La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est l’une des principales causes de la perte de vision chez les personnes âgées. Dans la DMLA de forme sèche, le stress oxydatif, l’inflammation et la dysfonction lipidique causent la perte des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (RPE) qui sont essentielles au maintien des photorécepteurs. Nous avons précédemment démontré qu’un ligand sélectif du CD36 permet de préserver la fonction rétinienne dans un modèle murin de la DMLA. Cependant, l’effet des ligands synthétiques du CD36 dans la protection du RPE n’a jamais été vérifié. L’objectif de cette étude était de caractériser l’effet cytoprotecteur du ligand du CD36 MPE-001 sur le RPE contre le stress oxydatif. Le stress oxydatif a été induit chez la lignée humaine hTERT RPE-1 par le NaIO3. Il a été observé que le MPE-001 diminue la production de superoxydes mitochondriaux et l’apoptose des cellules du RPE sans toutefois affecter le système antioxydant au niveau transcriptionnel. Des essais par immunobuvardage et par immunocytochimie ont montré que le NaIO3 perturbe le flux autophagique, alors que le MPE-001 le rétablit. L’effet protecteur du MPE-001 était complètement aboli par les inhibiteurs de l’autophagie wortmannin et bafilomycine A1. En conclusion, nous avons démontré pour la première fois qu’un ligand du CD36 protège les cellules du RPE contre le stress oxydatif de façon autophagie-dépendante. Nous proposons la modulation du stress oxydatif chez le RPE par l’activation du CD36 comme stratégie potentielle pour traiter la DMLA de forme sèche. / Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of irreversible blindness in the elderly population. The retinal pigment epithelium (RPE) is a monolayer of epithelial cells that are critical in maintaining retinal neurons. Oxidative stress, inflammation and defects in lipid clearance are thought to cause damages to the RPE and the eventual loss of photoreceptors in the dry form of AMD. CD36 is a scavenger receptor that plays an important role in inflammation and lipid homeostasis. We have previously shown that stimulation of CD36 by a selective ligand preserves photoreceptor function in high fat high cholesterol diet-fed Apoe-/- mice, a mouse model of AMD. The effect of CD36 ligands on RPE cells protection from oxidative insults, however, had yet to be investigated. In this study, we aimed to study the cytoprotective effect of the CD36 ligand MPE-001 in RPE cells exposed to oxidative stress. Oxidative stress was induced in the human RPE cell line hTERT RPE-1 using NaIO3. MPE-001 was observed to decrease NaIO3-induced mitochondrial superoxide production and apoptosis, with no transcriptional effect on antioxidant enzymes. Immunoblotting and immunostaining showed that NaIO3 disrupts autophagic flux while MPE-001 co-treatment restores it. The protective effect of MPE-001 was completely abolished by the autophagy inhibitors wortmannin and bafilomycin A1. In conclusion, we report for the first time that a CD36 ligand confers protection to RPE cells under oxidative stress through the improvement of autophagic process. We therefore propose modulation of oxidative stress by CD36 ligands as a potential strategy to treat dry AMD.

La pathologie numérique s’est développée ces dernières années grâce à l’avancée récente des algorithmes d’analyse d’images et de la puissance de calcul. Notamment, elle se base de plus en plus sur les images histologiques. Ce format de données a la particularité de révéler les objets biologiques recherchés par les experts en utilisant des marqueurs spécifiques tout en conservant la plus intacte possible l’architecture du tissu. De nombreuses méthodes d’aide au diagnostic à partir de ces images se sont récemment développées afin de guider les pathologistes avec des mesures quantitatives dans l’établissement d’un diagnostic. Les travaux présentés dans cette thèse visent à adresser les défis liés à l’analyse d’images histologiques, et à développer un modèle d’aide au diagnostic se basant principalement sur les relations spatiales, une information que les méthodes existantes n’exploitent que rarement. Une technique d’analyse de la texture à plusieurs échelles est tout d’abord proposée afin de détecter la présence de tissu malades dans les images. Un descripteur d’objets, baptisé Force Histogram Decomposition (FHD), est ensuite introduit dans le but d’extraire les formes et l’organisation spatiale des régions définissant un objet. Finalement, les images histologiques sont décrites par les FHD mesurées à partir de leurs différents types de tissus et des objets biologiques marqués qu’ils contiennent. Les expérimentations intermédiaires ont montré que les FHD parviennent à correctement reconnaitre des objets sur fonds uniformes y compris dans les cas où les relations spatiales ne contiennent à priori pas d’informations pertinentes. De même, la méthode d’analyse de la texture s’avère satisfaisante dans deux types d’applications médicales différents, les images histologiques et celles de fond d’œil, et ses performances sont mises en évidence au travers d’une comparaison avec les méthodes similaires classiquement utilisées