Thesis (M.A.)--University of Hawaii at Manoa, 2005. / Includes bibliographical references (leaves 34-45). / 52 leaves, bound ill. 29 cm

Diss. Linköping : Univ., 2003. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. Linköping : Univ., 2004.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / This study objective to determine the cardiorrespiratory effects and viability of the association between various alpha2-agonists and lidocaine via epidural in bitches submitted to ovaryhysterectomy. Fourty two bitches were castrated under lumbo-sacral epidural anesthesia with lidocaine 1% with vasoconstrictor (CON) or associated with 0,25 mg/kg of xylazine (XYL), 2 mg/kg of dexmedetomidine (DEX), 5 mg/kg of clonidine (CLO), 10 mg/kg of romifidine (ROM), or 30 mg/kg of detomidine (DET), with a total volume of 1ml/4kg. During the procedure, cardiac (HR) and respiratory (RR) rates, and systolic, mean and dyastolic arterial pressures were measured before epidural and every 10 minutes after the epidural injection. Also pH and blood gases were measured before, 30 and 60 minutes after epidural injection. If the animals presented disconfort signals, they were submitted to inhalatory anesthesia with isoflurane 5%, intubated and manteined with 1,5% ETiso. The duration of epidural block and pos-operatory analgesia were also measured. All animals in CON and DEX groups, five animals in ROM and CLO, four animals in XYL and three animals in DET needed complementation with inhalatory anesthesia. All groups, except CLO, presented decrease in HR. There was increase in blood pressures, and DET presented marked hypertesion.Values of RR, blood gases and duration of epidural block were similar between groups. Post-operatory analgesia was prolonged in XYL, persisting for up to four hours. None of the protocols tested was totally efficient, but xylazine prolonged post-operatory analgesia. The second chapter of this dissertation aimed to evaluate the correlation between visual analog scale (VAS), Melbourne pain scale and Von Frey filaments in the evaluation of postoperatory pain in bitches submitted to ovaryhysterectomy. The same animals were evaluated by two observers unaware of the protocol used, in one-hour intervals, using VAS, Melbourne pain scale and Von Frey filaments, applied around the surgical wound. A score of 50 mm in VAS or 13 points in the Melbourne pain scale were considered as the criterion for analgesic administration. VAS and Melbourne pain scale showed a good correlation, with r = 0,74. Correlation between EVA and Von Frey filaments was weak (r = -0,40). Correlation between Melbourne pain scale and Von Frey filaments was -0,37. VAS revealed to be the most sensitive scale. VAS and Melbourne pain scale determined a good correlation degree. We sugest a lower score in the Melbourne pain scale to be considered as criterion for analgesic administration. / Objetivou-se determinar a viabilidade e efeitos cardiorrespiratórios da associação entre diferentes agonistas a2-adrenérgicos e lidocaína via epidural para realização de ovariossalpingohisterectomia (OSH) em cadelas. Foram castradas 42 cadelas, as quais eram mantidas sob anestesia epidural lombo-sacral com lidocaína 1% com vasoconstrictor (CON) ou em associação com 0,25 mg/kg de xilazina (XIL), 2 mg/kg de dexmedetomidina (DEX), 5 mg/kg de clonidina (CLO), 10 mg/kg de romifidina (ROM), ou 30 mg/kg de detomidina (DET), perfazendo um volume final de 1ml/4kg. Avaliaram-se as frequências cardíaca (FC) e respiratória (f) e as pressões arteriais sistólica, média e diastólica antes da epidural e a cada 10 min pós-epidural e pH e gases sanguíneos antes da epidural e 30 e 60 min após. Ao menor sinal de desconforto frente ao procedimento, os animais eram submetidos à anestesia inalatória com 5% de isofluorano, intubados e mantidos com ETiso de 1,5%. Avaliou-se o tempo de bloqueio anestésico e analgesia pós-operatória. Todos os animais do CON e DEX, cinco animais do ROM e CLO, quatro animais do XIL e três do DET necessitaram de complementação com isofluorano. Todos os grupos, exceto CLO, apresentaram diminuição da FC após a epidural. Houve aumento das pressões arteriais em todos os grupos, observando-se hipertensão acentuada no DET. Os valores de ¦, gases sanguíneos e tempo de bloqueio anestésico não diferiram entre grupos. A analgesia pós-operatória foi mais duradoura no XIL, persistindo por