Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Na realização do tratamento ortodôntico, é descrito que a dor ocorre imediatamente após a aplicação das forças ortodônticas e desaparece após alguns dias. Com relação às vias neurais envolvidas na mediação sensorial da movimentação ortodôntica (MO) poucos são os estudos que abordam esse tema, e nas últimas décadas achados consistentes demonstram o envolvimento do sistema trigeminal, bem como de suas áreas de projeção nessa mediação. Nesse contexto, achados demonstram que além de áreas do tronco encefálico, regiões da substância cinzenta periaquedutal, o núcleo espinhal do trigêmio, a área parabraquial e áreas límbicas apresentam aumento da imunorreatividade à proteína FOS (IR-FOS) 24hs após o início da movimentação dentária de molares de ratos. É possível que esta ativação límbica ocorra devido à liberação local de prostaglandinas. Assim, o presente trabalho avaliou temporalmente (3, 6, 24 e 48hs) a ativação do núcleo central da amígdala (CEA) e do hipotálamo lateral (HL) após MO. Em adição, verificamos se a pré-administração de diclofenaco de sódio (analgésico e antiinflamatório) ou de sulfato de morfina (analgésico de ação central) altera a IR-FOS após a aplicação de força para movimentação dentária de incisivos superiores de ratos, nas áreas analisadas. Nossos resultados mostram que a MO aumentou a IR-FOS no CEA e no HL após 3, 6 e 24hs. Após a MO por 48hs, a IR-FOS foi semelhante ao controle. A análise histológica do periodonto desses animais evidenciou processo ativo de remodelação óssea, sugerindo aposição de matriz colágena e a análise radiográfica demonstrou que a separação dos incisivos superiores dos animais ocorreu devido ao movimento ortodôntico e não ortopédico, já que não houve abertura da sutura palatina mediana. O pré-tratamento com sulfato de morfina (2mg/kg) inibiu a IR-FOS em ambas as áreas estudadas, sugerindo que a expressão de FOS após MO possa ser devido à transmissão da informação nociceptiva. Ainda, o pré-tratamento com diclofenaco de sódio (5mg/kg) reduziu a IR-FOS no CEA e no HL nos animais que receberam o aparelho ortodôntico por 6hs / In the accomplishment of the orthodontic treatment, it is described that the pain happens immediately after the application of orthodontic forces and disappears after few days. Regarding the neural pathways involved in the sensorial mediation of the orthodontic movement (OM) few are the studies that approach this theme, and in the last decades solid founds demonstrate the involvement of the trigeminal system as well as its projection areas in this mediation. In this context, discoveries demonstrate that besides brainstem areas, such as periaquedutal gray matter, trigeminal spinal nucleus, and parabrachial area, limbic areas can present increase in FOS immunorreactivity(IR-FOS) 24 hours after the beginning of the tooth movement of rat molars. It is possible that this limbic activation happens due to the local liberation of prostaglandins. In this way, this work evaluated the activation of the central amygdala (CEA) and the lateral hypothalamus (LH) after OM. In addition, we verified if the previous administration of sodium diclofenac (painkiller and anti-inflammatory) or of morphine sulfate (painkiller of central action) alters IR-FOS after the application of force for tooth movement of rat superior incisors, in the analyzed limbic areas. Our results show that the OM increased the IR-FOS in CEA and in HL after 3, 6 and 24hs. After the OM for 48hs, the IR-FOS was similar to the control. The histological periodontal analysis of those animals evidenced an active process of bone remodeling, suggesting the deposition of osteoid material and the radiographic analysis demonstrated that the separation of the superior incisors of the animals happened due to the orthodontic movement and not orthopedic movement, since the interpremaxillary suture was fused. The pre-treatment with morphine sulfate (2mg/kg) inhibited the IR-FOS in both studied areas, suggesting that the expression of FOS after OM can be due to the transmission of nociceptive information. In addition, pre-treatment with sodium diclofenac (5mg/kg) reduced IR-FOS in CEA and in HL in the animals that received the orthodontic apparel for 6hs.

