Thesis advisor: X. Peter Zhang / Thesis advisor: James P. Morken / Chapter 1. Stereoselective Cyclopropanation of Alkenes with Alkynyl- and Vinyl-Substituted Diazo Compounds Alkynyl- and vinyl-substituted cyclopropanes are ubiquitous structural motifs in drug molecules and bioactive compounds. In addition, alkynyl- and vinyl-substituted cyclopropanes may serve as useful intermediates for stereoselective organic synthesis. Metal-catalyzed cyclopropanation of alkenes with alkynyl- and vinyl-substituted diazo compounds offers a potentially general approach for stereoselective construction of these valuable three-membered ring structures. This chapter summarizes the development of stereoselective olefin cyclopropanation with alkynyl- and vinyl-substituted diazo compounds. Chapter 2. Metalloradical Activation of In Situ-Generated α-Alkynyldiazomethanes for Asymmetric Radical Cyclopropanation of Alkenes We have developed a Co(II)-based metalloradical system that is highly effective for asymmetric radical cyclopropanation of alkenes with in situ-generated α-alkynyldiazomethanes. Through fine-tuning the cavity-like environments of D₂-symmetric chiral amidoporphyrins as the supporting ligand, the optimized Co(II)-based metalloradical system is broadly applicable to different alkynyldiazomethanes for asymmetric cyclopropanation of a broad range of alkenes, providing general access to valuable chiral alkynyl cyclopropanes in high yields with excellent diastereoselectivities and enantioselectivities. Chapter 3. Asymmetric Radical Process for Cyclopropanation of Alkenes with In Situ-Generated α-Vinyldiazomethanes We have demonstrated the feasibility of using vinyl aldehyde-derived sulfonylhydrazones as new metalloradicophiles for the generation of allylic radicals. Through fine-tuning the cavity-like environments of D₂-symmetric chiral amidoporphyrins as supporting ligands, the key α-Co(III)-allylic radical intermediates are exclusively engaged in the highly asymmetric cyclopropanation with wide-ranging alkenes in the optimized Co(II)-based metalloradical system, as shown broadly applicable to activate different α-vinyldiazomethanes. Chapter 4. Asymmetric Synthesis of Vinyl-Substituted Cyclopropanes by Radical C-H Alkylation from Alkynes and In Situ-Generated Alkyldiazomethanes via Co(II)-Based Metalloradical Catalysis We have successfully expanded the application of Co(II)-based MRC by applying in-situ generated alkyldiazomethanes as new radical precursors for stereoselective synthesis of vinyl-substituted cyclopropanes by radical cascade C-H alkylation of alkynes. Through fine-tuning of D₂-symmetric chiral amidoporphyrins as the supporting ligands, the Co(II)-catalyzed radical cascade process, which proceeds in a single operation under mild conditions, enables asymmetric construction of vinyl-substituted cyclopropanes in high yields with excellent diastereoselectivities and good enantioselectivities. / Thesis (PhD) — Boston College, 2022. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

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Thesis advisor: Xiaoxiang Peter Zhang / Thesis advisor: James P. Morken / Diazomalonates have been demonstrated, for the first time, as effective radical precursors for asymmetric radical cyclopropanation of alkenes via Co(II)-based metalloradical catalysis (MRC). With an optimized D2-symmetric chiral amidoporphyrin as the supporting ligand, the Co(II)-based metalloradical system can efficiently activate unsymmetrical methyl phenyl diazomalonate (MPDM) for the asymmetric cyclopropanation of alkenes, enabling stereoselective construction of 1,1-cyclopropanediesters bearing two contiguous chiral centers, including at least one all-carbon quaternary stereogenic center. The Co(II)-catalyzed asymmetric cyclopropanation, which operates at room temperature without slow addition of the diazo compound, is generally applicable to a broad range of olefin substrates and tolerates various functionalities, providing a streamlined synthesis of chiral 1,1-cyclopropanediesters in high yields with high level of control in both diastereoselectivity and enantioselectivity. Mechanistic studies on the cyclopropanation reactions, including the use of (E)- and (Z)-b-deuterostyrenes, support the underlying stepwise radical pathway for the Co(II)-catalyzed cyclopropanation. In addition to functioning as effective 1,3-dipoles for stereospecific formation of five-membered ring structures, the resulting enantioenriched methyl phenyl (E)-1,1-cyclopropanediesters serve as useful building blocks for the synthesis of different 1,1-cyclopropanediesters, 1,1-cyclopropaneestercarboxylic acids and 1,1-cyclopropaneesteramides while maintaining the original stereochemistry. Additionally, the enantioenriched (E)-1,1-cyclopropanediesters can be converted to (Z)-diastereomers without affecting the high enantiopurity. / Thesis (PhD) — Boston College, 2021. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

In this document we report the synthesis, characterization, and utility of a chiral amidoacrylate substrate. This substrate features a reactive alkene that can be used in a variety of reactions. [3+2]-Cycloaddition reactions to form pyrroloindolines are shown to proceed with excellent diastereoselectivity (>20:1) and yield (86%). [3+2]-Reactions allow for the stereoselective construction of the pyrroloindoline backbone common in many natural products. Diels-Alder reactions catalyzed by TiCl4 show high yields (82%) with ~2:1 diastereoselectivity. Cyclopropanation reactions proceed in moderate yield (71%) and diastereoselectivity (~3:1). Both Diels-Alder and cyclopropanation reactions utilizing the chiral amidoacrylate substrate serve to stereoselectively produce unnatural amino acids which can serve as building blocks for natural products or aid in peptide stabilization. Further chiral Lewis acid catalyzed studies using an achiral amidoacrylate substrate are also explored.

