De nouveaux composés anabolisants sont devenus accessibles via Internet : les modulateurs spécifiques des récepteurs androgènes (SARMs) actuellement développés pour le traitement des pertes musculaires. L’Ostarine® (MK-2866, GTX-024, enobosarm) en particulier, exerce ses effets sur les muscles squelettiques et ne présente pas d'activité androgénique. Sur la base de son mécanisme d’action et des résultats cliniques préliminaires, ce produit pourrait être utilisé comme promoteur de croissance en élevage bovin. Dans ce contexte, les objectifs de la thèse sont de valider des outils permettant de décrire les effets zootechniques pouvant être induits par l’administration orale d'enobosarm à des bovins et de développer des stratégies analytiques dédiées à la mise en évidence de son utilisation frauduleuse. En comparant animaux contrôles et animaux traités avec l'enobosarm, aucun effet morphologique n'a été mis en évidence en termes de croissance ou de conformation. Il a été ensuite démontré que l'enobosarm et ses principaux métabolites de phase II sont éliminés dans les urines et les fèces à des concentrations permettant leur détection par des techniques analytiques impliquant le couplage chromatographie en phase liquide et spectrométrie de masse. Enfin, une stratégie de type métabolomique conduite sur matrices urinaire et fécale a conduit à la description d’empreintes spécifiques et discriminantes pouvant signer l’administration d'enobosarm. Ce travail de recherche pluridisciplinaire contribue à générer des connaissances sur une nouvelle classe d'anabolisants, permettant par extension de contribuer à garantir au consommateur une sécurité chimique accrue des denrées d’origine animale. / New compounds with anabolic properties have recently become accessible via Internet-based suppliers: selective androgens receptor modulators (SARMs) currently developed for the treatment of chronic diseases with wasting muscle. Ostarine® (MK-2866, GTX-024, enobosarm), in particular, exerts its anabolic effects exclusively on the skeletal muscles and has no androgenic activity. Based on its mechanism of action and clinical preliminary results, this product could potentially be used as a growth promoter in cattle. In this context, the aims of this thesis are to validate tools allowing to describe the zootechnical effects that may be induced by an oral administration of enobosarm in calves and to develop analytical strategies dedicated to highlight its fraudulent use. Following a comparison between control animals and enobosarm treated animals, no morphological effect was visible and measurable in terms of growth and conformation. It was then demonstrated that enobosarm and its main phase II metabolites are eliminated in urine and feces at concentrations allowing their detection with analytical techniques using a liquid chromatography-mass spectrometry coupling. Finally, a metabolomics approach on urine and fecal matrices led to the description of specific and discriminant fingerprints signaling the administration of enobosarm. This multidisciplinary research work helps to generate knowledge on a new class of anabolic substance and therefore contributes to guarantee a more chemically-safe food of animal origin to the consumer.

L'aéronautique connaît de nos jours une confluence d'événements: la connectivité bord-sol et au seinmême de l’avion ne cesse d'augmenter afin, entre autres, de faciliter le contrôle du trafic aérien et lamaintenabilité des flottes d’avions, offrir de nouveaux services pour les passagers tout en réduisant lescoûts. Les fonctions avioniques se voient donc reliées à ce qu’on appelle le Monde Ouvert, c’est-à-direle réseau non critique de l’avion ainsi qu’aux services de contrôle aérien au sol. Ces récentesévolutions pourraient constituer une porte ouverte pour les cyber-attaques dont la complexité necesse de croître également. Cependant, même si les standards de sécurité aéronautique sont encoreen cours d'écriture, les autorités de certification aéronautiques demandent déjà aux avionneursd'identifier les risques et assurer que l'avion pourra opérer de façon sûre même en cas d'attaque.Pour répondre à cette problématique industrielle, cette thèse propose une méthode simple d'analysede risque semi-quantitative pour identifier les menaces, les biens à protéger, les vulnérabilités etclasser les différents niveaux de risque selon leur impact sur la sûreté de vol et de la potentiellevraisemblance de l’attaque en utilisant une série de tables de critères d’évaluation ajustables. Ensuite,afin d'assurer que l'avion opère de façon sûre et en sécurité tout au long de son cycle de vie, notredeuxième contribution consiste en une fonction générique et autonome d'audit du réseau pour ladétection d'intrusions basée sur des techniques de Machine Learning. Différentes options sontproposées afin de constituer les briques de cette fonction d’audit, notamment : deux façons demodéliser le trafic au travers d’attributs descriptifs de ses caractéristiques, deux techniques deMachine Learning pour la détection d’anomalies : l’une supervisée basée sur l’algorithme One ClassSupport Vector Machine et qui donc requiert une phase d’apprentissage, et l’autre, non superviséebasée sur le clustering de sous-espace. Puisque