Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / El corazón está constituido por numerosos tipos celulares, de los cuales el 90% corresponde a cardiomiocitos y fibroblastos. Los fibroblastos representan dos tercios de la población celular del corazón y están encargados principalmente del recambio de las proteínas de la matriz extracelular. Estas células tienen la capacidad de responder a una variedad de citoquinas, factores de crecimiento y expresan sus receptores indicando que pueden responder de manera autocrina; y por la acción de TGF-1, se diferencian a miofibroblastos, un fenotipo celular altamente secretor de colágeno y principal encargado del proceso de cicatrización. Por otro lado, existen numerosos antecedentes que demuestran que en fibroblastos cardiacos, la activación de las vías de transducción que conducen al aumento del AMPc contribuye a la reducción de la fibrosis cardiaca, por regular procesos antifibróticos entre ellos disminuir la adhesión, migración y la diferenciación a miofibroblasto. Recientemente se ha descrito en la literatura a la proteína EPAC-1 (del acrónimo exchange protein activated directly by cAMP), quien a través de las GTPasas pequeñas Rap 1 y Rap 2 modula secreción de colágeno y migración. Sin embargo, no existen antecedentes de si EPAC-1 regula en fibroblastos y miofibroblastos cardiacos la adhesión y migración celular; y la contracción de geles de colágeno. Por lo anterior, en este trabajo se estudió los niveles de expresión de EPAC-1 en fibroblastos y miofibroblastos cardiacos, y si EPAC-1 regula los procesos antes mencionados. Para ello, se utilizaron estímulos que aumentan el AMPc (forskolina e isoproterenol) y el agonista directo de EPAC-1 Me-AMPc. Nuestros resultados mostraron que en fibroblastos cardiacos forskolina y Me-AMPc aumentaron la adhesión celular, y este efecto fue menor con isoproterenol; mientras que en miofibroblastos se observó un aumento en la adhesión sólo con el agonista de la EPAC-1. Por otro lado, forskolina, isoproterenol y Me-AMPc, inducen una mayor migración de fibroblastos, mientras que en miofibroblastos no se observaron efectos con esos estímulos. Finalmente, en fibroblastos cardiacos no se observaron efectos sobre la contracción de geles de colágeno. Conclusión: EPAC regula diferencialmente la adhesión y migración de fibroblastos y miofibroblastos cardiacos, indicando que participa de manera muy importante en procesos asociados al remodelamiento cardiaco / The heart is composed of many cell types, of which 90% were cardiomyocytes and fibroblasts. Fibroblasts represent two thirds of the heart cell population and are mainly responsible for the turnover of extracellular matrix proteins. These cells have the capacity to respond to a variety of cytokines, growth factors and express their receptors indicating that they can respond in an autocrine manner; and by the action of TGF-1, they are differentiated into myofibroblasts, a cellular phenotype highly secreting of collagen and main cell involved of the healing process. On the other hand, there are numerous reports that show that in cardiac fibroblasts, the activation of signal transduction pathways leading to increased cAMP levels contributes to the reduction of cardiac fibrosis by regulating profibrotic processes including adhesion, migration and myofibroblastic differentiation. Recently has been described the protein EPAC-1 (exchange protein activated by cAMP), who through the small GTPases Rap 1 and 2, modulates secretion of collagen and migration. However, there is no data on whether EPAC-1 regulates cardiac fibroblasts and myofibroblasts adhesion and migration, and contraction of collagen gels. Therefore, in this work we studied in cardiac fibroblasts and myofibroblasts the expression levels of EPAC-1, and if EPAC-1 regulates the above mentioned processes. To do this, we used stimuli that increase cAMP (forskolin and isoproterenol) and direct agonist of EPAC-1 (Me-cAMP). Our results showed that in cardiac fibroblasts Me-cAMP and forskolin increased cell adhesion, and this effect was less with isoproterenol, while in myofibroblasts showed an increased adhesion only with the agonist of EPAC-1. Furthermore, forskolin, isoproterenol and Me-cAMP, induced an increased migration of fibroblasts, myofibroblasts whereas no effects were observed with these stimuli. Finally, cardiac fibroblasts showed no effects on collagen gel contraction. Conclusion: EPAC differentially regulates adhesion and migration of cardiac fibroblasts and myofibroblasts, indicating that it play an important role in processes associated with cardiac remodeling

