Os objetivos deste trabalho foram investigar a modulação exercida pela infusão de angiotensina II (Ang II) sobre expressão de receptor B1 (RB1), mecanismos envolvidos nesta modulação, papel do RB1 na reatividade de anéis de aorta e os efeitos do antagonismo in vivo do RB1 na hipertrofia e inflamação vascular. Observamos que a Ang II causou hipertensão o que não foi afetado pelo tratamento com apocinina e com antagonista de RB1. Na aorta de ratos hipertensos observamos: indução de expressão de RB1, aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e da atividade do NF-<font face=\"symbol\">kB em relação ao grupo Controle e o tratamento com apocinina reduziu estes parâmetros. O agonista de RB1 causou vasodilatação dependente de endotélio e de óxido nitrito na aorta dos ANG II. A aorta dos ANG II apresentou hipertrofia, maior atividade da ERK1/2 e expressão de interleucinas, disfunção endotelial e o antagonismo de RB1 reduziu estes parâmetros, sem alterar disfunção endotelial. Nossos resultados fornecem esclarecimentos sobre a modulação de RB1 e sua funcionalidade na aorta de ratos. / We investigated whether angiotensin II (Ang II) infusion modulates in vivo the kinin B1 receptor (B1R) expression, the mechanisms involved in this process, the role of the B1R activation in aorta and the effect of B1R antagonism in vivo upon vascular hypertrophy and inflammation. Ang II induced hypertension in Wistar was not affected by treatments with apocynin or B1R antagonism. The aorta of hypertensive rats presents: B1R expression, increased superoxide anion and NF-<font face=\"symbol\">kB activity and apocynin treatment reduced those parameters. The B1R agonist promoted endothelium and NO-dependent dilation in aorta of Ang II rats. The aorta of Ang II rats presented hypertrophy, increased MAPKs activity and interleukins expression and the B1R antagonism reduced those parameters. Those data indicated that Ang II can induce B1R expression in aorta and this receptor could participate in Ang II-induced vascular hypertrophy and inflammation.

Neste estudo, avaliamos e caracterizamos o efeito de Ang II em leito venular mesentérico (LVM) e anéis de veia porta (AVP) de wistar e SHR. A reatividade vascular para Ang II foi estudada na presença e ausência de diferentes antagonistas para elucidar os mecanismos envolvidos na venoconstrição induzida por Ang II. Nossos resultados sugerem que a Ang II induz venoconstrição através da ativação de receptores AT1 e AT2 em Wistar e receptor AT1 em SHR. Essa venoconstrição parece ser contrabalanceada pelo receptor B2 em ambas as espécies. NO contribue para este efeito em wistar e metabólitos da COX em SHR. Há redução da venoconstrição induzida por Ang II em AVP de SHR que pode estar relacionado a redução da expressão protéica de receptores AT2. Esses resultados indicam diferentes mecanismos de regulação do tônus venoso de ratos wistar e SHR em resposta a Ang II que podem ter relevância no controle do retorno venoso e débito cardíaco. / In this study we have evaluated and characterized the effect of Ang II in the isolated perfused mesenteric venular bed (MVB) and portal vein rings (PVR) of SHR and wistar rats. Vascular reactivity to Ang II was studied in the absence and presence of different antagonists to elucidate the mechanisms involved in Ang II-induced venoconstriction. Our results suggest that Ang II induces venoconstriction by activation of AT1 and AT2 receptors in wistar and AT1 receptor in SHR. These venoconstriction seems to be counterbalanced by B2 receptor in both species. NO might contribute to this effect in wistar and COX metabolites in SHR. There is a decrease in Ang II induced venoconstriction in PVR of SHR that might be related to the decrease of protein expression of AT2 receptor. These results indicate different mechanisms of regulation of venous tonus of the SHR and wistar rats induced by Ang II that can be relevant in the control of the venous return and cardiac output.

Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Resumo: Introdução: A influência do ácido retinoico (AR) sobre o coração é bastante relevante, ocorrendo durante a embriogênese, diferenciação e desenvolvimento cardíaco. Estudos experimentais mostram que o AR pode induzir hipertrofia excêntrica com melhora da função cardíaca em coração de ratos sadios, e também reduzir a hipertrofia, modulando o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), em animais hipertensos. Pouco se sabe sobre os efeitos do AR em coração de humanos. Pacientes portadores de acne fazem uso de um tipo de AR que é o 13- cis-AR, também chamado de isotretinoína e por isso possibilitam o estudo do papel do AR em humanos. Estudo prévio mostrou que com 2 meses de uso do 13-cis-AR houve remodelação cardíaca. Entretanto, não se sabe sobre os mecanismos ou se essas alterações são reversíveis. Objetivos: Portanto, os objetivos desse trabalho foram de comparar a avaliação morfofuncional cardíaca e variáveis do SRAA entre pacientes em uso de isotretinoína com um grupo controle. Adicionalmente, avaliar se as alterações são reversíveis em pacientes em uso de isotretinoína. Casuística e Métodos: Foram estudados 35 adolescentes e adultos jovens, com idade entre 14 e 23 anos, do sexo masculino, sendo 20 deles em uso de isotretinoína oral, na dose de 0,5 mg/kg/dia a 0,75 mg/kg/dia, acompanhados no ambulatório de dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMBUNESP), aos 6 meses de tratamento. Os outros 15 pacientes foram convidados na comunidade ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Background: The influence of retinoic acid (RA) in the heart is very relevant, occurring during the embryogenesis, differentiation and cardiac development. Experimental studies shown that RA induces excentric hypertrophy, with improvement of cardiac function in heart of healthy rats. In addition, it was observed that RA regulates renin angiotensin aldosterone system (RAAS), a regulatory system involved in blood pressure, volume homeostasis and cardiac hypertrophy. There is a lack of information about the role of RA on cardiac remodeling in adult humans. Otherwise there are patients with Acne that uses 13- cis-RA, also called isotretinoin, and this population allow the investigation of cardiac remodeling and RA treatment. In fact, previously study shown that the use of 13-cis-RA, for acne, for 2 months induced cardiac remodeling, however, no one knows if these changes are persistent and reversible. Objectives: the objectives of these study is to compare the cardiac morphofunctional evaluation and RASS variables in patients using isotretinoin and in control group. Additionally, evaluate if these changes are reversible in isotretinoin group. Casuistic and Methods: Study1: 35 young men, between 14 to 23 years, 20 in use of 13-cis-RA, in the dose of 0,5 mg/kg/day to 0,75 mg/kg/day, from dermatology clinic of São Paulo State University (FMB-UNESP), at 6 months of treatment. The others 15 patients had mild acne only with topic treatment. Morphofunctional evaluation, tissular Doppler... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-12-06T22:54:31Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A cicatrização hipertrófica resulta de um complexo conjunto de interações entre as células do sangue e da pele, intermediada por moléculas pró e anti-inflamatórias, citoquinas, fatores de crescimento, hormônios e vitaminas. Dentre estas moléculas, o sistema angiotensina, relacionado em processos fibróticos de vários outros órgãos, parece ter participação na fisiopatologia da cicatrização hipertrófica. Objetivo: Avaliar a presença de moléculas constituintes do sistema angiotensina - angiotensinogênio e receptores tipo I (AT1) e tipo II (AT2) da angiotensina II - em porcas Duroc e Yorkshire. Métodos: Foram criadas cinco feridas rasas e cinco feridas profundas no dorso de três porcas Duroc (grupo em estudo que apresenta cicatrizes fibroproliferativas) e três porcas Yorkshire (grupo controle com cicatrização não proliferativa). As feridas foram biopsiadas após 1, 2, 3, 12 e 20 semanas e foi realizada imunohistoquímica e qRT-PCR. A expressão destes genes nas feridas profundas foi normalizada pela expressão das feridas rasas, a fim de se evidenciar os genes diferentemente expressos na cicatrização hipertrófica quando comparada a cicatrização normal. Resultados:Observou-se a coloração positiva de receptores AT1 e AT2 na epiderme, derme, anexos e capilares no decorrer do tempo. A expressão relativa de AT2 estava significativamente hiperexpressa nas porcas Yorkshire duas e três semanas após a criação das feridas. Não houve diferença de expressão de AGTN ou AT1 neste modelo animal. Conclusão: AT1 e AT2 estão expressos nas células constituintes da pele neste modelo de cicatrização hipertrófica. A hiperexpressão de AT2 no grupo controle (Yorkshire) poderia ser