le problème récurrent pour les techniques dedétection d’anomalies est la présence de fausses alertes, nous prônons l’utilisation du Local OutlierFactor (un indicateur de densité) afin d’établir un seuil pour distinguer les anomalies réelles desfausses alertes. / Aeronautics is actually facing a confluence of events: connectivity of aircraft is graduallyincreasing in order to ease the air traffic management and aircraft fleet maintainability, andto offer new services to passengers while reducing costs. The core avionics functions are thuslinked to what we call the Open World, i.e. the non-critical network of an aircraft as well asthe air traffic services on the ground. Such recent evolutions could be an open door to cyberattacksas their complexity keeps growing. However, even if security standards are still underconstruction, aeronautical certification authorities already require that aircraft manufacturersidentify risks and ensure aircraft will remain in a safe and secure state even under threatconditions.To answer this industrial problematic, this thesis first proposes a simple semi-quantitative riskassessment framework to identify threats, assets and vulnerabilities, and then rank risk levelsaccording to threat scenario safety impact on the aircraft and their potential likelihood byusing adjustable attribute tables. Then, in order to ensure the aircraft performs securely andsafely all along its life-cycle, our second contribution consists in a generic and autonomousnetwork monitoring function for intrusion detection based on Machine Learning algorithms.Different building block options to compose this monitoring function are proposed such as:two ways of modeling the network traffic through characteristic attributes, two MachineLearning techniques for anomaly detection: a supervised one based on the One Class SupportVector Machine algorithm requiring a prior training phase and an unsupervised one based onsub-space clustering. Since a very common issue in anomaly detection techniques is thepresence of false alarms, we prone the use of the Local Outlier Factor (a density indicator) toset a threshold in order to distinguish real anomalies from false positives.This thesis summarizes the work performed under the CIFRE (Convention Industrielle deFormation par la Recherche) fellowship between THALES Avionics and the CNRS-LAAS atToulouse, France.

La littérature sur la sécurité cycliste présente des résultats parfois contradictoires, car l’utilisation des mesures d’exposition est peu fréquente. Ce mémoire de maîtrise cherche à décrire les mesures d’exposition et la méthodologie associée dans le calcul du risque de blessures chez les cyclistes dans le contexte québécois, ainsi que montrer l’impact de leur utilisation. D’abord une revue narrative quasi-systématique sur les mesures d’exposition aidant à préciser leur utilisation dans le calcul du taux d’incidence de blessures chez les cyclistes est effectuée en incluant les concepts de sécurité, du vélo et des mesures d’exposition. Puis, des mesures d’exposition sont utilisées pour comparer les taux d’incidence de blessures à vélo obtenus dans deux régions du Québec, soit l’Outaouais et Laval, qui se distinguent considérablement au regard de la proportion de port du casque chez les cyclistes et au regard de la quantité d’infrastructures cyclables totales disponibles. Des taux d’incidence des blessures à la tête et blessures totales chez les cyclistes sont calculés pour ces deux régions en utilisant au dénominateur une mesure de fréquence populationnelle et des mesures d’exposition (distance, déplacements, nombre de cyclistes). Les régions sont comparées entre elles en calculant les ratios de taux d’incidence. Les ratios de taux d’incidence utilisant les mesures de fréquence populationnelle montrent peu de différence pour les blessures chez les cyclistes entre les deux régions, alors que les ratios calculés avec les trois mesures d’exposition montrent la région de Laval comme étant plus à risque. Ceci montre l’impact de l’utilisation des mesures d’exposition dans les études de sécurité cycliste. / Cyclists’ safety literature often presents contradictory findings. Infrequent use of exposure in those studies is one reason why. This work aims to describe how to use exposure variables to calculate cyclists’ injury incidence rate in the province of Quebec. A quasi-systematic narrative review on exposure variable in the context of safety of bicyclists was conducted to guide their use. Then, exposure variables were used to compare the incidence rates of head and total injuries between the regions of Outaouais and Laval. These two regions were chosen because they differ in helmet usage and quantity of cycling infrastructures. Incidence rates for head and total injuries were calculated for both regions by controlling population frequency and three exposure variables (distance, trips and number of cyclists). Both regions were compared with incidence rate ratios. The incidence rate ratios using population frequency showed little to no difference in safety between both regions, while those using exposure variables showed that Laval presented greater risks for cyclists. These results show the importance of using exposure in safety studies for cyclists.