Single crystal X-ray crystallography instructional materials were developed using a variety of compounds including sugar, Epsom salt, pyrite, copper(II) acetate, and rhodium(II) acetate. Rhodium(II) acetate was reacted with a variety of functionalized benzonitriles, and when crystals were obtained, characterized using single crystal X-ray crystallography. Rhodium(II) acetate with adducts of 4-nitrobenzonitrile and 4-(dimethylamino)benzonitrile were also characterized using proton NMR spectroscopy and Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Rhodium(II) acetate with adducts of 4-(dimethylamino)benzonitrile was used as a catalyst in a proof-ofconcept reaction to determine if it acts as a catalyst in cyclopropanation reactions. Further, the new rhodium(II) acetate dinitrile compounds were investigated to determine if they would yield a different product ratio of cyclopropanes than that from the model Rh=CRR' mediated reaction between ethyl diazoacetate and styrene. The resulting cyclopropanation products were characterized using Gas Chromatography Mass Spectrometry. Preliminary experimental results yielded a trans- to cis-2-phenylcyclopropanecarboxylate ratio of 40:60.

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1). L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines. Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique. Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels. / The development of new purification techniques is an important challenge for today’s academic and industrial chemists. Present methods in which a given reagent is linked to a solid support to facilitate recovery still have some issues. Indeed, the solubility properties of these supports, mainly polymers, are not always reliable. In this context, the group of Pr. Charette has recently reported the use of a tetraarylphosphonium salt (TAP) as a solubility control group. TAPs are soluble in solvents such dichloromethane and can be quantitatively precipitated by the addition of diethyl ether (Chapter 1). However, the preparation of these TAPs still remains a synthetic challenge. One of the goal of this thesis lead to the discovery of two complementary methods that are considered among the most versatile ways to access functionalized TAPs (Chapter 2). One of these methods is utilized by Soluphase Inc., which markets these salts. The efficiency of the TAP moiety as a solubility control group in the synthesis of small molecules has been demonstrated by the synthesis of (–)-coniine (Chapter 3). All of the synthetic intermediates were isolated by a simple precipitation/filtration sequence. The TAP-supported synthesis has proven to be more efficient than the unsupported one. The second part of this thesis has focused on the synthesis of different 1,1-disubstituted cyclopropanes. Such cyclopropanes are a common motif in many natural products and synthetic drugs. However, the cyclopropanation reaction between an alkene and a metal carbene bearing two acceptor groups still remains a synthetic challenge (Chapter 4). Indeed, this reaction suffers from a low level of diastereocontrol. Therefore, little data have been reported to date on the stereoselective cyclopropanation with such carbenes. Studying the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes, we have brought strong evidence in favor of a postulated model of this reaction (Chapter 5). This study has also led to the discovery of the «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation. We have thus utilized this «trans-directing ability» of the amide group in the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to solve different problems observed in the literature. We first showed that it could enable the synthesis of 1,1-dicarboxy cyclopropanes (Chapter 6). Multi-step syntheses were previously necessary to access such products. We have also demonstrated that these new cyclopropanes are useful synthetic tools for the rapid synthesis of a variety of natural products and biologically active molecules. We have also used this «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to enable the synthesis of 1-cyano-1-carboxy cyclopropanes (Chapter 7). Achiral additives were found to increase the selectivity of different metal catalyzed cyclopropanation reactions. The wide scope and synthetic utility of these new cyclopropanes has been further demonstrated by several functional group transformations.

Les produits naturels d’origine marine constituent un très grand groupe des produits naturels avec des motifs structuraux très variés. De nombreux membres de ce groupe sont des cibles en synthèse totale de par leurs activités biologiques (anticancéreux, antibiotiques, ….). L’objectif principal de ce travail est la synthèse totale de produits naturels d’origine marine dotés d’activités biologiques, et la synthèse d’analogues structuraux pour effectuer des tests biologiques en appliquant des réactions de métathèse et de la photochimie. La première synthèse totale de l’amphiastérine B4 et celle de nombreux analogues structuraux ont été réalisées. L’application des réactions de métathèse/cyclopropanation en mode séquentiel a permis la synthèse totale de deux produits naturels, le grenadamide et l'acide cascarillique. / The natural products of marine origin constitute a large group of natural products with very different structural motifs. Many members of this group are targets for total synthesis of their biological activities (anticancer, antibiotics, ...). The main objective of this work is the total synthesis of natural products of marine origin with biological activities, and synthesis of structural analogues for biological testing using metathesis reactions and photochimie. The first total synthesis of amphiasterine B4 and that many structural analogues were réalisées. The application of metathesis reactions / cyclopropanation in sequential mode has the total synthesis of two natural products, and grenadamide acid Cascarilla.