interpretada como uma das possíveis causas para a não formação de cicatrizes fibroproliferativas nestes animais. / Introduction: Hypertrophic scar is a result of a complex interaction between blood and skin cells that is mediated by anti and pro inflammatory molecules, cytokines, growth factors, hormones and vitamins. It seems that angiotensin system, related to fibrosis in other organs, is one group of molecules related to hypertrophic scar pathophisiology. Purpose: To determine participation of angiotensin system and some of its molecules – angiotensinogen (AGTN), angiotensin II receptor type 1 (AT1) and type II (AT2) – in animal model of hypertrophic scarring. Methods: Five shallow and five deep wounds were created on the back of three Duroc (study group with fibroproliferative scars) and three Yorkshire pigs (control group with nonproliferative scars) Wounds were biopsied at 1, 2, 3, 12 e 20 weeks and immunohistochemistry and qRT-PCR were performed. Gene expression of AGTN, AT1 and AT2 in deep wounds were normalized to shallow wounds, to put in evidenced differentially expressed genes in hypertrophic scar when compared to normal healing. Results: Epidermis, dermis, skin appendages and capillary vessels were positive stained for AT1 and AT2 during time. Relative expression of AT2 was significantly overexpressed at 2 and 3 week after wounds creation Yorkshire pigs. There was not significant different expression for AGTN or AT1 in this animal model during time. Conclusion: AT1 and AT2 are expressed in skin cells in this hypertrophic scar animal model. Overexpression of AT2 in Yorkshire pigs could be interpreted as a possible cause of nonfibroproliferative scar formation in these pigs. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Los fibroblastos cardiacos son los mayores responsables de la secreción y renovación de la matriz extracelular (MEC). Por otro lado, bajo condiciones patológicas como en el post-infarto al miocardio, los fibroblastos cardiacos se diferencian a miofibroblastos, células con un fenotipo mucho más activo en cuanto a la producción de la MEC, además ambos elementos celulares son claves en el desarrollo del remodelamiento cardiaco después de un infarto agudo al miocardio. Una regulación controlada en el crecimiento de la población de fibroblastos y miofibroblastos es importante para una correcta cicatrización y mantención de la función cardiaca. Uno de los mayores reguladores de la población cardiaca es el Sistema Renina-Angiotensina (RAS) y se ha reportado que en una situación post-infarto este sistema se encuentra sobre-activado, específicamente la enzima convertidora de angiotensina y el receptor subtipo AT1 de angiotensina (AT1R). Nuestro modelo experimental consideró sobrexpresar el AT1R en ambos tipos celulares con el uso de adenovirus y evaluar si angiotensina II (Ang II) modula la viabilidad celular. Nuestros resultados demuestran que la estimulación con Ang II conduce a una masiva muerte del fibroblasto cardiaco neonato que sobrexpresa el AT1R (FCN-AdAT1R) de una manera tiempo-dependiente. Ang II gatilla la apoptosis por la vía mitocondrial, promoviendo el aumento de los niveles de Bax, la pérdida del potencial de membrana mitocondrial (mΔψ) y la fragmentación de la caspasa 3. Los efectos producidos por Ang II sobre los FCN-AdAT1R fueron bloqueados por Losartan (antagonista específico AT1R) y por los inhibidores de la vía de la fosfolipasa C -proteínakinasa C (PLC-PKC), U73122 y Gö6976, respectivamente. Por otra parte, los miofibroblastos cardiacos neonatos que sobrexpresan el AT1R (MCN-AdAT1R), fueron menos propensos que los FCN-AdAT1R a los efectos inducidos por Ang II, en cuanto a muerte celular, apoptosis y aumentos en los niveles de Bax. La diferente sensibilidad a la apoptosis producida por Ang II por parte de los MCN-AdAT1R se debió en parte al cambio del fenotipo celular Nuestros resultados demuestran que Ang II ocasiona apoptosis del FCN-AdAT1R por la vía AT1R-PLC-PKC y que esta depende de la vía mitocondrial / The cardiac fibroblasts are main cells involved in secretion and turnover to extracellular matrix protein (ECM). Under pathological conditions characterized by inflammation, as in myocardial infarction, they are differentiated to cardiac myofibroblast, which are cells with a more active phenotype, producing higher ECM protein. Both cellular types are key elements in the development of cardiac remodeling after myocardial infarction. A tight regulation of fibroblast and myofibroblast growth is important to correct wound healing and maintain cardiac function. Renine-angiotensin-system (RAS) is the most important regulator of cardiovascular system, and have been reported that after myocardiac infarction the RAS is up-regulated, specifically angiotensin converting enzyme (ACE) and angiotensin type 1 receptor (AT1R). In our experimental model using adenovirus to overexpress