Ce travail de thèse s'intéresse à l'anticipation du vieillissement des matériels (systèmes, structures ou composants) d'une installation dans le cadre de la gestion de son cycle de vie. La démarche proposée, intitulée AVISE pour Anticipation du Vieillissement par Interrogation et Stimulation d'Experts, permet l'identification des problèmes potentiels liés au vieillissement d'un matériel, de mesurer les risques pris en termes de probabilité d'apparition d'une dégradation ou de ses conséquences et de proposer des solutions adéquates pour freiner ou éviter ce vieillissement. La problématique de recherche a été formulée dans un contexte industriel particulier, le contexte du nucléaire. Ce dernier est caractérisé par des matériels spécifiques, particulièrement fiables et ayant donc un faible retour d'expérience. Pour compenser ce retour d'expérience faible, voire inexistant, deux solutions sont proposées dans la démarche. La première solution, qu'on peut considérer classique, consiste à avoir recours aux opinions d'experts. La seconde, plus originale, consiste à enrichir le retour d'expérience du matériel étudié par le retour d'expérience relevé sur des matériels dits « analogues ». Afin de mettre en œuvre ces solutions et de réaliser les objectifs de l'anticipation, un ensemble de supports méthodologiques a été conçu puis testé dans le cadre de l'application sur un matériel passif d'une centrale nucléaire : le pressuriseur. Le premier support est un processus générique d'interrogation d'experts identifié suite à une comparaison entre onze méthodes existantes utilisant le jugement d'experts. Deux méthodes de stimulation d'experts, intitulées STIMEX-IMDP, STIMulation d'EXperts pour l'Identification de Mécanismes de Dégradation Potentiels, et STIMEX-IPP, STIMulation d'EXperts pour l'Identification de Parades Potentielles, ont été élaborées en se fondant sur les concepts de l'aide à la créativité. Des listes de référence de mécanismes de dégradation et de modes ou effets du vieillissement ont été construites et utilisées dans le cadre de la méthode STIMEX-IMDP afin d'aider à la stimulation des experts et de favoriser l'exhaustivité des résultats. Ensuite, la démarche développée préconise et illustre l'utilisation des réseaux bayésiens pour la modélisation et la quantification des risques liés aux dégradations potentilles. Finalement, la construction d'un modèle conceptuel de données et l'identification des spécifications sont donnés pour la création d'une base de données de vieillissement. Les données à capitaliser ont été identifiées sur la base des travaux réalisés dans la thèse

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides largement utilisés. La population générale y est exposée par l’alimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposés lors de tâches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composés à surveiller pour assurer la santé de la population. La mesure de biomarqueurs d’exposition, qui consiste à quantifier la concentration dans l’organisme d’une substance ou de ses métabolites, permet d’estimer les doses absorbées. Les biomarqueurs peuvent également être des molécules répondant à un stress physiologique, identifiées comme des biomarqueurs d’effets. Pour raffiner les stratégies de biosurveillance de l’exposition, on se doit de bien connaître la toxicocinétique d’un xénobiotique; actuellement, les études de biosurveillance considèrent rarement la variabilité temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer l’estimation de l’exposition. L’objectif de la thèse est donc d’appliquer une approche cinétique pour l’évaluation de l’exposition aux pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, l’effet de cette exposition sur des changements métaboliques précoces a également évalué. Trois métabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyréthrinoïdes les plus utilisés, soient la perméthrine et la cyperméthrine, ont été mesurés dans le plasma et l’urine de six volontaires oralement exposés à une dose équivalente à la dose de référence. Une demi-vie moyenne (t½) d’élimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a été obtenue après exposition orale à la cyperméthrine, comparativement à 7,1, 6,2 et 6,5 h après exposition à la perméthrine. Dans l’urine, la demi-vie d'élimination apparente (t½) était de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, après