La realización de esta Tesis Doctoral ha sido consecuencia de un estudio llevado a cabo durante varios años en las instalaciones de la Fundación Centro Tecnológica Andaluz de la Piedra, Macael (Almería). La piedra natural es un material heterogéneo que presenta características y calidades muy diversas. Para mejorar su porcentaje de aprovechamiento en fábrica, minimizando roturas y desperdicios, muchos de los materiales que se utilizan son reforzados utilizando adhesivos termoestables, principalmente resinas epoxi y poliéster. Cuando se buscan mejores propiedades de adhesión lo más usual es la utilización de resinas epoxi, pero en el sector de la piedra natural aún existe un gran desconocimiento sobre el comportamiento de las resinas epoxi en las superficies pétreas. Por ello, la realización de este trabajo de tesis trata de investigar cómo actúan estas resinas sobre la piedra y la relación existente entre formulación y propiedades. Uno de los puntos significativos de este trabajo es, que se ha centrado en el comportamiento de las resinas tras someterlas a un envejecimiento acelerado de temperatura y humedad, ya que los procesos de producción de la piedra natural son siempre bajo estos condicionantes. Las técnicas de producción como el corte, pulido… se realizan con equipos que trabajan con esfuerzos mecánicos, que generan calor sobre la superficie resinada de la piedra y que se refrigeran con agua. En este trabajo se ha estudiado la influencia de diferentes parámetros de la formulación de resinas epoxi en la adhesión. Los parámetros estudiados en la formulación de las resinas epoxi han sido los siguientes: - Relación entre resina epoxi EP1 y endurecedor EN1 (estequiométrica, 10% en peso en exceso). - Incorporación de diferentes cantidades (5, 10, 15% en peso) de diluyente reactivo R1. - Incorporación de promotores de la adhesión (epoxi silano, GPMS, y amino silano, APS) en diferentes proporciones (1-3% en peso). - Incorporación de cargas inorgánicas : o Sílice pirogénica SP, (0,5-1 % en peso). o Carbonato cálcico micronizado CC (1-2% en peso). o Mezclas de sílice pirogénica y carbonato cálcico micronizado (1SP+1CC y 0,5SP+2CC % en peso). Para estudiar cómo afectan estos parámetros de la resina epoxi en su aplicación a piedra natural se han empleado diferentes técnicas experimentales. Se han evaluado los componentes de las formulaciones mediante el estudio de viscosidad de los mismos y el ángulo de contacto de las formulaciones con la superficie pétrea; el proceso de polimerización de los adhesivos epoxi mediante el estudio reológico; la caracterización de los adhesivos epoxi polimerizados mediante las técnicas de espectroscopia infrarroja, análisis termogravimétrico y calorimetría diferencial de barrido y la adhesión de los adhesivos epoxi a piedra natural antes y tras realizarse los ensayos de envejecimiento acelerado mediante ensayos de resistencia a la flexión bajo carga concentrada. Los resultados más relevantes obtenidos de este trabajo han sido los siguientes: - Las formulaciones con relación estequiométrica de resina endurecedor presentan un mejor comportamiento frente al envejecimiento. - La inclusión de un 5% de diluyente reactivo mejora el comportamiento frente al envejecimiento. - La adición de promotores de adhesión disminuyen los valores de adhesión pero presentan un gran comportamiento frente al envejecimiento. - La adición de cargas minerales estabiliza el comportamiento de las formulaciones y homogeniza la heterogeneidad de los materiales pétreos.