Na realização do tratamento ortodôntico, é descrito que a dor ocorre imediatamente após a aplicação das forças ortodônticas e desaparece após alguns dias. Com relação às vias neurais envolvidas na mediação sensorial da movimentação ortodôntica (MO) poucos são os estudos que abordam esse tema, e nas últimas décadas achados consistentes demonstram o envolvimento do sistema trigeminal, bem como de suas áreas de projeção nessa mediação. Nesse contexto, achados demonstram que além de áreas do tronco encefálico, regiões da substância cinzenta periaquedutal, o núcleo espinhal do trigêmio, a área parabraquial e áreas límbicas apresentam aumento da imunorreatividade à proteína FOS (IR-FOS) 24hs após o início da movimentação dentária de molares de ratos. É possível que esta ativação límbica ocorra devido à liberação local de prostaglandinas. Assim, o presente trabalho avaliou temporalmente (3, 6, 24 e 48hs) a ativação do núcleo central da amígdala (CEA) e do hipotálamo lateral (HL) após MO. Em adição, verificamos se a pré-administração de diclofenaco de sódio (analgésico e antiinflamatório) ou de sulfato de morfina (analgésico de ação central) altera a IR-FOS após a aplicação de força para movimentação dentária de incisivos superiores de ratos, nas áreas analisadas. Nossos resultados mostram que a MO aumentou a IR-FOS no CEA e no HL após 3, 6 e 24hs. Após a MO por 48hs, a IR-FOS foi semelhante ao controle. A análise histológica do periodonto desses animais evidenciou processo ativo de remodelação óssea, sugerindo aposição de matriz colágena e a análise radiográfica demonstrou que a separação dos incisivos superiores dos animais ocorreu devido ao movimento ortodôntico e não ortopédico, já que não houve abertura da sutura palatina mediana. O pré-tratamento com sulfato de morfina (2mg/kg) inibiu a IR-FOS em ambas as áreas estudadas, sugerindo que a expressão de FOS após MO possa ser devido à transmissão da informação nociceptiva. Ainda, o pré-tratamento com diclofenaco de sódio (5mg/kg) reduziu a IR-FOS no CEA e no HL nos animais que receberam o aparelho ortodôntico por 6hs / In the accomplishment of the orthodontic treatment, it is described that the pain happens immediately after the application of orthodontic forces and disappears after few days. Regarding the neural pathways involved in the sensorial mediation of the orthodontic movement (OM) few are the studies that approach this theme, and in the last decades solid founds demonstrate the involvement of the trigeminal system as well as its projection areas in this mediation. In this context, discoveries demonstrate that besides brainstem areas, such as periaquedutal gray matter, trigeminal spinal nucleus, and parabrachial area, limbic areas can present increase in FOS immunorreactivity(IR-FOS) 24 hours after the beginning of the tooth movement of rat molars. It is possible that this limbic activation happens due to the local liberation of prostaglandins. In this way, this work evaluated the activation of the central amygdala (CEA) and the lateral hypothalamus (LH) after OM. In addition, we verified if the previous administration of sodium diclofenac (painkiller and anti-inflammatory) or of morphine sulfate (painkiller of central action) alters IR-FOS after the application of force for tooth movement of rat superior incisors, in the analyzed limbic areas. Our results show that the OM increased the IR-FOS in CEA and in HL after 3, 6 and 24hs. After the OM for 48hs, the IR-FOS was similar to the control. The histological periodontal analysis of those animals evidenced an active process of bone remodeling, suggesting the deposition of osteoid material and the radiographic analysis demonstrated that the separation of the superior incisors of the animals happened due to the orthodontic movement and not orthopedic movement, since the interpremaxillary suture was fused. The pre-treatment with morphine sulfate (2mg/kg) inhibited the IR-FOS in both studied areas, suggesting that the expression of FOS after OM can be due to the transmission of nociceptive information. In addition, pre-treatment with sodium diclofenac (5mg/kg) reduced IR-FOS in CEA and in HL in the animals that received the orthodontic apparel for 6hs.