administration de la cyperméthrine comparé à 5,4, 4,5 et 5,7 h après administration de la perméthrine. Les profils temporels étaient semblables suite à l’exposition à la cyperméthrine et perméthrine. Ensuite, une étude en milieu agricole a été réalisée avec la participation de travailleurs pour évaluer leur exposition et raffiner les stratégies de biosurveillance. La variabilité intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs d’exposition chez plusieurs travailleurs était plus importante que la variabilité inter-individuelle. Les échantillons urinaires ont également été utilisés pour identifier des modifications du métabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs d’effets précoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a été observée après exposition aux pyréthrinoïdes, un biomarqueur de la conjugaison de l’acide benzoïque. En conclusion, cette étude a permis de mieux documenter la cinétique de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes dans des conditions contrôlées et réelles afin de raffiner les stratégies de biosurveillance. Elle a aussi contribué à renseigner sur les niveaux d’exposition agricole québécois et sur les paramètres professionnels associés à une plus forte exposition. Ce projet s’insère dans une démarche d’analyse de risque en santé au travail. / Pyrethroids are widely used insecticides. The general population is exposed to these compounds through the diet while agricultural workers are exposed during various tasks in the fields. Pyrethroids are compounds of interest given their neurotoxic, immune and endocrine disruptor effects; they should thus be monitored to ensure the health of the population. Measurement of biomarkers of exposure, which consists of quantifying concentrations of a substance or its metabolites in accessible biological matrices, allows estimating absorbed doses. Biomarkers can also be endogenous molecules that respond to a physiological stress and identified as biomarkers of effects. To refine biomonitoring of exposure strategies , one must be familiar with the toxicokinetics of xenobiotics; to date, biomonitoring studies rarely consider temporal variability, hence intra- and inter-individual variability, which may influence estimation of exposure The aim of the thesis was to apply a kinetic approach for the assessment of exposure to pyrethroids in controlled conditions and in the workplace. In an ancillary study, the effect of pyrethroid exposure on early metabolic changes was also evaluated. Three final metabolites (cis-DCCA, trans-DCCA and 3-PBA) of two of the most used pyrethroids, permethrin and cypermethrin, were measured in plasma and urine of six volunteers orally exposed to a dose similar to the reference dose, as analyzed by mass spectrometry. After oral exposure to cypermethrin, the mean apparent elimination half-life (t½) of trans-DCCA, cis-DCCA and 3-PBA in plasma was 5.1, 6.9 and 9.2 h, respectively, as compared to 7.1, 6.2 and 6.5 hours after permethrin exposure. In urine, the mean apparent elimination half-life (t½) of trans-DCCA, cis-DCCA and 3-PBA was 6.3, 6.4 and 6.4 h, respectively, after the administration of cypermethrin compared to 5.4, 4.5 and 5.7 h after permethrin exposure. The time profiles were similar following exposure to cypermethrin and permethrin. The data help to interpret the significance of biological measurements and optimal sampling strategies. Later, a biomonitoring study in agricultural workers was conducted for the assessment of their exposure and refinement of biomonitoring strategies. Within-subject variability in biomonitoring data of several workers was more important than inter-subject variability. Urine samples were also used to identify changes in the metabolome and hence potentially identify new biomarkers of early effects. In particular, an increased urinary excretion of hippurate (p <0.0001) was observed in workers exposed following an exposure episode to pyrethroid, a biomarker of the conjugation of benzoic acid. In conclusion, this study allowed to better document the toxicokinetics of key biomarkers of exposure to pyrethroids, in order to refine biomonitoring of exposure strategies. It has also provided more information on agricultural exposure in Quebec workers and professional parameters associated with high exposure. This project is part of a risk assessment in occupational health.