até quatro horas. Nenhum dos protocolos foi totalmente eficiente para a realização do procedimento, porém a xilazina produziu analgesia pós-operatória mais duradoura. A segunda parte desta dissertação objetivou avaliar a correlação entre a escala visual analógica (EVA), escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey, na avaliação da dor pós-operatória em cadelas submetidas à OSH. Para isso, as mesmas cadelas foram avaliadas em relação à dor pós-operatória por dois observadores cegos, em intervalos de uma hora, utilizando a EVA, a escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey, aplicados ao redor da incisão cirúrgica. Foram considerados como critérios para administração da analgesia resgate uma pontuação de 50 mm na EVA ou de 13 pontos na escala de Melbourne. Os valores obtidos na EVA e na escala de Melbourne determinaram boa correlação, com r = 0,74. A correlação de EVA com os filamentos de Von Frey foi fraca (r = -0,40). Já a correlação entre a escala de Melbourne e os filamentos de Von Frey foi de -0.37. A EVA revelou-se a escala mais sensível. A EVA e a escala de Melbourne determinaram boa correlação, sugerindo que se considere uma pontuação menor na escala de Melbourne como critério para administração de analgesia resgate.

A detomidina é um agonistas α2 adrenérgicos amplamente empregado para sedação, analgesia e medicação pré-anestésica em equinos. A ativação dos receptores α2 distribuídos no Sistema Nervoso Central e Periférico provoca uma série de alterações fisiológicas, tais como bradicardia, bloqueio átrio-ventricular, diminuição do débito cardíaco, bradipnéia, inibição da secreção de insulina, hiperglicemia, diminuição da motilidade gastrointestinal, relaxamento da musculatura esquelética, diminuição da secreção de ACTH e ADH, hipnose e sedação. Para investigar a interferência da detomidina sobre alguns parâmetros fisiológicos e metabólicos, seis equinos foram mantidos em estação e submetidos a uma hora de infusão contínua de detomidina na dose de 20 μg.kg-1.h-1 , servindo como seus próprios controles. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (FR), pressão arterial média (PAM), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), tempo de preenchimento capilar (TPC), temperatura retal (TR), hemogasometria sanguínea, glicose e lactato plasmáticos, insulina sérica, proteína plasmática total (PPT), hematócrito (Ht), hemoblobina (Hb), saturação de oxigênio (SO2), bicarbonato, sódio, potássio, e cálcio ionizado sanguíneos, glicogênio e lactato muscular e realizada urinálise, antes da infusão contínua de detomidina (T0), 20 minutos após (T20), 40 minutos após (T40) e 60 minutos após (T60), quando a infusão foi descontinuada. Uma hora após o término da infusão, foi realizada uma última coleta (T120). As variáveis foram submetidas à ANOVA, teste t de Student, teste de Tukey e teste de Friedman de acordo com o tipo de variável com nível de confiança de 95%. Os resultados indicaram diminuição estatisticamente significativa da FC, FR, Ht, Hb, cálcio ionizado e glicogênio muscular, além de aumento significativo da glicose, lactato e bicarbonato sanguíneos. Não houve diferença estatística significativa nas variáveis TPC, TR, PAM, PAS, PAD, PaO2, PaCO2, pH arterial, SO2, insulina sérica, PPT, lactato muscular e variáveis urinárias. A utilização de uma infusão contínua de detomidina na dose preconizada neste estudo promoveu um período de sedação prolongada em equinos em estação, com ocorrência de efeitos adversos moderados e sem significância clínica em animais hígidos. A hipoinsulinemia provocada por esta droga de fato influencia o metabolismo energético através da mobilização de reservas observada e do aumento de lactato sérico. / The detomidine is an α2 adrenergic agonist widely used for sedation, analgesia and premedication in horses. The activation of α2 receptors distributed in Central and Peripheral Nervous System causes a series of changes, such as bradycardia, atrioventricular block, decreased cardiac output, bradypnea, inhibition of insulin secretion, hyperglycemia, decreased gastrointestinal motility, relaxation of skeletal muscle, decreased secretion of ACTH and ADH, hypnosis and sedation. To investigate the interference of detomidine on some physiological and metabolic parameters, six horses were subjected to one hour of continuous rate infusion of detomidine at a dose of 