Memoria para optar al Título Profesional de Químico Farmacéutico / Los fibroblastos cardíacos (FC) se encargan de mantener tanto la estructura como la mecánica y la señalización del corazón. A estas células se les conoce como células centinela, pues responden de manera variada y compleja a fin de mantener la homeostasis, jugando un rol clave dentro de este proceso. Dicha respuesta se lleva a cabo mediante una maquinaria conformada por una amplia red de receptores, entre ellos los receptores tipo-toll y, en particular, el TLR4 (del inglés toll like receptor 4). Este receptor presenta patrones de reconocimiento que le permite responder a diversos ligando, los que pueden ser exógenos como el lipopolisacárido bacteriano (LPS) o endógenos como el heparan sulfato (HS). Ambos estímulos han mostrado mediar respuestas inflamatorias y fibróticas tanto en FC, como en otros tejidos. Sin embargo, en esta memoria se abordará específicamente el rol de HS como estímulo desencadenante de estas respuestas. Como modelo experimental se usaron FC de ratas neonatas y adultas (FCN y FCA). Estudios previos demuestran que, en FC, LPS modifica los niveles proteicos de la citoquina pro inflamatoria IL-1β, así como de proteínas de adhesión celular y vascular (ICAM-1 y VCAM-1, respectivamente) y de la proteína alfa actina del músculo liso (α-SMA). Esta última proteína constituye un marcador de diferenciación de fenotipo FC-MFC (miofibroblasto cardíaco), que se expresa en estados patológicos, como ocurre luego de un infarto cardíaco. Para el caso de HS existe evidencia que indica que es un agonista del TLR4, pero no se han medido las variaciones de IL-1β, ICAM-1, VCAM-1 ni de α-SMA a nivel cardíaco; siendo uno de los objetivos del presente trabajo demostrar si esto ocurre. Para despejar tal interrogante se medirán los niveles de las proteínas mencionadas. También se evaluarán las vías de señalización PI3K/Akt, Erk1/2 y NF-κB de TLR4, comparando efectos inducidos por LPS y HS, a fin de comprobar si el aumento de VCAM-1 y la disminución de α-SMA en FC, es mediada por alguna de estas vías de señalización que involucran al receptor. En conclusión, en FCN y FCA, tanto HS como LPS inducen cambios en los niveles proteicos de IL-1β, ICAM-1, VCAM-1 y α-SMA, lo que resalta las propiedades proinflamatorias y antifibróticas de ambos estímulos tras la activación de TLR4 / Heart structure, mechanism and signaling is supported by cardiac fibroblast (CF). These cells are named sentinel cells, because they respond in complex and different manner to mantein homeostasis, playing a key role in this process. This action is due to a mechanism that involves a bread spectrum of receptors, including the toll like receptors especially TLR4 (toll like receptor 4). This receptor has recognition patterns, wich allow to answer to several stimulus, like bacterian lipopolysaccharide (LPS) and heparan sulphate (HS), exogenous and endogenous stimulus respectively. Both of them has shown to mediate fibrotics and inflamatories reponses, in CF and others tissues. However, in this study we will present the HS responses in adults and neonates animal fibroblasts (ACF and NCF). According to literature, in CF, LPS changes on IL-1β levels, a proinflamatory citoquine; ICAM-1 y VCAM-1 (intercellular and vascular adhesion molecule) and finally the α-SMA protein (α-smoth muscle actin), responsible for cardiac tissue integrity and main fibroblast-myofibroblast differentiation master, expressed in pathological stage, such as heart infarct. In relation with HS, there is evidence that it is a TLR4 agonist, but IL-1β, ICAM-1, VCAM-1 and α-SMA variations has not been determinated. In this work we will perform these experiments. Besides the analysis of these proteins, we will study the PI3K/Akt, ERK1/2 and NF-κB signaling pathways implicated in the VCAM-1 increase and α-SMA decrease in ACF, via TLR4, as well as the receptor blockade in order to demostrate if these effects are mediated by this receptor, by comparing the effects of HS and LPS. In conclusion, as HS as LPS induced changes in IL-1β, ICAM-1, VCAM-1 and α-SMA protein levels, in NCF and ACF. Therefore the antifibrotics and proinflamatories properties of the two stimulus after the activation of TLR4 are demonstrated

Objetivo: Identificar los factores asociados al abandono del tratamiento antituberculoso en un centro de salud de atención primaria del distrito de Chorrillos, Lima, Perú. Materiales y métodos: Estudio de casos y controles retrospectivo no pareado. Se definió como caso a los pacientes que abandonaron el tratamiento por un periodo de 30 días consecutivos o más y como controles a los pacientes que terminaron el tratamiento antituberculoso. Se evaluó el puntaje de riesgo de abandono que se realiza en el centro de salud (≥22), así como variables demográficas. Se calculó el odds ratio (OR) e intervalos de confianza al 95% (IC95%) usando regresión logística. Resultados: Se incluyó 34 controles y 102 casos. En el análisis multivariado se encontró que quienes cursaron menos de seis años de educación (OR: 22,2; IC95%: 1,9-256,1) así como quienes tenían un puntaje ≥ a 22 puntos en la prueba de riesgo de abandono (OR= 21,4; IC95%: 6,3-72,4) tenían mayor probabilidad de abandonar el tratamiento antituberculoso. Conclusión: El abandono del tratamiento antituberculoso está asociado con tener menos de seis años de educación y un score mayor a 22 puntos en la prueba de abandono de tratamiento antituberculoso.

