La prise illicite de drogues opiacées est un problème majeur de santé publique dans le monde. L’apparition du syndrome de sevrage aux opiacés (SAO) suite à l’arrêt de prise d’opiacés est considérée comme élément clef dans la vulnérabilité associée à la rechute de prise d’opiacés. En effet le syndrome de SAO est caractérisé par des altérations comportementales et neurobiologiques en réponse au stress qui sont déterminantes dans le phénomène de dépendance aux opiacés. Le système corticotropin-releasing factor (CRF) est un coordinateur central des circuits de réponse au stress par l’intermédiaire de ses deux récepteurs le: CRF1 et CRF2. L’objectif de cette thèse est de déterminer le rôle du récepteur CRF2 dans l’apparition des états affectifs négatifs et des désordres motivationnels impliqués dans la rechute de la consommation de drogues opioïdes lors du SAO.Nous avons démontré par une série d’expériences conduite chez des souris invalidées au récepteur CRF2 (CRF2-/-), que la délétion génétique du récepteur CRF2-/- éliminait les états dysphoriques ainsi que les altérations moléculaires induites par le SAO sans détériorer les réponses neuroendocriniennes qui sont primordiales lors des adaptations aux stress associées au sevrage. De surcroît, nous avons trouvé que les souris CRF2-/- entrainées dans une procédure de tâche opérante dirigée vers l’obtention d’une nourriture palatable, montraient une diminution des troubles motivationnels induits par le SAO. Plusieurs rapports montrent que chez l’Homme, les évènements stressants apparaissant lors d’une période de sevrage provoquent une rechute de la consommation d’alcool ou de drogues. Nous avons développé un modèle murin qui montrait un rétablissement de recherche de nourriture palatable suite à une procédure de stress appliquée pendant une période de SAO. Par ailleurs, nous avons observé un dimorphisme sexuel du rôle du récepteur CRF2 dans le rétablissement de recherche de nourriture palatable, suite au stress, longtemps après un SAO.Les résultats de ce travail de thèse nous permettent de mettre en avant le récepteur CRF2 comme possible cible thérapeutique dans le traitement de la dépendance aux opiacés. / Opiate illicit use represents one of the most severe sanitary problems throughout the world. Among humans, the emergence of the opiate withdrawal (OW) syndrome after cessation of opiate intake is considered as one of the key motivational elements that lead to the vulnerability to opiates relapse. Therefore, the OW is characterized by a various alterations of the behavioral and neurobiological homeostasis responses to stress which are determinants in opiate dependence. The Corticotropin-releasing factor (CRF) system is the major coordinator of stress-responsive circuitry. Through its two receptors CRF1 and CRF2, the CRF system has recently emerged as major contributor in the development of components of the OW syndrome. The aim of this thesis is to determine the role of CRF2 receptor in the negative affective states and motivational disorders implicated in opiate relapse during OW.Behavioral and biological experiments were conducted in CRF2 receptor-deficient mice (CRF2-/-). We reported that genetic deletion of the CRF2 receptor eliminates dysphoria and molecular alterations elicited by OW without impairing brain, neuroendocrine and autonomic stress-coping responses to withdrawal. Using behavioral approaches of operant responding to highly palatable food (HPF) we found that CRF2-/- reduces motivational disorders induced by intermittent morphine injections and withdrawal. Finally, we described a mouse model of stress-induced food reinstatement seeking behavior during prolonged OW. Furthermore, we reported a gender dimorphism in the role of the CRF2 receptor in the stress-induced reinstatement of HPF seeking behavior long-lasing after opiate treatment.These findings underscore the importance of CRF2 receptor as possible effective treatment of the critical problem of opiate dependence.

