verschiedenen in vitro Analysen konnte zudem nachgewiesen werden, dass EVs von CardAP-Zellen i) die Angiogenese fördern, ii) die Apoptose von Herzzellen vermindern, iii) nur schwach immunogen sind und iv) induzierte Immunreaktionen verringern können. Dabei wurden teils deutliche Unterschiede zwischen den induzierten Effekten von EVs aus stimulierten und nichtstimulierten Konditionen dokumentiert, die darauf schließen lassen, dass verschiedene Mechanismen in der Empfängerzelle angeregt werden durch die Interaktion mit den jeweiligen EVs. Insbesondere konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass CD14+ Immunzellen eine essentielle Rolle bei der immunmodulierenden Wirkung der EVs in induzierten Immunreaktionen besitzen. Zusammenfassend stellen EVs von allogenen CardAP-Zellen ein aussichtsreiches therapeutisches Werkzeug für Herz-Erkrankungen dar und zukünftige Studien werden klären, ob eine Anwendung im Menschen möglich ist. / From cells released vesicular structures with a lipid bilayer, the so-called extracellular vesicles (EVs), cannot reproduce but can affect important processes in a recipient cell. EVs of regenerative cells represent a promising therapeutic approach. In this context, the present work investigated whether heart diseases could be treated in the future by using EVs from allogeneic regenerative human cardiac cells (CardAP cells). For this purpose, EVs were isolated by differential centrifugation from the conditioned medium of CardAP cells cultured with or without pro-inflammatory cytokines. These obtained EV preparations from both EV biogenesis conditions exhibited comparable concentrations, characteristic vesicular structures, and characteristic transported molecules, such as the tetraspanins. However, stimulated EVs showed a larger repertoire of miRNAs and smaller diameters in contrast to their unstimulated counterpart. Most importantly, different in vitro analysis demonstrated that the isolated EVs from CardAP cells i) promote angiogenesis, ii) decrease cardiac cell apoptosis, iii) have a low immunogenicity, and iv) can reduce induced immune responses. Interestingly, differences were documented in these beneficial features between stimulated and unstimulated EV preparations, suggesting that different mechanisms in the recipient cell are stimulated by the interaction with the respective EVs. Moreover, CD14+ cells (mainly monocytes) were shown to play an essential role in the detected immunomodulation of EVs. In summary, EVs from CardAP cells appear to be a promising therapeutic tool for cardiac diseases and further studies will clarify open questions such as the efficacy in the organism.

Weißdorn-Extrakte werden seit rund 700 Jahren in der Medizin als Therapeutika eingesetzt. Durch die genaue Beschreibung ihrer Wirkungen hat sich im Verlauf dieser Zeit ein Anwendungsgebiet besonders herauskristallisiert. Bestimmte Crataegus-Inhaltsstoffe wie auch Gesamtauszüge vermögen Klinik und Befindlichkeit von Patienten zu verbessern, die an einer noch nicht digitalisbedürftigen Herzinsuffizienz leiden. Das Ziel dieser Studie bestand darin, den therapeutischen Wert des Präparates Li 132 bei dieser Erkrankung in einer kontrollierten,klinischen Phase-II-Studie zu bestimmen. Dazu wurden 14 Patienten über vier Wochen und 23 Patienten über acht Wochen mit einer Tagesdosis von 900 Milligramm des Auszug Li 132 aus Crataegus laevigata (2,2 % Flavenoide) behandelt. Eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe erhielt vier (12Patienten) bzw. acht Wochen (24 Patienten) ein optisch und geschmacklich gleiches Scheinpräparat. Li 132 vermag die Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II "Leistungs-minderung" und "Ermüdbarkeit bei körperlicher Belastung" zu senken und die Gesamt -Befindlichkeit, die mittels eines Summen-Scores bestimmt wurde, deutlich zu verbessern. Der Effekt tritt bereits nach vier Wochen auf und hält über acht Wochen an. Dadurch erhöht sich die Lebensqualität signifikant und mehr als 85 % der behandelten Patienten fühlen sich global gebessert. In einer fahrradergometrischen Belastung, verbunden mit einer Atemfunktionsdiagnostik, ließ sich zeigen, daß sich bei kontiniuierlich steigender Last die mit Crataegus behandelten Patienten gegenüber denen der Placebo-Gruppe hinsichtlich der erreichten Leistungsfähigkeit um 4,1% bzw. 5 Watt verbesserten. Die kardiale Nachlast und damit der myokardiale Sauerstoff-Verbrauchs am Ende der Rampe veränderten sich jedoch nicht. In der submaximalen Ausdauerbelastung blieben der systolische Blutdruck und die Herzfrequenz bei den mit Li 132 behandelten Patienten ebenso unverändert. Der Zeitraum bis zum Eintritt der respiratorischen anaeroben Schwelle verkürzte sich in der Crataegus-Gruppe statistisch signifikant während beider Belastungsphasen. Die Patienten verbesserten sich damit innerhalb derWeber- Klassifikation um durchschnittlich eine Stufe. Die maximale Sauerstoff-Ventilation als Ausdruck eines ökonomischer arbeitenden Stoff-wechsels nahm bei den mit Li 132 behandelten Patienten statistisch signifikant während der Rampenbelastung zu. Crataegus entfaltet demnach bei einer kontinuierlich steigenden Belastung und bei submaximaler Dauerbelastung objektivierbare klinische Wirkungen im Sinne einer Erhöhung des Herzzeitvolumens. Es ökonomisiert den aeroben Stoffwechsel des Myokards und der peripheren Gewebe und trägt entscheidend zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Abnahme der Hauptbeschwerden der Herzinsuffizienz bei. Das Präparat ist in einer Tagesdosis von 900 Milligramm hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit vergleichbar mit der üblichen Dosis des ACE-Hemmers Captopril. Die Rate der unerwünschten Wirkungen ist als sehr gering einzustufen. Bei allen Patienten trat nur eine sicher im Zusammenhang zur Li 132-Einnahme stehende Wirkung auf (Nervosität). Aus diesen Ergebnissen kann gefolgert werden, daß das Crataegus.Präparat Li 132 in einer Tagesdosis von 900 Milligramm zur Behandlung der myogenen oder hypertensiven Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II zu empfehlen ist, da es bei sehr geringer Neben-wirkungsrate objektiv nachweisbare klinische Wirkungen hat und die subjektive Befindlichkeit und damit die Lebensqualität der Patienten erhöht.