20 μg.kg-1.h-1 and served as their own controls. We assessed heart rate (FC), respiratory rate (FR), mean arterial pressure (PAM), systolic blood pressure (PAS), diastolic blood pressure (PAD), capillary refill time (TPC), rectal temperature (TR), blood gases, blood glucose, plasma lactate, serum insulin, total plasma protein (PPT), hematocrit (Ht), hemoblobin (Hb), oxygen saturation (SO2), bicarbonate, sodium, potassium, ionized calcium, muscle glycogen and muscle lactate, and urinalysis performed before the infusion of detomidine (T0), after 20 minutes (T20), 40 minutes after (T40) and 60 minutes after (T60), when the infusion was discontinued. One hour after the infusion was performed a last collection (T120). The variables were submitted to ANOVA, Student's t test, Tukey’s test and Friedman’s test according to the type of variable with a confidence level of 95%. The continuous rate infusion of detomidine resulted in a significant decrease in FC, FR, Ht, Hb, ionized calcium and muscle glycogen, and a significant increase in glucose, plasma lactate and bicarbonate. There was no statistically significant difference in the variables TPC, TR, PAM, PAS, PAD, blood gases, serum insulin, PPT, muscle lactate and urinary variables. The use of a continuous rate infusion of detomidina in the recommended dose in this study promoted a prolonged sedation, with moderate adverse effects with no clinical significance in healthy animals. The hypoinsulinemia caused by this drug did influence energetic metabolism through the mobilization of reserves and the observed increase in plasma lactate.

A detomidina é um agonistas α2 adrenérgicos amplamente empregado para sedação, analgesia e medicação pré-anestésica em equinos. A ativação dos receptores α2 distribuídos no Sistema Nervoso Central e Periférico provoca uma série de alterações fisiológicas, tais como bradicardia, bloqueio átrio-ventricular, diminuição do débito cardíaco, bradipnéia, inibição da secreção de insulina, hiperglicemia, diminuição da motilidade gastrointestinal, relaxamento da musculatura esquelética, diminuição da secreção de ACTH e ADH, hipnose e sedação. Para investigar a interferência da detomidina sobre alguns parâmetros fisiológicos e metabólicos, seis equinos foram mantidos em estação e submetidos a uma hora de infusão contínua de detomidina na dose de 20 μg.kg-1.h-1 , servindo como seus próprios controles. Foram avaliados frequência cardíaca (FC), frequência respiratória (FR), pressão arterial média (PAM), pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), tempo de preenchimento capilar (TPC), temperatura retal (TR), hemogasometria sanguínea, glicose e lactato plasmáticos, insulina sérica, proteína plasmática total (PPT), hematócrito (Ht), hemoblobina (Hb), saturação de oxigênio (SO2), bicarbonato, sódio, potássio, e cálcio ionizado sanguíneos, glicogênio e lactato muscular e realizada urinálise, antes da infusão contínua de detomidina (T0), 20 minutos após (T20), 40 minutos após (T40) e 60 minutos após (T60), quando a infusão foi descontinuada. Uma hora após o término da infusão, foi realizada uma última coleta (T120). As variáveis foram submetidas à ANOVA, teste t de Student, teste de Tukey e teste de Friedman de acordo com o tipo de variável com nível de confiança de 95%. Os resultados indicaram diminuição estatisticamente significativa da FC, FR, Ht, Hb, cálcio ionizado e glicogênio muscular, além de aumento significativo da glicose, lactato e bicarbonato sanguíneos. Não houve diferença estatística significativa nas variáveis TPC, TR, PAM, PAS, PAD, PaO2, PaCO2, pH arterial, SO2, insulina sérica, PPT, lactato muscular e variáveis urinárias. A utilização de uma infusão contínua de detomidina na dose preconizada neste estudo promoveu um período de sedação prolongada em equinos em estação, com ocorrência de efeitos adversos moderados e sem significância clínica em animais hígidos. A hipoinsulinemia provocada por esta droga de fato influencia o metabolismo energético através da mobilização de reservas observada e do aumento de lactato sérico. / The detomidine is an α2 adrenergic agonist widely used for sedation, analgesia and premedication in horses. The activation of α2 receptors distributed in Central and Peripheral Nervous System causes a series of changes, such as bradycardia, atrioventricular block, decreased cardiac output, bradypnea, inhibition of