the AT1R in cardiac fibroblast (FCN-AT1R), we evaluated the Ang II effects on cell viability. Ours results show that Ang II triggers FCN-AdAT1R death, in a time-dependent manner. The death cell produced for Ang II in our model was apoptosis by mitochondrial pathway, through an increase Bax expression, loss of mitochondrial membrane potential (mΔψ) and caspase 3 activation. These effects were blocked by Losartan (specific antagonist of AT1R) and by phospholipase C-proteinkinase C (PLC-PKC) inhibitors, U73122 and Gö6976 respectively. For other hand, cardiac myofibroblast that overespressing AT1R (MCN-AdAT1R) were less sensible than FCN-AdAT1R to effect of Ang II on death cell, apoptosis and expression of Bax. The different sensibility to apoptosis Ang II-induced was due to the different phenotype. Ours results show that Ang II triggers apoptosis of FCN-AdAT1R by AT1R-PLC-PKC pathway through mitochondrial disruption

Os objetivos deste trabalho foram investigar a modulação exercida pela infusão de angiotensina II (Ang II) sobre expressão de receptor B1 (RB1), mecanismos envolvidos nesta modulação, papel do RB1 na reatividade de anéis de aorta e os efeitos do antagonismo in vivo do RB1 na hipertrofia e inflamação vascular. Observamos que a Ang II causou hipertensão o que não foi afetado pelo tratamento com apocinina e com antagonista de RB1. Na aorta de ratos hipertensos observamos: indução de expressão de RB1, aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e da atividade do NF-<font face=\"symbol\">kB em relação ao grupo Controle e o tratamento com apocinina reduziu estes parâmetros. O agonista de RB1 causou vasodilatação dependente de endotélio e de óxido nitrito na aorta dos ANG II. A aorta dos ANG II apresentou hipertrofia, maior atividade da ERK1/2 e expressão de interleucinas, disfunção endotelial e o antagonismo de RB1 reduziu estes parâmetros, sem alterar disfunção endotelial. Nossos resultados fornecem esclarecimentos sobre a modulação de RB1 e sua funcionalidade na aorta de ratos. / We investigated whether angiotensin II (Ang II) infusion modulates in vivo the kinin B1 receptor (B1R) expression, the mechanisms involved in this process, the role of the B1R activation in aorta and the effect of B1R antagonism in vivo upon vascular hypertrophy and inflammation. Ang II induced hypertension in Wistar was not affected by treatments with apocynin or B1R antagonism. The aorta of hypertensive rats presents: B1R expression, increased superoxide anion and NF-<font face=\"symbol\">kB activity and apocynin treatment reduced those parameters. The B1R agonist promoted endothelium and NO-dependent dilation in aorta of Ang II rats. The aorta of Ang II rats presented hypertrophy, increased MAPKs activity and interleukins expression and the B1R antagonism reduced those parameters. Those data indicated that Ang II can induce B1R expression in aorta and this receptor could participate in Ang II-induced vascular hypertrophy and inflammation.

Neste estudo, avaliamos e caracterizamos o efeito de Ang II em leito venular mesentérico (LVM) e anéis de veia porta (AVP) de wistar e SHR. A reatividade vascular para Ang II foi estudada na presença e ausência de diferentes antagonistas para elucidar os mecanismos envolvidos na venoconstrição induzida por Ang II. Nossos resultados sugerem que a Ang II induz venoconstrição através da ativação de receptores AT1 e AT2 em Wistar e receptor AT1 em SHR. Essa venoconstrição parece ser contrabalanceada pelo receptor B2 em ambas as espécies. NO contribue para este efeito em wistar e metabólitos da COX em SHR. Há redução da venoconstrição induzida por Ang II em AVP de SHR que pode estar relacionado a redução da expressão protéica de receptores AT2. Esses resultados indicam diferentes mecanismos de regulação do tônus venoso de ratos wistar e SHR em resposta a Ang II que podem ter relevância no controle do retorno venoso e débito cardíaco. / In this study we have evaluated and characterized the effect of Ang II in the isolated perfused mesenteric venular bed (MVB) and portal vein rings (PVR) of SHR and wistar rats. Vascular reactivity to Ang II was studied in the absence and presence of different antagonists to elucidate the mechanisms involved in Ang II-induced venoconstriction. Our results suggest that Ang II induces venoconstriction by activation of AT1 and AT2 receptors in wistar and AT1 receptor in SHR. These venoconstriction seems to be counterbalanced by B2 receptor in both species. NO might contribute to this effect in wistar and COX metabolites in SHR. There is a decrease in Ang II induced venoconstriction in PVR of SHR that might be related to the decrease of protein expression of AT2 receptor. These results indicate different mechanisms of regulation of venous tonus of the SHR and wistar rats induced by Ang II that can be relevant in the control of the venous return and cardiac output.