pour l’aide au diagnostic. Enfin, la méthode dans son ensemble a été appliquée à l’aide au diagnostic pour établir la sévérité d’un cancer via deux ensembles d’images histologiques, un de foies métastasés de souris dans le contexte du projet ANR SPIRIT, et l’autre de seins humains dans le cadre du challenge CPR 2014 : Nuclear Atypia. L’analyse des relations spatiales et des formes à deux échelles parvient à correctement reconnaitre les grades du cancer métastasé dans 87, 0 % des cas et fourni des indications quant au degré d’atypie nucléaire. Ce qui prouve de fait l’efficacité de la méthode et l’intérêt d’encoder l’organisation spatiale dans ce type d’images particulier. / During the last decade, digital pathology has been improved thanks to the advance of image analysis algorithms and calculus power. Particularly, it is more and more based on histology images. This modality of images presents the advantage of showing only the biological objects targeted by the pathologists using specific stains while preserving as unharmed as possible the tissue structure. Numerous computer-aided diagnosis methods using these images have been developed this past few years in order to assist the medical experts with quantitative measurements. The studies presented in this thesis aim at adressing the challenges related to histology image analysis, as well as at developing an assisted diagnosis model mainly based on spatial relations, an information that currently used methods rarely use. A multiscale texture analysis is first proposed and applied to detect the presence of diseased tissue. A descriptor named Force Histogram Decomposition (FHD) is then introduced in order to extract the shapes and spatial organisation of regions within an object. Finally, histology images are described by the FHD measured on their different types of tissue and also on the stained biological objects inside every types of tissue. Preliminary studies showed that the FHD are able to accurately recognise objects on uniform backgrounds, including when spatial relations are supposed to hold no relevant information. Besides, the texture analysis method proved to be satisfactory in two different medical applications, namely histology images and fundus photographies. The performance of these methods are highlighted by a comparison with the usual approaches in their respectives fields. Finally, the complete method has been applied to assess the severity of cancers on two sets of histology images. The first one is given as part of the ANR project SPIRIT and presents metastatic mice livers. The other one comes from the challenge ICPR 2014 : Nuclear Atypia and contains human breast tissues. The analysis of spatial relations and shapes at two different scales achieves a correct recognition of metastatic cancer grades of 87.0 % and gives insight about the nuclear atypia grade. This proves the efficiency of the method as well as the relevance of measuring the spatial organisation in this particular type of images.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Choroidal neovascularization (CNV) is the vision-threatening characteristic of wet age-related macular degeneration (AMD), a major cause of blindness affecting almost 2 million elderly Americans. The current approved treatments target the dominant angiogenic mediator, vascular endothelial growth factor (VEGF). However, repeated injections of anti-VEGF drugs can cause ocular and systemic side effects, and about 30% of wet AMD patients are non-responsive. There is thus an unmet need to develop VEGF-independent antiangiogenic molecules to complement or combine with existing medications. I studied SH-11037, a novel homoisoflavonoid with potent and selective antiangiogenic activity against human retinal endothelial cells. Intravitreal SH- 11037 dose-dependently suppressed angiogenesis in the laser-induced CNV (LCNV) mouse model. These effects were prominent as early as 7 days post-laser treatment as measured by a novel ellipsoid quantification method of optical coherence tomography images in vivo. A supratherapeutic dose of 100 μM SH- 11037 was not associated with signs of murine ocular toxicity, and did not interfere with pre-existing retinal vasculature or retinal function. SH-11037 synergized with anti-VEGF therapy in vitro and in vivo, suggesting a VEGFindependent mechanism. By photoaffinity pulldown, I identified soluble epoxide hydrolase (sEH) as an SH-11037-binding target. sEH is a key enzyme in ω-3 and ω-6 fatty acid metabolism. sEH levels were dramatically upregulated in retinal sections from L-CNV mice and a specific sEH inhibitor, t-AUCB, significantly suppressed L-CNV lesion volume. Additionally, SH-11037 inhibited sEH enzymatic activity in vitro and in vivo in L-CNV mice. Given the role of sEH in the metabolism of docosahexaenoic acids (DHA), inhibition of sEH using small molecules like SH-11037 would enhance ocular DHA levels, with beneficial antiangiogenic and anti-inflammatory effects. SH-11037 is thus a novel sEH inhibitor, which could make it an alternative or additive therapy to existing anti- VEGF drugs for treatment of neovascular diseases in the eye and other tissues.