Les retardateurs de flamme (RF) sont des substances utilisées dans de nombreux produits synthétiques pour limiter la propagation du feu et ainsi améliorer la sécurité des habitations et des lieux publics. En raison de leur stabilité, de leur bioaccumulation et de leur toxicité, l’utilisation massive de certains RF, en particulier halogénés parmi lesquels la famille de Dechloranes, génère cependant un problème de contamination de l’environnement qui pose aujourd’hui la question d’éventuelles répercussions sur la santé humaine. Les Dechloranes ont été détectés pour la première fois dans l’environnement en 2006 et préoccupent, depuis, la communauté scientifique et les autorités sanitaires. Le présent travail avait pour objectif de contribuer à combler le manque manifeste de données sur les niveaux de prévalence en Dechloranes.Pour ce faire, une stratégie analytique ciblée, dédiée à l’identification et à la quantification des Dechloranes à l’état de traces (pg/g) dans des denrées alimentaires d’origine animale (DAOA) et des huiles végétales et basée sur un couplage GC-HRMS a été développé. Une attention particulière a été portée à la maîtrise des contaminations procédurales, eu égard au caractère ubiquitaire de certains composés. L’application de la méthode développée à 378 échantillons de poissons d’eaux douces de surface en France et de DAOA et huiles végétale collectées en France, au Liban et dans quatre pays d’Afrique subsaharienne a permis de brosser le premier état des lieux des niveaux de contamination environnementale et alimentaire dans ces pays, jusqu’à estimer l'exposition alimentaire de leurs populations à ces composés persistants et émergents. / Flame retardants (FR) are substances used in many synthetic products to limit the spread of fire and thus improve the safety of homes and public places. Due to their stability, bioaccumulation and toxicity, certain FRs, in particular halogenated ones among which the family of Dechloranes, are widely used, generating an issue of environmental contamination with potential repercussions on human health. Dechloranes were detected for the first time in the environment in 2006 and have since raised concerns to the scientific community and health authorities. The purpose of this paper is to help fill the obvious gap in data on prevalence levels of Dechloranes. To this end, a targeted analytical strategy dedicated to the identification and quantification of trace amounts of Dechloranes (pg/g) in animal foods (DAOA)and vegetable oils based on a GC-HRMS method has been developed. Particular attention has been paid to the control of procedural contaminations, given the ubiquitous nature of certain compounds. This method was applied to 378 samples of surface freshwater fish in France and DAOA and vegetable oils collected in France, Lebanon and four sub-Saharan African countries, and draw for the first time an inventory of levels of environmental and food contamination in these countries to estimate the dietary exposure of their populations to these persistent and emerging compounds

Actuellement, les choix relatifs à la gestion des sites potentiellement pollués s'appuient, notamment,<br />sur une évaluation des risques pour l'homme et l'environnement. Cette évaluation est effectuée à l'aide de modèles qui simulent le transfert de polluant depuis une source de pollution vers une cible vulnérable, pour différents scénarii d'exposition. La sélection des valeurs des paramètres de ces modèles s'appuie autant que possible sur les données recueillies lors des investigations de terrain (phase de diagnostic de site). Or pour des raisons de délais et de coûts, l'information recueillie lors de cette phase de diagnostic est toujours incomplète; elle est donc entachée d'incertitude. De même, les modèles de transferts et d'exposition présentent également des incertitudes à intégrer dans les procédures. Cette notion globale d'incertitude doit être prise en compte dans l'évaluation du risque pour que les résultats soient utiles lors la phase décisionnelle.<br /><br />L'incertitude sur les paramètres peut avoir deux origines. La première provient du caractère aléatoire de l'information due à une variabilité naturelle résultant de phénomènes stochastiques. On parle alors d'incertitudes de variabilité ou d'incertitudes stochastiques. La seconde est liée au caractère imprécis de l'information lié à un manque de connaissance et qui résulte par exemple d'erreurs systématiques lors de mesures ou d'avis d'experts.<br />On parle alors d'incertitudes épistémiques. Dans le calcul de risque, ces deux notions sont souvent confondues alors qu'elles devraient être traitées de manière différente.<br /><br />L'incertitude en évaluation des risques a surtout été appréhendée dans un cadre purement probabiliste.<br />Cela revient à supposer que la connaissance sur les paramètres des modèles est toujours de nature aléatoire (variabilité). Cette approche consiste à représenter les paramètres incertains par des distributions de probabilité uniques et à transmettre l'incertitude relative à ces paramètres sur celle du risque encouru par la cible, en appliquant en général la technique dite Monte Carlo. Si cette approche est bien connue, toute la difficulté tient à une définition cohérente des distributions de probabilité affectées aux paramètres par rapport à la connaissance disponible. En effet dans un contexte d'évaluation des risques liés à l'exposition aux polluants, l'information dont on dispose concernant certains paramètres est souvent de nature imprécise. Le calage d'une distribution de probabilité unique sur ce type de<br />connaissance devient subjectif et en partie arbitraire. <br /><br />L'information dont on dispose réellement est souvent plus riche qu'un intervalle mais moins riche qu'une distribution de probabilité. En pratique, l'information de nature aléatoire est traitée de manière rigoureuse par les distributions de probabilité classiques. Celle de nature imprécise est traitée de manière rigoureuse par des familles de distributions de probabilité définies au moyen de paires de probabilités cumulées hautes et basses ou, à l'aide de théories plus récentes, au moyen de distributions de possibilité (aussi appelées intervalles flous) ou encore au moyen d'intervalles aléatoires utilisant les fonctions de croyance de Dempster-Shafer.<br /><br />Un des premiers objectifs de ce travail est de promouvoir la cohérence entre la manière dont on représente la connaissance sur les paramètres<br />des modèles du risque et la connaissance dont on dispose réellement. Le deuxième objectif est de proposer différentes méthodes pour propager l'information de nature aléatoire et l'information de nature imprécise à travers les modèles du risque tout en essayant de tenir compte des dépendances entre les paramètres. Enfin, ces méthodes alternatives ont été testées sur des cas synthétiques puis sur des cas réels simplifiés, notamment pour proposer des moyens de présenter les résultats pour une phase décisionnelle:<br /> - Calcul de dose : Transfert d'un polluant radioactif (le strontium) depuis le dépôt jusqu'à<br />l'homme, au travers de la consommation d'un aliment (le lait de vache).<br /> - Risque toxique après un déversement accidentel de trichloréthylène (TCE) au dessus d'une nappe d'eau (modèle semi analytique).<br /><br /> - Risque pour la santé liée aux sols pollués par des retombées de plomb.