Uma atividade funcional para uma via alternativa de geração de angiotensina II, como a elastase-2 foi sugerida em estudos realizados anteriormente em nosso laboratório no leito arterial mesentérico isolado de rato. No presente estudo, caracterizamos com o uso de substratos e inibidores seletivos a presença de via alternativa de geração de Ang II, independente da ECA, em carótida de ratos. Determinamos ainda a expressão do RNAm da elastase-2 nesta preparação arterial. Em anéis isolados de carótida de ratos analisamos o efeito vasoconstritor dos peptídeos Ang II, Ang I, TDP, [Pro11-D-Ala12]-Ang I (um substrato resistente a ECA) na ausência e presença de inibidores de proteases. Ang II e seus precursores produziram efeito vasoconstritor dependente da concentração em carótidas de ratos, de forma sensível ao losartan (1 M). Na presença de captopril (10 M) a resposta vasoconstritora produzida pela Ang I foi inibida, mas a resposta contrátil induzida pelo TDP e [Pro11-D-Ala12]-Ang I não foi alterada. Na presença de quimostatina (100 M) o efeito produzido pelo TDP e [Pro11-D-Ala12]-Ang I foi abolido enquanto que a curva cumulativa de Ang I foi significativamente deslocada para a direita. Inibidor Ac-AAPL-CK (seletivo para elastase-2) aboliu completamente a resposta contrátil induzida pelo PDA e não alterou o efeito vasoconstritor da Ang II. Na presença de captopril e quimostatina a resposta vasoconstritora dos peptídeos Ang I, TDP e [Pro11-D-Ala12]-Ang I foram inibidas, enquanto a resposta contrátil da Ang II não foi alterada em artéria carótida. A presença de RNAm da elastase-2 na carótida, juntamente com os dados funcionais apresentados aqui sugerem a participação desta enzima na via alternativa de geração de Ang II em carótidas de ratos. Embora a formação de Ang II a partir Ang I seja descrita como essencialmente dependente da ECA, nossos resultados sugerem a existência de vias alternativas de geração de Ang II sensível a quimostatina e Ac-AAPL-CK em artéria carótida de ratos. Muito provavelmente a elastase-2 seja a enzima responsável pela geração de Ang II nessa preparação. / We have recently described a chymostatin-sensitive elastase-2 as the major angiotensin (Ang) II-forming enzyme in the perfusate of rat mesenteric arterial bed (MAB). In the present study we investigated the role of this enzyme in generating Ang II in the isolated rat carotid artery rings by analyzing the vasoconstrictor effect of Ang II, Ang I, tetradecapetide renin-substrate (TDP), [Pro11-D-Ala12]-Ang I (an ACE-resistant substrate) in the absence and presence of proteases inhibitors. Ang II and its precursors produced a dose-dependent vasoconstrictor effect in vascular preparation that was blocked by losartan (1 M). In carotid rings, captopril (10M) abolished the responses induced by Ang I but did not affect those induced by TDP and [Pro11-D-Ala12]-Ang I. In the presence of chymostatin (100 M) alone, the effects induced by [Pro11-D-Ala12]-Ang I and TDP were abolished while the concentration-response curve to Ang I was shifted to the right. Ac-AAPL-CK (selective elastase-2 inhibitor) inhibited the responses induced by [Pro11-D-Ala12]-Ang I but did not affect Ang II-induced effects. In the presence of captopril and chymostatin, the vasoconstrictor effects of Ang I, TDP, and PDA were completely blocked while those induced by Ang II were not affected in rat artery carotid. Although Ang II formation from Ang I is essentially dependent on ACE in carotid artery, our results suggest the existence of an alternative chymostatin-sensitive pathway in rat arteries, most probably involving elastase-2.