Le stress a une fonction adaptative mais son influence délétère sur la santé physique,cognitive et mentale lorsqu’il se présente de façon excessive et/ou chronique est aujourd’huireconnue. De très nombreux travaux ont démontré que le jeune enfant, l’adolescent et le sujetâgé y sont particulièrement vulnérables. L’objectif de cette thèse a été de déterminer s’ilexiste une sensibilité au stress chronique chez l’adulte selon l’âge au moment de l’exposition.Le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé.Les impacts à court et long-terme (sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troublessomatiques, hédoniques, anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome destress. Contrairement à l’idée selon laquelle l’adulte serait plus résistant et plus résilient auxperturbations induites par le stress, les résultats de cette thèse démontrent qu’une période destress à l’âge adulte produit des effets délétères drastiques non seulement immédiats maiségalement à long terme. Toutefois, l’adulte d’âge moyen serait plus résistant et plus résilientrelativement aux adultes jeunes ou d’âge avancé qui présentent une symptomatologie plusmarquée. La sévérité des symptômes anxieux initialement générés par le stress est corrélée àla fois avec la persistance des troubles et la modification des marques de répression géniquedans l’hippocampe indiquant la présence d’une signature épigénétique de l’épisode de stress àlong terme. Des études récentes ont suggéré l’implication de la somatostatine centrale dans lesrégulations émotionnelles et relient la vulnérabilité au stress chronique des neuronessomatostatinergiques avec le développement de troubles anxio-dépressifs. Les résultats decette thèse ont permis d’identifier l’inhibition à la fois de l’axe HPA et des comportementsanxio-dépressifs par les récepteurs sst2 et sst4 de l’hippocampe. Les profils comportementauxinduits par l’utilisation d’agonistes sélectifs ou par la délétion de ces deux récepteurssuggèrent l’existence de deux voies de régulation interagissant respectivement avec lessystèmes sérotoninergique (voie sst2) et noradrénergique (voie sst4), l’une régulantprincipalement l’état anxieux, l’autre les désordres dépressifs et cognitifs. Ainsi, cette thèseétaye l’importance de la pathogénicité du stress chronique chez l’adulte et l’importance desrégulations neuroendocriniennes et cognitivo-émotionnelles par les récepteurs sst2 et sst4, unespécificité qui doit être prise en considération dans l’utilisation et le développement destraitements somatostatinergiques ciblant / Stress has an adaptive function but it can have also deleterious effects on physical,cognitive and mental health when its intensity and/or chronicity increase. A large body ofevidence supports the idea that young children, adolescents and aged people are highlysensitive to stress. The aim of this study was to determinate if a critical period of sensitivity tostress may be evidenced during adulthood. The Unpredictable Chronic Mild Stress protocoldeveloped in the mouse was used. Short and long-term impacts of stress were quantified byassessing somatic, hedonic, anxious, depressive and cognitive troubles which arecharacteristic of a stress syndrome. Unlike the view that adults are resistant and resilient tostress, the results presented in this thesis show that a stress period during adulthood inducesimmediate and long-lasting deleterious effects. However, middle-aged adults were moreresistant and more resilient than younger or older subjects which both displayed a more severesymptomatology. The anxiety level initially induced by chronic stress is correlated with thepersistence of troubles and with modifications of gene repression marks in the hippocampus,indicating the presence of an epigenetic signature of the chronic stress episode in the longterm.Recent studies have suggested that central somatostatin is involved in emotionalregulations, linking the vulnerability of somatostatinergic neurons to chronic stress with theinstatement of anxio-depressive disorders. We showed herein that hippocampal sst2 and sst4receptor subtypes mediate the inhibition of HPA axis and improve anxio-depressivebehaviors. Behavioral patterns induced by either selective agonists or deletions of thesereceptors suggest that two regulatory pathways respectively interact with the serotoninergicsystem (sst2) and the noradrenergic system (sst4). In addition, sst2 receptors mainly regulateanxiety whereas sst4 is mainly involved in the regulation of cognitive and depressivedisorders. As a whole, this thesis corroborates the idea that chronic stress has pathogeniceffects even in adulthood and highlights the importance of neuroendocrine and cognitivoemotionalregulations by sst2 and sst4 receptor subtypes, a specificity that has to beconsidered in the use and the development of somatostatin treatments targeting HPAderegulations and stress-related disorders.