El objetivo de esta revisión fue recopilar información sobre las técnicas de Sellado Dentinario Inmediato (SDI) y Resin Coating (RC) como incremento de las fuerzas de adhesión. Asimismo, el siguiente trabajo describe las principales características de cada técnica, así como sus ventajas y desventajas. / The aim of this review was to collect information about the Immediate Dental Sealing (IDS) and Resin Coating (RC) techniques to achieve an increase in bond strengths. Also, this article describes its main characteristics as well as advantages and disadvantages. / Trabajo académico

CICYT (MAT 98-0611)

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El objetivo de esta revisión fue recopilar información sobre las técnicas de Sellado Dentinario Inmediato (SDI) y Resin Coating (RC) como incremento de las fuerzas de adhesión. Asimismo, el siguiente trabajo describe las principales características de cada técnica, así como sus ventajas y desventajas. / The aim of this review was to collect information about the Immediate Dental Sealing (IDS) and Resin Coating (RC) techniques to achieve an increase in bond strengths. Also, this article describes its main characteristics as well as advantages and disadvantages. / Tesis

La acumulación leucocitaria es una característica de los primeros estadios de la lesión aterosclerótica, de infarto agudo de miocardio y de enfermedades renales de diversa etiología. Receptores para Angiotensina-II (Ang-II) han sido hallados en monocitos y Ang-II puede promover la activación y adhesión de estas células. Este proceso podría desencadenar o perpetuar el daño endotelial asociado a aterosclerosis e hipertensión. Los resultados de nuestro estudio demuestran que Ang-II, a dosis subvasoconstrictoras y fisiológicas, presenta propiedades proinflamatorias in vivo a nivel agudo; en concreto, produce acumulación leucocitaria en vénulas de la microcirculación mesentérica de la rata a través del aumento de expresión de P-selectina endotelial, efecto mediado mediante interacción con sus receptores específicos AT1 y AT2. Sin embargo, el hecho más relevante de este trabajo es que al administrar Ang-II de forma subaguda se produce adhesión leucocitaria no sólo a nivel venular sino también a nivel arteriolar, hecho que podría relacionarla directamente con el inicio de la lesión aterosclerótica. Las respuestas leucocitarias inducidas por Ang-II a nivel agudo pueden ser moduladas por antioxidantes, por compuestos capaces de aumentar los niveles de AMPc, GMPc y por estrógenos. Además, en circunstancias de disfunción endotelial producida por falta de vasodilatadores como NO o PGI2, se produce una rápida respuesta inflamatoria la cual está mediada por Ang-II ya que el tratamiento con el antagonista selectivo frente al receptor AT1 inhibió la infiltración leucocitaria y los cambios hemodinámicos debidos a la carencia de estos vasodilatadores. / Leukocyte accumulation in the vascular wall is a hallmark of the early stages of atherosclerotic lesions, myocardial infarction and several renal diseases. Ang-II receptors have been detected on human monocytes and are capable of promoting monocyte adhesion and activation in vitro. Therefore, Ang-II may be the stimulus for the subendothelial infiltration of leukocytes observed in hypertension and atherosclerosis, in both of which conditions plasma levels of this peptide are elevated. In this study, we show that subvasoconstrictor and physiologically relevant doses of Ang-II (0.1 to 1 nmol/L) elicit leukocyte-endothelial cell interactions within the rat mesenteric microvenules. This effect is both AT1 and AT2 receptor-mediated and is dependent on endotelial P-selectin expression. However, the most relevant finding of the present work is that subacute Ang-II administration induces arteriolar leukocyte adhesion, which may directly implicate Ang-II in the onset of atherosclerotic lesions. Acute leukocyte responses induced by Ang-II are modulated by antioxidants, estrogens and compounds that increase the levels of AMPc and GMPc. Eventually, when the vascular balance is disrupted by falling levels of vasodilators such as NO or PGI2, there is a rapid arterial leukocyte adhesion. This adhesion is predominantly Ang-II dependent, as pretreatment with a selective AT1-antagonist receptor inhibits leukocyte infiltration and haemodynamic changes.

Memoria (licenciado en ciencias jurídicas y sociales) / Este trabajo constituye un estudio de las cláusulas limitativas de la responsabilidad contractual, en el contexto de los contratos por adhesión regulados por la Ley 19.496 sobre protección de los derechos de los consumidores. El objetivo central consiste en analizar los diversos aspectos de este tipo de cláusulas en el marco del Derecho del Consumidor, esencialmente en cuanto se vuelven abusivas, pretendiendo por sobre todo aportar en la fijación de criterios apropiados de control para las mismas, con base en la legislación nacional vigente. Para ello dedica el Capítulo I al estudio del contrato por adhesión y sus cláusulas abusivas en general como contexto para las limitaciones de responsabilidad, el Capítulo II se consagra de lleno a las cláusulas limitativas de la responsabilidad contractual y el Capítulo III contiene un análisis práctico de contratos reales recopilados en nuestro país. A modo de conclusión se observa que, como parte de la creciente presencia y complejidad de la contratación por adhesión en nuestro país, se ha difundido también rápidamente la inserción de cláusulas limitativas de la responsabilidad en ellos, sin conseguirse una respuesta igualmente veloz en la calidad y efectividad de la legislación que la regula y de los mecanismos que controlan los abusos en que éstas suelen incurrir