La Maladie de Huntington (MH) est une pathologie génétique neurodégénérative, causée par un nombre anormalement élevé de répétitions du codon CAG dans le gène codant pour la protéine huntingtine (htt). A un stade pré-symptomatique (avant les symptômes moteurs), des troubles émotionnels sont souvent observés chez les patients MH, tels une agitation, une anxiété, une irritabilité ainsi qu’une tendance à la dépression, une apathie et une perte du contrôle émotionnel. Dans le but d’étudier la physiopathologie sous-jacentes aux (dys)fonctions émotionnelles de la MH, nous analysons le rôle de l’amygdale (en particulier le noyau central (CeA)). Cette structure est connue pour être impliquée dans la régulation du processus émotionnel et avoir un volume réduit ainsi qu’un grand nombre d’agrégats chez les patients et chez des modèles animaux transgéniques. Afin d’étudier les symptômes émotionnels de la MH, nous avons utilisé un modèle de rats transgéniques récent, les BACHD. Nos résultats montrent que ces animaux sont hyper-anxieux et hyper-réactifs face aux situations menaçantes à un stade précoce de la maladie. Ces rats BACHD présentent également un nombre élevé d’agrégats de grande taille augmentant en fonction de l’âge spécifiquement dans le CeA par rapport au noyau basolateral (BLA). De plus, la modulation pharmacologique du CeA entraine un effet comportemental différentiel chez les rats BACHD par rapport aux rats normaux, attestant d’un défaut fonctionnel de cette structure à un stade précoce de la maladie. Finalement, l’hyper-activité cellulaire observée dans le CeA (partie médiane) des rats BACHD pourrait expliquer l’hyper-réactivité émotionnelle de ces animaux et participer aux troubles émotionnels de la MH. / Huntington’s disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder, caused by an expanded CAG repeat in the gene encoding the huntingtin protein. At the presymptomatic phase, before motor symptoms occur, psychiatric and emotional disorders are observed with high prevalence in HD patients. Agitation, anxiety and irritability are often described but also depression and/or apathy, associated with a lack of emotional control.In search of the pathophysiology underlying the emotional (dys)functions of HD, we studied the role of the amygdala (especially the central nucleus (CeA)). This structure is known to be involved in emotional regulation and has a reduced volume and a large number of aggregates in both patients and transgenic rat models. To study the emotional symptoms of HD we used a recent model of transgenic rats, BACHD. Our results show that these animals are hyper-anxious and hyper-reactive to threatening situations at an early stage of the disease. BACHD rats also have a high number of large aggregates, increasing with age, specifically in the CeA compared to the basolateral nucleus (BLA). In addition, pharmacological modulation of the CeA induce differential behavioral effects in BACHD rats compared to WT rats, evidencing a functional deficit of the structure at an early stage of the disease. Finally, the cellular hyper-activity observed in the CeA (medial part) of BACHD rats could account for the emotional hyper-reactivity of these animals and participate of emotional disorders of HD.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le trouble de stress post-traumatique (TSPT) est un trouble de type anxieux se déclenchant généralement suite à une expérience traumatisante. Des structures cérébrales telles que le cortex préfrontal, l’hippocampe ou encore l’amygdale, appartenant au réseau impliqué dans l’apprentissage et les mémoires émotionnelles, sont particulièrement altérées. Ce réseau étant extrêmement bien conservé au cours de l’évolution, la mise en place et le maintien des mémoires aversives peut être étudiés chez le rongeur par un paradigme pavlovien de peur conditionnée. Notre équipe a identifié une forte expression du transporteur vésiculaire du glutamate, VGLUT3 dans l’amygdale basolatérale (BLA). VGLUT3, comme les autres transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs), permet l’internalisation du glutamate dans les vésicules synaptiques. Il se distingue des autres VGLUTs par sa distribution et ses fonctions atypiques. Mes travaux de recherche nous ont permis d’identifier les populations neuronales exprimant VGLUT3 dans la BLA, et de définir son rôle dans les processus de mémoires aversives. La caractérisation anatomique a révélé que : 1/ VGLUT3 est uniquement présent dans une sous-population d’interneurones GABAergiques de la BLA, et 2/ VGLUT3 est exprimé dans les terminaisons cholinergiques et sérotoninergiques de la BLA, permettant d’identifier deux populations de neurones de projections possédant VGLUT3. L’étude du rôle fonctionnel de VGLUT3 a été réalisé par l’utilisation d’une approche génétique couplée à une approche virale pour invalider VGLUT3 dans les terminaisons GABAergiques, sérotoninergiques ou bien cholinergiques. Les souris