Orientadores: Tatiana de Sousa da Cunha, Fernanda Klein Marcondes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-20T06:59:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sanches_Andrea_M.pdf: 1126813 bytes, checksum: 30cc93581a60db907dc7c938e7d40caf (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O estresse crônico é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão, aterosclerose e diabetes. O protocolo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) é um modelo animal de estresse crônico. Em estudo prévio, foi observado que o ECMI induziu resistência à insulina, dislipidemia e disfunção endotelial, em ratos. Considerando que o aumento na atividade do sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido associado à disfunção endotelial e à resistência à insulina, o objetivo deste estudo foi investigar a participação do SRA sobre os efeitos cardiovasculares e metabólicos induzidos pelo ECMI, em ratos. Foram utilizados 62 ratos machos Sprague-Dawley, com dois meses de idade. A duração do período experimental foi de 7 semanas. No Experimento 1, os animais foram divididos em 2 grupos: controle e estresse. O ECMI foi aplicado nas semanas 3, 4 e 5 e os animais foram eutanasiados 1 e 15 dias após a aplicação do protocolo de ECMI. O ECMI aumentou a atividade sistêmica da renina e da enzima conversora de angiotensina (ECA), da ECA na aorta torácica e as concentrações plasmáticas de angiotensina II e angiotensina (1-7). Com base nestes resultados, que mostraram aumento da atividade do SRA induzido pelo ECMI, o Experimento 2 foi delineado com o objetivo de avaliar a participação da angiotensina II e do seu receptor AT1 nos efeitos desencadeados pelo ECMI sobre a captação de glicose e sobre o sistema cardiovascular. Outros animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle, estresse, controle losartan (antagonista do receptor AT1 - 50 mg/Kg/dia, v.o.) e estresse losartan. O ECMI induziu aumento da área sob a curva, no teste de tolerância à glicose (TTG), diminuição da resposta vasodilatadora à acetilcolina na aorta torácica in vitro e aumento da pressão arterial in vivo, em comparação com o grupo controle, sem haver diferença entre os grupos controle, controle losartan e estresse losartan. Estes resultados mostram que os efeitos do ECMI levaram ao processo de disfunção endotelial em ratos, os quais foram associados positivamente à hiperatividade do SRA, bem como foram cancelados pelo tratamento com losartan. Assim, este estudo esclarece parte dos mecanismos fisiológicos envolvidos nas alterações metabólicas e cardiovasculares decorrentes do estresse crônico, demonstrando que estas alterações são mediadas pelo receptor AT1, provavelmente pela ligação da angiotensina II ao mesmo / Abstract: Chronic stress is a risk factor for the development of hypertension, atherosclerosis and diabetes. The protocol of chronic mild and unpredictable stress (CMUS) is an animal model of chronic stress. Previously, it has been shown that CMUS induced insulin resistance, dyslipidemia and endothelial dysfunction in rats. Considering that endothelial dysfunction and insulin resistance have been associated with high activity of renin-angiotensin system (RAS), the aim of this study was to investigate the involvement of RAS components on cardiovascular effects induced by CMUS in rats. Sixty two male Sprague-Dawley rats, (2 months old) were used. The experiment period was 7 weeks. In experiment 1, animals were divided into 2 groups: control and stress. The CMUS was applied on weeks 3, 4 and 5 and animals were euthanized 1 and 15 days after the CMUS. The CMUS increased systemic renin and angiotensin converting enzyme (ACE) activity, ACE activity in the thoracic aorta and plasma angiotensin II and angiotensin (1-7) concentrations. Based on these results, showing increased activity of the RAS induced by ECMI, the second experiment was designed to evaluate the involvement of angiotensin II and its AT1 receptor in the effects triggered by CMUS on glucose uptake and on cardiovascular system. Other animals were divided into 4 experimental groups: control, stress, losartan control (AT1 receptor antagonist, losartan - 50 mg /kg/day, orally) and losartan stress. The CMUS induced an increase in area under the curve in the glucose tolerance test (GTT), decreased the in vitro vasodilator response to acetylcholine in the thoracic aorta and increased blood pressure, compared to control group, without difference among control, losartan control and losartan stress group. These results show that the effects of CMUS led to endothelial dysfunction in rats, which was positively associated with hyperactivity of the RAS and was canceled by the treatment with losartan. Thus, this study explains part of the physiological mechanisms involved in cardiovascular and metabolic changes resulting from chronic stress, demonstrating that these changes are mediated by the AT1 receptor, probably by angiotensin II binding to it / Mestrado / Fisiologia Oral / Mestre em Odontologia