insulin secretion, hyperglycemia, decreased gastrointestinal motility, relaxation of skeletal muscle, decreased secretion of ACTH and ADH, hypnosis and sedation. To investigate the interference of detomidine on some physiological and metabolic parameters, six horses were subjected to one hour of continuous rate infusion of detomidine at a dose of 20 μg.kg-1.h-1 and served as their own controls. We assessed heart rate (FC), respiratory rate (FR), mean arterial pressure (PAM), systolic blood pressure (PAS), diastolic blood pressure (PAD), capillary refill time (TPC), rectal temperature (TR), blood gases, blood glucose, plasma lactate, serum insulin, total plasma protein (PPT), hematocrit (Ht), hemoblobin (Hb), oxygen saturation (SO2), bicarbonate, sodium, potassium, ionized calcium, muscle glycogen and muscle lactate, and urinalysis performed before the infusion of detomidine (T0), after 20 minutes (T20), 40 minutes after (T40) and 60 minutes after (T60), when the infusion was discontinued. One hour after the infusion was performed a last collection (T120). The variables were submitted to ANOVA, Student's t test, Tukey’s test and Friedman’s test according to the type of variable with a confidence level of 95%. The continuous rate infusion of detomidine resulted in a significant decrease in FC, FR, Ht, Hb, ionized calcium and muscle glycogen, and a significant increase in glucose, plasma lactate and bicarbonate. There was no statistically significant difference in the variables TPC, TR, PAM, PAS, PAD, blood gases, serum insulin, PPT, muscle lactate and urinary variables. The use of a continuous rate infusion of detomidina in the recommended dose in this study promoted a prolonged sedation, with moderate adverse effects with no clinical significance in healthy animals. The hypoinsulinemia caused by this drug did influence energetic metabolism through the mobilization of reserves and the observed increase in plasma lactate.

A serotonina e a histamina são duas das mais importantes aminas biogênicas do organismo. Regulam série de funções fisiológicas, como fluxo sanguíneo, temperatura corpórea, sono, fome, liberação de hormônios, comportamento afetivo e humor, entre outras. Assim, há grande interesse no planejamento e desenvolvimento de fármacos que interferem na transmissão serotoninérgica e histaminérgica, para futura aplicação como antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos e anorexígenos, além de perifericamente, apresentarem possíveis ações antiinflamatórias. O objetivo deste trabalho é apresentar a síntese de compostos contendo os núcleos pirrolquinolínico, benzoindólico e benzodiidrofurânico com potencial atividade ligante nos receptores 5-HT2C e H4, assim como avaliar a seletividade desses compostos em comparação aos receptores 5-HT2A/B e H3. Sintetizou-se série de compostos utilizando reações de alilação, adição à carbonila, termociclização, rearranjo de Claisen, iodociclização e substituição nucleofílica para a obtenção dos compostos finais. Estudos de otimização de síntese por metodologia de superfície de resposta também são apresentados, assim como estudos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica de compostos ligantes dos receptores 5-HT2C e H4. / Serotonin and histamine are two major biogenic amines in the body. They regulate several physiological functions such as blood flow, body temperature, sleep, hunger, hormone release, emotional behavior and mood, among others. Thus, there is great interest in the design and development of drugs that interfere with serotoninergic and histaminergic transmission, for future use as antidepressants, antipsychotics, anxiolytics and anorectic, and peripherally, possible anti-inflammatory actions. The aim of this work is to present the synthesis of compounds containing the pyrroloquinoline, benzoindole and benzodihydrofurane nucleus with potential binding activity to 5-HT2C and H4 receptors, as well as to evaluate the selectivity of these compounds in comparison to 5-HT2A/B and H3. Series of compounds were synthesized using allylation, carbonyl addition, thermal cyclization, Claisen rearrangement, iodocyclization and nucleophilic substitution reactions. Optimization studies for the synthesis using response surface methodology are also presented, as well as quantitative structure-activity relationships studies of ligands of 5-HT2C and H4 receptors.