présentant une inactivation constitutive de VGLUT3 montrent une généralisation au contexte et une extinction rapide. L’inactivation spécifique de VGLUT3 dans la BLA ou dans le cerveau antérieur basal – site d’origine des neurones de projections cholinergiques vers la BLA perturbent également les mémoires aversives, soulignant le rôle spécifique de VGLUT3 dans les réponses modulant la peur à travers sa présence dans l’amygdale basolatérale. Ces nouvelles données permettront de mieux comprendre le fonctionnement et le rôle de VGLUT3 dans les mémoires émotionnelles, et d’explorer son éventuelle implication dans des troubles de l’anxiété tel le TSPT. / Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is an anxiety-like disorder usually triggered by a traumatic experience. Brain structures such as the prefrontal cortex, the hippocampus or the amygdala belonging to the learning and emotional memories network, are particularly affected. As this network is extremely well conserved during evolution, acquisition and consolidation of aversive memories can be studied by a Pavlovian fear conditioning paradigm in rodents. Our team has identified a strong expression of the vesicular glutamate transporter, VGLUT3 in the basolateral amygdala (BLA). VGLUT3 allows, like all vesicular transporters, neurotransmitter internalization, here the glutamate in synaptic vesicles. VGLUT3 is atypical because of its distribution and its functions. The aim of my work is to identify the neuronal population expressing VGLUT3 in the amygdala as well as its role in processing aversive memories. The anatomical characterisation revealed: 1/ VGLUT3 mRNA in BLA GABAergic interneurons, 2/ VGLUT3 protein in cholinergic and serotoninergic terminals in the BLA, identifying two populations of projecting neurons expressing VGLUT3. To decipher the functional role of VGLUT3, we used viral and genetic approaches to ablate VGLUT3 either in GABAergic, serotoninergic or cholinergic terminals. Mice lacking VGLUT3 constitutively show contextual generalization and rapid extinction. Specific inactivation of VGLUT3 in BLA impairs aversive memories, shedding light on a specific role of VGLUT3 in modulating fear responses through its presence in BLA interneurons. These new data will be discussed in the context of PTSD and would open a new direction for the development of therapeutic treatment.

L'expression faciale de peur constitue un important vecteur d'information sociale mais aussi environnementale. En condition naturelle, les visages apeurés apparaissent principalement dans notre champ visuel périphérique. Cependant, les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la perception de l'expression faciale de peur en périphérie restent largement méconnus. Nous avons démontré, grâce à des études comportementales, des enregistrements magnétoencéphalographiques et intracrâniens, que la perception de l'expression faciale de peur est efficace en grande périphérie. La perception de la peur en périphérie génère une réponse rapide de l'amygdale et du cortex frontal, mais également une réponse plus tardive dans les aires visuelles occipitales et temporales ventrales. Le contrôle attentionnel est capable d'inhiber la réponse précoce à l'expression de peur, mais également d'augmenter les activités postérieures plus tardives liées à la perception des visages. Nos résultats montrent non seulement que les réseaux impliqués dans la perception de la peur sont adaptés à la vision périphérique, mais ils mettent également en avant une nouvelle forme d'investigation des mécanismes de traitement de l'expression faciale, pouvant conduire à une meilleure compréhension des mécanismes de traitement des messages sociaux dans des situations plus écologiques.

Pour pouvoir être autonomes dans un environnement complexe, les humains comme les systèmes artificiels doivent posséder un apprentissage souple et capable de s’adapter au changement. Dans cette thèse, nous nous intéressons à comment cette autonomie peut être obtenue par interactions entre les différents systèmes d’apprentissage de notre cerveau. Pour cela, nous modélisons dans une approche inspirée de la biologie le comportement de certaines des parties du cerveau impliquées dans les apprentissages répondant et opérant, et observons comment leurs interactions permettent un apprentissage flexible dans des tâches impliquant des changements comme l’extinction et le reversal. / In a complex environment, humans and artificials systems need a flexible learning system to adapt themselves to situations which can change. In this thesis, we study how autonomy can be the result of interactions between the different learning systems of our brain. In particular, in a biologically inspired approach, we model different parts of the brain involved in respondant and operant conditioning, et show how their interactions can promote flexible learning in tasks in which situation can change, like extinction or reversal.