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La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une cause majeure de cécité irréversible chez les personnes de plus de 60 ans. La DMLA sèche est caractérisée par une atrophie de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), une inflammation sous-rétinienne et la mort des photorécepteurs. Des études récentes ont démontré une accumulation et une dégranulation des mastocytes dans la choroïde des patients atteints de DMLA. Les mastocytes sont des cellules effectrices de l’immunité innée et jouent un rôle majeur dans l’initiation de l’inflammation. Suite à leur activation, les mastocytes libèrent un large spectre de médiateurs biologiquement actifs, notamment des cytokines inflammatoires et des protéases. La tryptase, une protéase spécifique aux mastocytes impliquée dans de nombreux processus inflammatoires, est également retrouvée en abondance dans la choroïde des patients atteints de DMLA sèche. Néanmoins, le rôle précis des mastocytes choroïdiens dans la dégénérescence rétinienne demeure inconnu. L’objectif de ce mémoire était d’explorer le rôle inédit des mastocytes et de la tryptase dans les trois aspects majeurs de la DMLA sèche, à savoir la perte de l’EPR, l’inflammation sous-rétinienne, et la mort des photorécepteurs dans un modèle préclinique de dégénérescence rétinienne induit par l’iodate de sodium. L’iodate de sodium crée un stress oxydatif au niveau des cellules de l’EPR ce qui provoque la cascade de dommage observée dans la DMLA sèche. Nos résultats démontrent que les lésions rétiniennes induites par l’iodate de sodium étaient associées à une accumulation et une dégranulation rapide et significative des mastocytes choroïdiens. De plus, la suppression des effets des mastocytes réduisait l’atrophie de l’EPR, atténuait la réponse inflammatoire, et préservait l’intégrité des photorécepteurs. Par ailleurs, l’inhibition de la tryptase permettait également de réduire l’inflammation sous-rétinienne et de protéger les photorécepteurs. En somme, nos résultats suggèrent que les mastocytes pourraient s’avérer être une cible pertinente pour la DMLA sèche, qui demeure un défi médical non comblé. / Age-related macular degeneration (AMD) is a major cause of irreversible blindness in individuals over 60 years old. Dry AMD is characterized by atrophy of the retinal pigment epithelium (RPE), subretinal inflammation, and photoreceptor death. Recent studies have demonstrated an accumulation and degranulation of choroidal mast cells in the eyes of AMD patients. Mast cells, effectors of the innate immune system, play a crucial role in initiating inflammation. Upon activation, mast cells release a wide range of biologically active mediators, including inflammatory cytokines and proteases. Tryptase, a protease specific to mast cells involved in numerous inflammatory processes, is also abundantly found in the choroid of patients with dry AMD. Nevertheless, the precise role of choroidal mast cells in retinal degeneration remains unknown. The objective of this thesis was to explore the novel role of mast cells and tryptase in the three major aspects of dry AMD: RPE loss, subretinal inflammation, and photoreceptor death, using a preclinical model of retinal degeneration induced by sodium iodate. Sodium iodate induces oxidative stress at the RPE cell level, triggering the damage cascade observed in dry AMD. Our results demonstrate that retinal lesions induced by sodium iodate were associated with a rapid and significant accumulation and degranulation of choroidal mast cells. Moreover, suppressing the effects of mast cells reduced RPE atrophy, attenuated the inflammatory response, and preserved the integrity of photoreceptors. Additionally, inhibiting tryptase also reduced subretinal inflammation and protected photoreceptors. In summary, our findings suggest that mast cells could prove to be a relevant target for dry AMD, which remains an unmet medical challenge.