Les douleurs neuropathiques sont secondaires à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel et sont mal soulagées par les antalgiques usuels. Dans notre travail préclinique, nous avons étudié l’effet de différentes molécules, dont des antidépresseurs et antiépileptiques recommandés dans le traitement des douleurs neuropathiques. Dans un modèle murin de neuropathie traumatique, nous avons étudié l’influence de la période de traitement, précoce ou tardif, sur l’allodynie mécanique. Un traitement précoce par gabapentine ou par carbamazépine permet d’observer un effet préventif sur la chronicisation de l’allodynie. Dans un modèle murin de neuropathie diabétique, nous avons caractérisé l’action anti-allodynique d’un traitement par nortriptyline et par terbutaline. En clinique, nous avons réalisé un travail d’enquête rétrospective sur des patients opérés par thoracotomie. L’analyse des résultats montre une diminution significative du risque de présenter des douleurs chroniques avec des caractéristiques neuropathiques chez les patients traités par β2-agonistes au long cours. / Neuropathic pain is caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system and is badly relieved by usual antalgics. In our preclinical work, we studied the effect of various molecules, in particular antidepressant and anticonvulsant drugs wich are recommended in the treatment of neuropathic pain. In a murine model of traumatic neuropathy, we studied the influence of the period of treatment, early or late, on the mechanical allodynia. An early treatment with gabapentin or carbamazepine leads to a preventive effect on sustained allodynia. In a murine model of diabetic neuropathy, we characterized the antiallodynic action of nortriptyline and terbutaline. In our clinical work, we realized a retrospective survey on patients operated by thoracotomy. The analysis of the results show a significant decrease of the risk to suffer from chronic pain with neuropathic characteristics in patients treated with long-term β2- agonists.

Ce doctorat a permis la conception de nouvelles molécules destinées aux développements de futurs produits phytosanitaires. Tout d’abord, la synthèse d’alpha,alpha-difluoro-beta-hydroxy cétones a été réalisée. Motif déjà reconnu dans le domaine pharmaceutique, nous voulions étendre son champ d’application à l’agrochimie. Une série de composés possédant une activité biologique en tant qu’agonistes des récepteurs GABA a été synthétisée. Ils ont été obtenus à l’issu d’une synthèse convergente nécessitant une réaction de couplage entre un aldéhyde aromatique et un intermédiaire alpha,alpha-difluoro-beta-trifluoromethyldihydroxy cétone. L’analyse biologique de nos produits a fait ressortir un type de famille spécifique. Une approche prodrug a débuté afin d’en affiner la structure et d’en faire ressortir un hit. Dans un second temps, le développement d’une série de quinoléines substituées par des groupements fluorés en position 2 et 4 a été conduit. Ces molécules peu décrites dans la littérature fûrent synthétisées dans des conditions douces avec de bons rendements et une complète régiosélectivité, inspirée par les réactions de Combes et de Meth-Cohn utilisant un Réactif Fluoroalkyl Amine (FARs). La post-fonctionnalisation en position 3 et 8 a permis l’exemplification de ces composés. Une étude physico-chimique réalisée sur une série homogène a apporté des informations complémentaires sur leurs propriétés électroniques. Bien qu’aucune molécule n’ait montré d’activité biologique, nous avons pu lors de ce projet réaliser la synthèse de nouvelles quinoléines et évaluer des FARs dans la synthèse de molécules inconnues de la littérature jusqu’à ce jour. / This PhD thesis allowed the conception of new molecules for the development of novel phytosanitary ingredients. First, the synthesis of alpha,alpha-difluoro-betahydroxy ketones was performed. Since this motif is already known in the pharmaceutical field, we decided to extend their application to the agrochemical field. A series of compounds with biological activities as GABA agonist receptors was synthesized. They were obtained by a convergent method after a coupling reaction between benzaldehydes and alpha,alpha-difluoro-beta-trifluoromethyldihydroxy ketone intermediates. Biological analysis highlighted a specific family of compounds. A prodrug approach was applied to tune the structure and allowed the discovery of a hit. Second, the development of a series of 2,4-(fluoroalkyl)-substituted quinoline derivatives was conducted. Scarcely described in literature, these molecules were obtained under smooth conditions, with good yields and a complete regioselectivity, inspired by Combes and Meth- Cohn reactions using Fluoroalkyl Amino Reagents (FARs). Post-functionalization in position 3 and 8 allowed us to increase the scope of the reaction. A physico-chemical study gave complementary informations on their electronical properties. Although none of these molecules have shown biological activity, we have during this project realized the synthesis of new quinolines and evaluated the use of FARs in the synthesis of unknown fluorinated molecules.

Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao.pdf: 1231508 bytes, checksum: 25c34b6cb3fd325bb34877b212f30d24 (MD5) Previous issue date: 2011-09-29 / This study aimed to evaluate the sedative, antinociceptive and cardiopulmonary effects of detomidine alone and in combination with morphine or methadone to the oral cavity approach. Six adult mares were evaluated using a crossover design with at least 7 days between treatments. All the horses were medicated with detomidine (20µg/kg, IV), detomidine (10µg/kg, IV) in combination with morphine (0,1mg/kg, IV) or methadone (0,1mg/kg, IV). Behaviors alteration, sedation degree, oral cavity sensibility, muscle tone of tongue, heart rate, mean arterial blood pressure, arterial blood gases were investigated during 120 minutes. The parametric data were analyzed with ANOVA and Tukey s test, and non parametric data were analyzed with Kruskall-Wallis and Fridman s test with post-Dunn test (P<0,05). In all the treatment groups, the maximum sedative effect was observed between 5 and 60 minutes after drugs administration. The must sedative effect was observed in detomidine horses treated. Respiratory stability was observed in all the groups, with more pronounced cardiovascular changes in DET group. It was concluded that all treatments were satisfactory for oral cavity approach. However, the combination of opioids did not potentiate the sedative effect and, neither increased or prolonged the antinoceptive effect mediate by detomidine. / Objetivou-se avaliar os efeitos sedativos, antinociceptivos e cardiorrespiratórios da administração da detomidina isolada e associada à morfina e metadona para abordagem da cavidade oral de equinos em posição quadrupedal. Foram avaliadas seis éguas, mestiças, adultas, com peso médio de 428±42kg, que foram distribuídas em delineamento de quadrado latino. Cada um dos animais foi tratado com intervalo mínimo de sete dias entre cada avaliação, sendo submetidos aos protocolos de sedação com detomidina (20&#61549;g/kg, IV) (DET), detomidina (10&#61549;g/kg, IV) associada a 0,1mg/kg (IV) de morfina (MORF) e detomidina (10&#61549;g/kg IV) associada a 0,1mg/kg (IV) de metadona (MET). Foram avaliados, através do sistema de escore durante 120 minutos: alteração comportamental, grau de sedação, sensibilidade da cavidade oral, tônus da língua, frequência cardíaca, pressão arterial média, frequência respiratória e variáveis hemogasométricas. A estatística foi realizada com análise de variância, teste de Tukey e análise de medidas repetidas, para as variáveis paramétricas. Para as variáveis não paramétricas foram empregados os testes de Kruskall-Wallis e de Friedmanm com contrastes pelo método de Dunn (P<0,05). O efeito sedativo foi predominante entre 5 e 60 minutos após a administração dos fármacos, em todos os grupos, sendo mais pronunciado no grupo DET. A sensibilidade da cavidade oral e o tônus da língua não diferiram entre os tratamentos. Estabilidade respiratória foi observada em todos os tratamentos, com alterações cardiovasculares mais pronunciadas no grupo DET. Conclui-se que os três tratamentos permitiram a abordagem da cavidade oral, no entanto a associação dos opioides não potencializou o efeito sedativo, bem como não incrementou ou prolongou o efeito antinociceptivo mediado pela detomidina.