The continuous demand on new residential and economic areas of the modern society has to face up with problems posed by polluted sites related to former industrial activities, typically located in suburbs areas. These sites, known as brownfields, are often located nearby navigable rivers to facilitate transport operations of industrial manufacturing, which increase their potential environmental threat due to the possible migration of pollutants in groundwater to surface water bodies through groundwater discharge. In this context, the objective of this research, performed in the scope of the FP6-IP AquaTerra project, was to contribute to a better assessment of the risk of groundwater contaminant dispersion for a brownfield located next to the Meuse River (Belgium), in a context where strong groundwater - surface water interactions prevail. The brownfield of interest corresponds to the site of the former coke factory of Flémalle. Resulting from industrial activities, soil and groundwater located in the alluvial aquifer are heavily contaminated with various types of organic (BTEX, PAHs, mineral oils...) and inorganic (As, Zn, Cd...) pollutants. To do so, detailed characterisation campaign was performed, consisting of, on the one hand, classical field experiments such as pumping tests, injection tests and tracer experiments; on the other hand, advanced and original field experiments such as detailed monitoring of groundwater - surface water interaction and dynamics, and the development and application of an innovative tracer technique, the Finite Volume Point Dilution Method (FVPDM), used to quantify and monitor groundwater fluxes. Monitoring and field works data was subsequently used to develop and calibrate a groundwater flow model using the finite difference code MODFLOW, with an automatic parameter estimation approach based on an original combined regional scale (zonation) and local scale (pilot points) approach. A transport model was also developed using MT3DMS and calibrated using tracer experiments performed in the brownfield. This groundwater flow and transport model was used to better quantify the dynamics of groundwater - surface water interactions and to model various scenarios of contaminant dispersion through the aquifer - river system. For these scenarios, benzene was considered because it is one of the main pollutants encountered in the site, its large solubility and mobility in groundwater and its acute toxicity. These scenarios were established considering various groundwater flow conditions (steady state vs. transient) and various hydrodispersive processes possibly affecting the mobility of benzene in groundwater, namely advection, hydrodynamic dispersion, sorption - desorption and, as evidenced by the research results of the University of Neuchâtel (Switzerland), benzene degradation under sulphate reducing conditions. These simulations indicate that benzene attenuation is mainly controlled by ongoing benzene degradation processes, aquifer heterogeneity and river stage fluctuations. Based on this analysis, the risk of benzene dispersion is low, and monitored natural attenuation (MNA) is a valuable option with (1) monitoring benzene at control planes downstream from the sources; (2) further investigation on risk of sulphate depletion in the alluvial aquifer; and (3) further investigation on mobilisation/immobilisation of heavy metals related to dynamics of organic pollutant plumes.

La thèse constitue une juxtaposition de plusieurs contributions originales à lélaboration et lanalyse de modèles numériques capables de décrire une vaste gamme découlements à surface libre ainsi que les phénomènes de transport associés. Deux axes principaux sous-tendent les recherches entreprises. Il sagit, dune part, dune contribution à létude de modèles visant à reproduire adéquatement les interactions du fluide avec divers constituants transportés, tels que de lair entraîné, un polluant ou des sédiments. Cette phase du travail inclut également la caractérisation et la prédiction du comportement de lécoulement en présence dune topographie mobile ou érodable, y compris dans le cas dun barrage en remblai subissant une surverse. Dautre part, partant du constat quune modélisation fidèle des processus de transport, notamment hydrosédimentaires, passe inévitablement par un raffinement du calcul hydrodynamique proprement dit, une partie des travaux effectués dans le cadre de cette thèse est spécifiquement orientée vers un enrichissement de la connaissance des champs hydrodynamiques au sein du modèle.

La biosurveillance humaine consiste en des mesures de produits chimiques ou de leurs métabolites dans des liquides biologiques. Ces données biologiques sont souvent interprétées en les comparant à des valeurs dites bio-équivalentes aux valeurs toxicologiques de référence (VTR) qui ont été pour la plupart définies grâce à l’utilisation de modèles animaux dans un contexte de simple exposition chimique. Pourtant, elles peuvent résulter de co-expositions multivoies (cas des composés organiques volatils (COVs)) pouvant donner lieu à des interactions toxicocinétiques chez humain. Des approches de modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) ont été conçues pour étudier ces interactions. Mais, leur impact sur la variabilité interindividuelle (VI) de la toxicocinétique des substances individuelles, et l’évaluation résultante du risque toxique des contaminants chimiques suite à une exposition multivoies, n’ont que peu ou pas été investigués. Par ailleurs, des études proposent une approche de reconstitution directe de l’exposition chimique externe à partir de mesures sanguines de COVs (composés parents) grâce à des modèles TCBP probabilistes, souvent construits pour des adultes de 70 kg, et des calculs de probabilité. C’est la dosimétrie inverse. Mais les incertitudes associées aux estimations d’exposition externe faites grâce à cette approche à partir de mesures biologiques ponctuelles collectées lors des enquêtes de santé n’ont presque pas été étudiées. La présente recherche doctorale vise à caractériser l’impact des co-expositions chimiques multivoies sur la variabilité interindividuelle de la toxicocinétique des COVs, en vue d’en tenir éventuellement compte dans la mise au point dans cette thèse d’approches appliquées de dosimétrie inverse. Dans un premier temps, nous avons construit des modèles TCBP multivoies pour deux mélanges (benzène, toluène, éthylbenzène et m-xylène (BTEX) d’une part, et trichloroéthylène et chlorure de vinyle (TCE-CV) d’autre part) pour des sous-populations humaines d’âges différents (y compris une sous-population d’adultes). Ces modèles ont été couplés à des simulations de Monte Carlo pour explorer l’impact des co-expositions multivoies sur la VI de la toxicocinétique des substances individuelles en cas d’expositions ‘’faibles’’ ou ‘’élevées’’. Des index de variabilité (IV) ont été calculés comme étant le rapport du 95 ème centile de la distribution d’une dose interne chez les autres sous-populations étudiées au 50 ème centile de la même distribution chez les adultes. Dans un deuxième temps, nous avons raffiné l’approche existante de dosimétrie inverse en développant des modèles TCBP probabilistes d’inhalation pour des sous-populations canadiennes (d’âge, de poids corporel et de taille différents) dont les mesures sanguines de toluène ont été collectées lors du cycle 3 de l’enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS-3), en vue de reconstituer leur exposition externe correspondante. Enfin, nous avons développé une approche individuelle de dosimétrie inverse pour estimer l’exposition externe au toluène à partir des mesures urinaires d’un de ses métabolites (l’acide S-benzylmercapturique, ou en anglais : S-benzylmercapturic acid ou BMA) rapportées chez des individus Canadiens. Ici, deux techniques ont été testées pour cette estimation : estimer l’exposition au toluène à partir des mesures ponctuelles de BMA urinaire d’une journée complète obtenues chez chaque individu et estimer l’exposition à partir d’une mesure individuelle de BMA urinaire sur des urines de 24 h. L’approche individuelle nous a permis de proposer une méthode pour quantifier l’incertitude, c’est-à-dire l’erreur possible, sur les estimations d’exposition externe faites par dosimétrie inverse à partir des mesures ponctuelles provenant des enquêtes de santé. Cette étude doctorale a révélé que l’impact des co-expositions multivoies sur la VI toxicocinétique peut dépendre des composés des mélanges et du niveau d’exposition à ces substances. Par exemple, la variation obtenue sur les IVs basés sur la quantité de substance métabolisée par les CYP2E1 est d’environ -9 à -5 % et -38 à -33% pour le benzène respectivement pour les expositions ‘’faibles’’ et ‘’élevées’’ simulées au mélange. Pour le CV et le TCE, elle est respectivement de -17 à -13% et -20 à -11% pour les expositions ‘’élevées’’, et nulle pour les ‘’faibles’’ expositions au mélange. Les expositions au toluène dans l’air estimées par dosimétrie inverse dans cette thèse (médianes entre 0,004 et 0,01 ppm) sont bien en dessous des valeurs guides maximales recommandées par Santé Canada pour une exposition chronique et suggèrent une exposition via l’air intérieur. L’incertitude mentionnée plus haut, quant à elle, varie entre 15 et 23 % dans le cadre de nos travaux. La présente étude doctorale a contribué à améliorer l’évaluation du risque toxicologique des COVs. / Human biomonitoring consists in the measurements of chemicals or their metabolites in biological matrices. These biological data are often interpreted by comparison with so-called bio-equivalent values to the toxicological reference values (TRV) which have for the most part been defined through the use of animal models in a context of simple chemical exposure. However, biomonitoring data can result from multi-routes co-exposures to multiple chemical such as Volatile Organic Compounds (VOCs), which can give rise to toxicokinetic interactions in the human body. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches have been developed to study these interactions. But, their impact on the interindividual variability (IV) of the toxicokinetics of individual substances, and the evaluation of the toxic risk of chemical contaminants, that may result from multi-routes exposure, have only been sparsely studied. Further, the scientific literature suggests an approach for the direct reconstruction of external chemical exposure from blood measurements of VOCs’ parent compounds. This is generally done for 70-kg adults by the use of appropriate PBPK models, combined with a probability calculation approach, in a process called “reverse dosimetry”. But the uncertainties associated with estimates of external exposure made using this approach from biological spot measurements collected during health surveys have hardly been studied. The current doctoral research aims to characterize the impact of multi-routes chemical co-exposures on the interindividual variability of toxicokinetics, in order to account it for in the development in this thesis of applied approaches of reverse dosimetry. First, we built multi-routes probabilistic PBPK models for two mixtures (benzene, toluene, ethylbenzene and m-xylene (BTEX) on one hand, and trichloroethylene and vinyl chloride (TCE-VC) on the other hand) for human subpopulations of different ages (including one of adults). These models were coupled with Monte Carlo simulations in order to explore the impact of multi-routes co-exposures on the IV of the toxicokinetics of individual compounds at ‘low’ or ‘high’ exposures. Variability indices (VIs) were calculated as the ratio of the 95th percentile value of the distribution of an internal dose in the other subpopulations studied to the 50th percentile value of the same distribution in adults. In a second step, we refined the existing reverse dosimetry approach by developing probabilistic inhalation PBPK models for Canadian subpopulations (of different age, body weight and size) whose blood toluene measurements were collected during the third cycle of Canadian Health Measures Survey (CHMS-3), in order to reconstruct their corresponding external exposure. Finally, we have developed an individual reverse dosimetry approach to estimate external exposure to toluene from urinary measurements of one of its metabolites (S-benzylmercapturic acid or BMA) reported in Canadian individuals. Two techniques were tested here for this estimation: estimating toluene exposure from spot measurements of urinary BMA of a full day obtained in each individual and estimating exposure from an individual measurement of urinary BMA performed on 24-h urines. The individual approach allowed us to propose a method to quantify the uncertainty, that means the possible error, on the estimates of external exposure made by reverse dosimetry from spot measurements from health surveys. This doctoral study revealed that the impact of multi-routes co-exposures on IV of toxicokinetics may depend on the compounds in the mixtures and the level of exposure to these substances. For example, the variation obtained on the amount of substance metabolized by CYP2E1-based VIs based is about -9 to -5% and -38 to -33% for benzene respectively for 'low' and 'high' exposures simulated to the mixture. For VC and TCE, it is respectively about -17 to -13% and -20 to -11% for "high" exposures, and zero for "low" exposures to the mixture. The exposures to toluene in air estimated by reverse dosimetry in this thesis (median between 0.004 and 0.01 ppm) are well below the maximum guideline values recommended by Health Canada for chronic exposure and suggest an exposure of Canadian studied via indoor air. The uncertainty mentioned above varies between 15 and 23% in the context of our work. The present doctoral study has contributed to improving the assessment of the toxicological risk of VOCs.