The object of development is the code for working with the architecture of the Mask R-CNN convolutional neural network for segmentation of anomalies caused by cicatricial and wet forms of age-related macular degeneration in optical coherence tomography images. The purpose of the work is to write code for segmentation of anomalies in optical coherence tomography images. The paper considers the signs that determine the form of the disease that can be detected in an optical coherence tomography image, the stages of development of the architectures of neural networks of the R-CNN family, the OCTDL dataset containing optical coherence tomography images for several types of retinal diseases. An algorithm for multi-class segmentation of retinal anomalies caused by cicatricial and wet forms of age-related macular degeneration is written in the Python programming language. / Объектом разработки является код для работы с архитектурой свёрточной нейронной сети Mask R-CNN для сегментации аномалий, вызванных рубцовой и влажной формами возрастной макулярной дегенерации на снимках оптической когерентной томографии. Цель работы – написание кода для сегментации аномалий на снимках оптической когерентной томографии. В работе рассмотрены признаки, определяющие форму заболевания, которые можно обнаружить на снимке оптической когерентной томографии, этапы развития архитектур нейронных сетей семейства R-CNN, набор данных OCTDL, содержащий снимки оптической когерентной томографии по нескольким типам заболеваний сетчатки глаза. На языке программирования Python написан алгоритм для многоклассовой сегментации аномалий сетчатки, вызванных рубцовой и влажной формами возрастной макулодистрофии.

Las enfermedades neurodegenerativas cursan con la degeneración y muerte de las neuronas las cuales son incapaces de suplir su propia muerte. Debido a esta característica enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o el Glaucoma no tienen cura en la actualidad. La retina es una proyección del sistema nervioso central (SNC) encapsulada en el globo ocular y aislada del resto del SNC, lo que la hace fácilmente accesible a la manipulación experimental. En este trabajo estudiamos las alteraciones funcionales de la retina con el electrorretinograma de campo completo (ERG), técnica basada en el registro de la respuesta eléctrica retiniana tras la presentación de un estímulo de luz homogéneo. Así hemos estudiado los efectos de la sección del nervio, del aumento de presión intraocular y de la fototoxicidad, dichas lesiones afectan selectivamente a determinadas poblaciones neuronales retinianas e imitan enfermedades neurodegenerativas como el Glaucoma o la Degeneración Macular Asociada a la Edad. / Neurodegenerative diseases are characterized by degeneration and death of neurons which are unable to recover after a given insult, thus impairing functional recuperation. Because of this, there is no cure for diseases such as Alzheimer, Parkinson or Glaucoma. The retina is a projection of the central nervous system (CNS) located in the eye and therefore, isolated from the rest of the CNS. This makes the retina a very good model for experimental manipulation. In this work we have studied the functional changes in the retina by full field electroretinograme (ERG). This technique records the electric response of the retina after presentation of homogeneous light stimuli. We have studied the effects that optic nerve sections, increase of the intraocular pressure and phototoxicity have on ERG recordings. These lesions impair selectively certain retinal neuronal populations and imitate neurodegenerative diseases as Glaucoma or Age-related Macular Degeneration.

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Le cholestérol est le principal stérol présent dans la rétine. Dans sa forme libre, le cholestérol est distribué dans toutes les couches cellulaires de la rétine, alors que le cholestérol estérifié s’accumule essentiellement à la base de l’épithélium pigmentaire rétinien. La capacité intrinsèque de la rétine à synthétiser le cholestérol paraît limitée, ce qui implique nécessairement que des voies extra-rétiniennes participent activement à suppléer la rétine en cholestérol. Les cellules gliales de Müller contribueraient à l’apport de cholestérol aux neurones de la rétine, en particulier pour la formation des synapses. Les conséquences délétères d’une accumulation ou à l’inverse d’un déficit en cholestérol dans les neurones sur leur survie souligne l’importance de maintenir l’équilibre entre l’apport et la néosynthèse du cholestérol d’une part et son élimination d’autre part. Pour cela, la rétine neurale a en particulier la capacité de convertir, pour l’éliminer, le cholestérol en 24S-hydroxycholestérol. En effet, le transport du 24S-hydroxycholestérol au travers des membranes est facilité par la présence d’un groupe hydroxyle supplémentaire, lui conférant une polarité plus importante par rapport au cholestérol. L’enzyme qui catalyse cette réaction est la cholestérol-24S-hydroxylase (CYP46A1). Des liens ont été établis entre CYP46A1, 24S-hydroxycholestérol et processus neurodégénératifs dans le cerveau, suggérant un rôle potentiel dans certaines pathologies comme la maladie d’Alzheimer. CYP46A1 est exprimée dans la rétine neurale, et plus particulièrement dans les cellules ganglionnaires de la rétine. Le rôle de CYP46A1 dans la rétine reste pour l’instant inconnu. Cependant, par analogie avec le cerveau, nous pouvons supposer une fonction dans le contrôle de l’homéostasie du cholestérol dans les neurones et envisager une association avec des pathologies dégénératives de la rétine comme la Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge (DMLA) ou le glaucome. Dans ce contexte, l’objectif de nos travaux a consisté à évaluer le rôle de la cholestérol-24S-hydroxylase dans la rétine en conditions physiologiques et pathologiques. Par une approche clinique, nous avons trouvé qu’un polymorphisme génétique dans CYP46A1 était un facteur de risque de glaucome (Risque relatif=1,26, intervalle de confiance à 95%=1,006-1,574, p<0,05) (Fourgeux et al. 2009, Invest Ophthalmol Vis Sci 50:5712-7). Par contre, ce polymorphisme génétique n’a pas été retrouvé, en tant que tel, comme facteur de risque chez des patients DMLA, mais pourrait l’être chez les patients non porteurs d’allèles à risque dans les gènes CFH et LOC388715 (Fourgeux et al. 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci 53:7026-33). Deux approches expérimentales nous ont permis de suggérer qu’il existe un lien entre le stress des cellules de la rétine et le 24S-hydroxycholestérol. En effet, dans une étude in vivo faite chez le rat, après avoir reproduit une caractéristique principale du glaucome par l’augmentation de la pression intraoculaire, nous avons suggéré le rôle crucial de la glie dans le maintien de l’expression de CYP46A1 au cours de la neurodégénérescence de la rétine (Fourgeux et al. 2012, Acta Ophthalmol, Sep 23 ; doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.02490.x.). Enfin, l’inhibition pharmacologique de l’activité CYP46A1 dans la rétine par le voriconazole injecté in vivo chez le rat nous a permis de mettre en évidence que la diminution du contenu en 24S-hydroxycholestérol de la rétine était associée à une dysfonction des cellules ganglionnaires, évaluée par électrorétinographie. En parallèle, nous avons observé une activation gliale, dont l’amplitude était amplifiée par l’inhibition de l’activation microgliale induite par la minocycline [...] / Cholesterol is the major sterol found in the retina. In its free form, cholesterol is present in all cell layers of the retina, whereas cholesteryl esters mainly accumulate at the basement of the retinal pigment epithelium. The intrinsic capacity of the retina to synthetize cholesterol appears limited. Some extra-retinal pathways actively participate to cholesterol uptake to the retina. Müller glial cells may contribute to cholesterol supply to retinal neurons, especially for synaptic formation. Cholesterol accumulation or conversely deficiency have deleterious consequences on neuron survival. Maintaining the equilibrium between cholesterol supply and neosynthesis in the one hand and cholesterol elimination in the other hand is crucial. For that purpose, the inner retina converts cholesterol into 24S-hydroxycholesterol. The transport of 24S-hydroxycholesterol across membranes is facilitated by the addition of the hydroxyle group to cholesterol at position 24 of carbon chain since it renders cholesterol more hydrophilic. CYP46A1 (cholesterol 24S-hydroxylase) is the enzyme which catalyzes this reaction. Some links between CYP46A1, 24S-hydroxycholesterol and neurodegenerative processes have been reported in the brain, suggesting a potential role in several pathologies such as Alzheimer’s disease. CYP46A1 is expressed in the neural retina and specifically in retinal ganglion cells. The contribution of CYP46A1 in the retina remains unknown. Moreover by analogy with the brain, we can suggest a function for CYP46A1 in the regulation of cholesterol homeostasis in retinal neurons. Possible associations between CYP46A1 and Age-related Macular Degeneration (AMD) and glaucoma were suspected. In this context, we aimed to evaluate the role of CYP46A1 in the retina in physiological and pathological conditions. Through a clinical approach, we found that a genetic polymorphism in CYP46A1 was a risk factor for glaucoma (Odd Ratio = 1.26 ; 95% CI=1.006-1.574, p<0.05) (Fourgeux et al. 2009, Invest Ophthalmol Vis Sci 50:5712-7). By contrast, this genetic polymorphism was not found as a risk factor in AMD patients, but may become an additional risk factor in patients who do not carry risk allele in CFH and LOC387715 genes (Fourgeux et al. 2012, Invest Ophthalmol Vis Sci 53:7026-33). Two experimental approaches suggested that a link between retinal stress and 24S-hydroxycholesterol does exist. Indeed, in a rat model of glaucoma of elevated intraocular pressure, we suggested the crucial role of CYP46A1 in maintaining CYP46A1 expression in the course of retinal neurodegeneration (Fourgeux et al. 2012, Acta