Der Alterungsprozess ist mit einem breiten Spektrum von Veränderungen der Gehirnstruktur und -funktion, sowie altersbedingter kognitiver Verschlechterung und pathologischer Neurodegeneration verbunden. Jahrelange Forschungen haben gezeigt, dass Pathologien wie neurofibrilläre Bündel, Amyloid Ablagerungen (Aβ) und zerebrovaskuläre Störungen zur Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit im Alter und bei der Alzheimer Demenz (AD) beitragen. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte Lebensstilfaktoren die Fähigkeit, mit Pathologien umzugehen, fördern. Hierbei handelt es sich um die sogenannten Resilienzfaktoren. Im Gegensatz dazu stehen die Risikofaktoren, welche die Vulnerabilität für kognitive Verschlechterung und Neurodegeneration erhöhen und diese Prozesse beschleunigen können. Diese Arbeit exploriert Risiko- und Resilienzfaktoren in einem breiten Spektrum von Probanden, von kognitiv normalen älteren Menschen über Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung bis hin zu Personen mit klinischer AD mittels einer holistischen Integration behavioraler Messungen und Markern multimodaler Neurobildgebung. Basierend auf vier Studien untersucht diese Dissertation die Assoziation von AD und zerebrovaskulärer Störungen, funktioneller Konnektivitätsnetzwerke und Kognition in einem gepoolten Datensatz bestehend aus 645 Individuen. Zusammenfassend erweitern die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation die Literatur zu Resilienz- und Risikofaktoren im Kontext gesunden Alterns und AD, indem sie eine holistische Integration der komplexen Mechanismen während des Alterungsprozesses liefert. / Aging alone is associated with a wide range of alterations in brain structure and function as well as age-associated cognitive decline and pathological neurodegeneration. Years of research have shown that brain pathology such as neurofibrillary tangles, amyloid deposition (Aβ), and cerebrovascular pathology contribute to decline of cognitive functions in aging and Alzheimer’s Disease (AD). Recent research has pointed out that certain lifestyle factors contribute to the ability to cope with pathology, known as resilience factors, while in contrast, risk factors can accelerate and increase the vulnerability towards cognitive decline and neurodegeneration. This work explores risk and resilience factors across a diverse spectrum of participants ranging from cognitively intact older adults, to mild cognitive impairment (MCI), and clinical AD with a holistic integration of behavioral measures and multimodal neuroimaging markers. Based on four studies this dissertation investigates the association of AD and cerebrovascular pathology, functional connectivity networks and cognition in a pooled data set of 645 individuals. In summary, our results shed light on the diverse mechanistic underpinning of functional brain networks, hinting at the complex interplay between the brain’s functionality at-rest and the multiple pathological processes. Overall, these findings extend the literature on the resilience and risk factors in the context of healthy aging and AD, while providing a holistic integration of the complex mechanisms at play during the aging process.

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Demenzformen sind in Deutschland und in der Welt eine der verbreitetsten Erkrankungen der Bevölkerung des hohen Alters, welche mit hohem medizinischem Aufwand und hohen Kosten verbunden sind sowie mit einer hohen psychischen Belastung sowohl für die Patienten als auch für deren Angehörigen und des betreuenden medizinischen Personals einher geht. Daher ist eine schnelle und zuverlässige Diagnosestellung wichtig, wofür Testverfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität erforderlich sind. Es muss eine klare Differenzierung zwischen den Demenzarten wie des Alzheimertyps, des vaskulären Typs, des Mischformtyps und weiteren Formen sowie den sekundären Demenztypen möglich sein. Die klinisch relevanten Methoden zur Erfassung der Demenz sind neben der Erhebung einer spezifischen Anamnese und des klinisch neurologischen Status, bildgebenden Verfahren und die Anwendung neuropsychologischer Testverfahren. Des Weiteren gehören Blut- und Liquoruntersuchungen zum Diagnostikspektrum. Der MMSE unterscheidet signifikant zwischen dementen und nicht dementen Patienten, daher musste eine vorgesehene Kontrollgruppe negiert werden, da kein signifikanter Unterschied des Demenzschweregrads zu den eingeschlossenen dementen Patienten bestand. In dieser retrospektiv ausgewerteten, anonymisierten Studie wurden immunologische Blutparameter untersucht, die eine Differenzierung zwischen der Alzheimer-Demenz, der vaskulären Demenz und dem Mischtyp ermöglichen sollten. Zur Überprüfung des Ergebnisses ist der HIS sehr gut geeignet, da er signifikant zwischen den drei Demenzformen separiert. In der Bildgebung finden sich signifikante Unterschiede zwischen der vaskulären Demenz zur Alzheimerdemenz bezogen auf ausgeprägte Stenose in arteriellen Gefäßen und daraus resultierende mikro-/makropathische Veränderungen und dadurch sich entwickelnde fokalneurologische Defizite sowie Schlaganfälle. Wohingegen eine Kombination aus allgemeiner und regionaler Atrophie signifikant häufiger bei Patienten mit Alzheimer- auftreten als bei Patienten mit vaskulärer Demenz. Die grundlegende Hypothese bestand darin, dass aktivierte autoreaktive T-Zellen die BlutHirn-Schranke passieren können und die Mikroglia aktivieren und damit eine immunotoxische Immunantwort erzeugen. Dies führt zu einer überschießenden Apoptose mit dadurch bedingtem Zelluntergang. Für den Nachweis einer entsprechenden Immunreaktion wurden die Moleküle CD 25, CD 54, CD 95 und das Annexin-V im peripheren Blut bestimmt und mit den üblichen Demenzdiagnostikverfahren verglichen. Dabei ist eine signifikante Trennung zwischen den Patienten mit Alzheimer Demenz bezogen auf das CD 25 und das Verhältnis CD25*10/CD95*10 gegenüber der vaskulären Demenz zu sehen. Die Lymphozyten 95 kommen signifikant häufiger im Blut der Patienten mit vaskulärer Demenz vor gegenüber der AD. Bei den anderen Parametern finden sich keine signifikanten Unterschiede. Mittels der genannten Punkte lässt sich eine gute Differenzierung zwischen Alzheimerdemenz und vaskulärer Demenz vornehmen. Dies muss mittels weiterer Studien und einer größeren Patientenzahl sowie Kontrollgruppe validiert werden.:Abkürzungsverzeichnis 5 1. Wissenschaftliche Aufgabenstellung und Zielsetzung 12 2. Einführung zur Thematik 13 2.1 Epidemiologie 13 2.2 Diagnostik 23 2.3 Therapie 42 3. Problemstellung 47 3.1 Immunologische Testmethodik 47 4. Material und Methoden der Patienten 59 4.1 Statistische Grundlagen 60 5. Ergebnisse 63 5.1 Patienten und klinische Diagnosezuordnung 63 5.2 Diagnosegruppen 64 5.3 Immunologischer Bluttest 80 5.4 Modell Alzheimer- zu vaskulärer Demenz 90 5.5 Zusammenfassung Blutuntersuchung 92 5.6 Zusammenfassende Ergebnisstabelle 93 6. Diskussion 95 6.1 Demographischen Variablen 95 6.2 Klinik 96 6.3 Neuropsychologische Testverfahren 97 6.4 Apparative Diagnostik (Ultraschall, CT, MRT, PET) 97 6.5 Immunologie 99 7. Zusammenfassung 103 8. Summary 105 9. Abbildungsverzeichnis 106 10. Tabellenverzeichnis 108 11. Literaturverzeichnis 110 12. Danksagung 128