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1). L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines. Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique. Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels. / The development of new purification techniques is an important challenge for today’s academic and industrial chemists. Present methods in which a given reagent is linked to a solid support to facilitate recovery still have some issues. Indeed, the solubility properties of these supports, mainly polymers, are not always reliable. In this context, the group of Pr. Charette has recently reported the use of a tetraarylphosphonium salt (TAP) as a solubility control group. TAPs are soluble in solvents such dichloromethane and can be quantitatively precipitated by the addition of diethyl ether (Chapter 1). However, the preparation of these TAPs still remains a synthetic challenge. One of the goal of this thesis lead to the discovery of two complementary methods that are considered among the most versatile ways to access functionalized TAPs (Chapter 2). One of these methods is utilized by Soluphase Inc., which markets these salts. The efficiency of the TAP moiety as a solubility control group in the synthesis of small molecules has been demonstrated by the synthesis of (–)-coniine (Chapter 3). All of the synthetic intermediates were isolated by a simple precipitation/filtration sequence. The TAP-supported synthesis has proven to be more efficient than the unsupported one. The second part of this thesis has focused on the synthesis of different 1,1-disubstituted cyclopropanes. Such cyclopropanes are a common motif in many natural products and synthetic drugs. However, the cyclopropanation reaction between an alkene and a metal carbene bearing two acceptor groups still remains a synthetic challenge (Chapter 4). Indeed, this reaction suffers from a low level of diastereocontrol. Therefore, little data have been reported to date on the stereoselective cyclopropanation with such carbenes. Studying the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation of alkenes, we have brought strong evidence in favor of a postulated model of this reaction (Chapter 5). This study has also led to the discovery of the «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation. We have thus utilized this «trans-directing ability» of the amide group in the Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to solve different problems observed in the literature. We first showed that it could enable the synthesis of 1,1-dicarboxy cyclopropanes (Chapter 6). Multi-step syntheses were previously necessary to access such products. We have also demonstrated that these new cyclopropanes are useful synthetic tools for the rapid synthesis of a variety of natural products and biologically active molecules. We have also used this «trans-directing ability» of the amide group in Rh(II)-catalyzed cyclopropanation to enable the synthesis of 1-cyano-1-carboxy cyclopropanes (Chapter 7). Achiral additives were found to increase the selectivity of different metal catalyzed cyclopropanation reactions. The wide scope and synthetic utility of these new cyclopropanes has been further demonstrated by several functional group transformations.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dans ce mémoire, deux principaux sujets seront présentés. Nos efforts se sont d’abord tournés vers la synthèse du cylindrocyclophane F, un [7,7]-paracyclophane naturel, puis vers l’élaboration d’une nouvelle classe d’hétérocycles fluorescents. Premièrement, la cyclopropanation, une des étapes clés de la synthèse du cylindrocyclophane F, ainsi qu’une nouvelle voie de synthèse passant par une réaction de cyclopropénation ont été revisitées. La possibilité d’employer une méthode de macrocyclisation, incluant une réaction de couplage de Suzuki sur deux centres sp3, a ensuite été étudiée sur un substrat modèle. Deuxièmement, la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines à partir de N-[(6-bromo-2-pyridinyl)méthyl]benzamides a été développée. Dans un premier temps, le tandem cyclodéshydratation/aromatisation effectué en présence de 2-méthoxypyridine a été optimisé afin d’obtenir la 5-bromo-3-phénylimidazo[1,5-a]pyridine. Puis, une arylation intramoléculaire en présence d’une quantité catalytique d’un complexe de palladium a permis d’obtenir l’hétérocycle fusionné désiré. Les propriétés photochimiques de cette nouvelle classe d’hétérocycles seront aussi présentées. / In this thesis, two main points will be introduced. First, we focused our efforts on a synthetic approach towards cylindrocyclophane F, a natural [7,7]-paracyclophane. Then, the synthesis of a new fluorescent class of molecule will be disclosed. First, an asymmetric cyclopropanation, one of the key steps of the synthesis of cylindrocyclophane F, will be revisited. Furthermore, a new route, including a cyclopropenation reaction, was explored. Then, the possibility of using a Suzuki coupling reaction on two sp3 centres for macrocyclisation has been studied on a model substrate. In a separate study, the synthesis of benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines from N-[(6-bromo-2-pyridinyl)methyl]benzamides will be disclosed. A mild cyclodehydratation-aromatisation was performed in the presence of 2-methoxypyridne in order to obtain 5-bromo-3-phenylimidazo[1,5-a]pyridine. This sequence was followed by an intramolecular direct arylation to form the desired compound. The photophysical properties of this new heterocycle class were measured.