Ophthalmol, Sep 23; doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.02490.x.). Pharmacological inhibition of CYP46A1 activity in the retina by voriconazole administered in vivo in the rat highlighted that the decrease in retinal 24S-hydroxycholesterol levels was associated with RGC dysfunction evaluated by electroretinography. In parallel, we observed glial activation in which magnitude was exacerbated when microglia activation was inhibited by minocycline at the same time.In conclusion, by a dual clinical and experimental approach, our works suggest a crucial role for CYP46A1 in maintaining cholesterol homeostasis in the retina in physiological and pathological conditions. Müller glial cell intervention in this process may be suspected especially in pathological conditions of glaucoma

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité dans les pays industrialisés. C’est une maladie complexe et multifactorielle ayant des conséquences majeures sur la qualité de vie des personnes atteintes. De nombreux facteurs de risque, génétiques et non génétiques, jouent un rôle important dans la pathogénèse des stades avancés de la DMLA. Les modèles de prédiction développés à ce jour reposent sur un nombre limité de ces facteurs, et sont encore peu utilisés dans la pratique clinique.Ce travail de thèse avait pour premier objectif d’identifier de nouveaux biomarqueurs circulants du risque de DMLA. Ainsi, à partir d’une étude post-mortem basée sur une approche de lipidomique, nous avons identifié les composés lipidiques sanguins les plus prédictifs des concentrations rétiniennes en acides gras polyinsaturés omégas 3 (AGPI w-3). Nous avons développé un modèle de prédiction basé sur 7 espèces de lipides des esters de cholestérol. Ce modèle, obtenu en combinant pénalisation et réduction de la dimension, a ensuite été validé dans des études cas-témoins de DMLA et dans un essai clinique randomisé de supplémentation en AGPI w-3. Ces biomarqueurs pourraient être utiles pour l’identification des personnes à haut risque de DMLA, qui pourraient ainsi bénéficier d’une supplémentation en AGPI w-3.Le deuxième objectif de cette thèse était de développer un modèle de prédiction du risque de progression vers une DMLA avancée à partir de facteurs de risque génétiques, phénotypiques et environnementaux. Une originalité de notre travail a été d’utiliser une méthode de régression pénalisée – un algorithme d’apprentissage automatique – dans un cadre de survie afin de tenir compte de la multicollinéarité entre les facteurs de risque. Nous avons également pris en compte la censure par intervalle et le risque compétitif du décès via un modèle à 3 états sain-malade-mort. Nous avons ensuite validé ce modèle sur une étude indépendante en population générale.Il serait intéressant de valider ce modèle de prédiction dans d’autres études indépendantes en y incluant les biomarqueurs circulants identifiés à partir de l’étude de lipidomique effectuée dans le cadre de cette thèse. Le but final serait d’intégrer cet outil prédictif dans la pratique clinique afin de rendre la médecine de précision une réalité pour les patients atteints de DMLA dans le futur proche. / Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries. AMD is a complex and multifactorial disease with major consequences on the quality of life. Numerous genetic and non-genetic risk factors play an important role in the pathogenesis of the advanced stages of AMD. Existing prediction models rely on a restricted set of risk factors and are still not widely used in the clinical routine.The first objective of this work was to identify new circulating biomarkers of AMD’s risk using a lipidomics approach. Based on a post-mortem study, we identified the most predictive circulating lipids of retinal content in omega-3 polyunsaturated fatty acids (w-3 PUFAs). We combined penalization and dimension reduction to establish a prediction model based on plasma concentration of 7 cholesteryl ester species. We further validated this model on case-control and interventional studies. These biomarkers could help identify individuals at high risk of AMD who could be supplemented with w-3 PUFAs.The second objective of this thesis was to develop a prediction model for advanced AMD. This model incorporated a wide set of phenotypic, genotypic and lifestyle risk factors. An originality of our work was to use a penalized regression method – a machine learning algorithm – in a survival framework to handle multicollinearities among the risk factors. We also accounted for interval censoring and the competing risk of death by using an illness-death model. Our model was then validated on an independent population-based cohort.It would be interesting to integrate the circulating biomarkers identified in the lipidomics study to our prediction model and to further validate it on other external cohorts. This prediction model can be used for patient selection in clinical trials to increase their efficiency and paves the way towards making precision medicine for AMD patients a reality in the near future.