Orientador: Jose Butori Lopes de Faria / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T18:45:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pavan_MariaValeria_M.pdf: 13374436 bytes, checksum: d18553a0c68ce988d91e70a1e20da7dd (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da prevenção da hipertensão arterial com drogas que bloqueiam o sistema renina-angiotensina ou terapia convencional na nefropatia diabética de um modelo de hipertensão genética e diabetes mellitus. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR), com 4 semanas de idade, com diabetes induzido por estreptozotocina, foram randomizados para não receberem tratamento anti-hipertensivo, ou serem tratados com captopril, ou losartan, ou terapia tríplice (hidroclorotiazida, reserpina e hidralazina) durante 16 semanas. SHR controles receberam somente veículo da estreptozotocina. O aumento da pressão arterial sistólica foi semelhante no grupo SHR controle (186 '+ ou -' 3 mmHg, média '+ ou -' EP) e SHR diabético (190 '+ ou -' 4) e foi normalizada com captopril (128 '+ ou -' 3), losartan (128 '+ ou -' 2) e terapia tríplice (129 '+ ou -' 2, p<0.0001). A albuminúria no grupo SHR diabético foi maior que no controle [média geométrica (variação), 1547 (1076-3018) vs 472 (319-685), p<0.0001]e foi igualmente reduzida com captopril [499 (404-659)], losartan [622 (470-976)] e terapia tríplice [479 (362-600), 'mu'g/24h, (p<0.0001)]. A expressão renal de fibronectina aumentou no grupo SHR diabético (125 '+ ou -' 13 unidades densitométricas, média '+ ou -' EP) comparada ao controle (51 '+ ou -' 9, p<O.OOO1) e diminuiu (p<0.0001 vs diabéticos) com captopril (32 '+ ou -' 8), losartan (27 '+ ou -' 4) e terapia tríplice (35 '+ ou -' 6). A prevenção do desenvolvimento da hipertensão nos ratos SHR diabéticos tratados com captopril, losartan ou terapia tríplice foi igualmente eficaz em reduzir a albuminúria e a expressão de fibronectina renal. Neste modelo o controle estrito da pressão arterial, mais que a classe terapêutica utilizada, foi determinante na atenuação da nefropatia diabética / Abstract: The aim of this study was to evaluate the effect of preventing hypertension with drugs that block the renin-angiotensin system or conventional therapy on diabetic nephropathy in a model of genetic hypertension and diabetes. Four-week-old spontaneously hypertensive rats (SHR) streptozotocin-induced diabetes were randomized for no treatment, or for treatment with captopril, losartan or triple therapy (hydrochlorothiazide, reserpine and hydralazine) for 16 weeks. Control SHR received only water. Systolic blood pressure (SBP) increased similarly in control (186 '+ ou -' 3 mmHg, mean '+ ou -' SE) and diabetic SHR (190 '+ ou -' 4) but was reduced to normal range by captopril (128 '+ ou -' 3), losartan (128 '+ ou -' 2) and triple therapy (129 '+ ou -' 2, p<0.0001). Albuminuria was higher in diabetic than in control SHR [geometric mean (variance), 1547 (1076-3018) vs 472 (319-685), p<0.0001]and it was similarly reduced with captopril [499 (404-659)], losartan [622 (470-976)] and triple therapy [479 (362-600), 'mu'g/24h, (p<0.0001)]. Renal fibronectin expression increased in diabetic (125 '+ ou -' 3 densitometric unit, mean '+ ou -' SE) as compared to the controls (51 '+ ou -' 9, p<0.0001)and decreased (p<0.0001 vs diabetic SHR) in captopril (32 '+ ou -' 8), losartan (27 '+ ou -' 4) and triple therapy (35 '+ ou -' 6). Prevention of hypertension in diabetic SHR by captopril, losartan or triple therapy was equally efficacious in reducing albuminuria and expression of renal fibronectin. This results show that tight BP control rather than the class of antihypertensive agent is the main determinant ofattenuation in nephropathy / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica