Dans cette thèse, nous étudions la sémantique des relations entre les utilisateurs et des forces antagonistes que nous observons naturellement dans diverses relations sociales, comme hostilité ou méfiance. L'étude de ces relations soulève de nombreux problèmes à la fois techniques, puisque l'arsenal mathématique n'est souvent pas adapté aux liens négatifs, mais aussi pratiques à cause de la difficulté rencontrée pour collecter de telles données (expliciter une relation négative est perçu comme malvenu pour de nombreux utilisateurs). Nous nous intéressons alors aux solutions alternatives de collecte afin d'inférer ces relations négatives à partir d'autres contenus. En particulier, nous allons utiliser les jugements communs que les utilisateurs partagent à propos d'items (données des systèmes de recommandation). Nous apportons trois contributions. Dans la première, nous allons aborder le cas des accords sur les items qui peuvent ne pas avoir la même sémantique selon qu'ils concernent des items appréciés ou non par les utilisateurs. Nous verrons que le fait de ne pas aimer un même produit n'est pas synonyme de similarité. Ensuite, nous allons prendre en compte dans notre seconde contribution les distributions de notes des utilisateurs et des items afin de mesurer si les accords ou les désaccords arrivent par hasard ou non, afin notamment d'éviter les conséquences des différents biais utilisateurs et items présents dans ce type de données. Enfin, notre troisième contribution consistera à exploiter ces différents résultats afin de prédire le signe des liens entre utilisateurs à partir des seuls jugements communs à propos des items et sans aucune information sociale négative. / In this thesis, we study the semantic of relations between users and, in particular, the antagonistic forces we naturally observe in various social relationships, such as hostility or suspicion. The study of these relationships raises many problems both techniques - because the mathematical arsenal is not really adapted to the negative ties - and practical, due to the difficulty of collecting such data (explaining a negative relationship is perceived as intrusive and inappropriate for many users). That’s why we focus on the alternative solutions consisting in inferring these negative relationships from more widespread content. We use the common judgments about items the users share, which are the data used in recommender systems. We provide three contributions, described in three distinct chapters. In the first one, we discuss the case of agreements about items that may not have the same semantics if they involve appreciated items or not by two users. We will see that disliking the same product does not mean similarity. Afterward, we consider in our second contribution the distributions of user ratings and items ratings in order to measure whether the agreements or disagreements may happen by chance or not, in particular to avoid the user and item biases observed in this type of data. Our third contribution consists in using these results to predict the sign of the links between users from the only positive ties and the common judgments about items, and then without any negative social information.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / L'acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. La réponse à l'activation du récepteur GABA$_{\textup{A}}$ par le GABA est régulée en partie par la concentration intracellulaire d'ions chlorures (Cl⁻). Une basse concentration de Cl⁻ va permettre une hyperpolarisation de la membrane du neurone (influx d'ions chlorures) suivant l'ouverture des récepteurs GABA$_{\textup{A}}$ qui va inhiber le déclenchement des potentiels d'action. Chez l'adulte cette concentration d'est maintenue basse principalement par le KCC2, un cotransporteur de Cl⁻. Une diminution de l'expression du KCC2 à la membrane de neurones a précédemment été démontrée dans plusieurs régions du cerveau de modèles murins de la maladie l'Alzheimer (MA) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). L'objectif principal de ce projet est de déterminer s'il y une diminution de la force d'extrusion des ions chlorure par le KCC2 chez les neurones dans le contexte de la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. La concentration de Cl⁻ intracellulaire a été monitorée en utilisant la microscopie à temps de vie de fluorescence (FLIM) combinée avec un senseur basé sur le transfert d'énergie par résonance de fluorescence (FRET), le SuperClomelon. En utilisant un choc potassique extracellulaire, qui induit une entrée soudaine de Cl⁻ dans la cellule, la force d'extrusion du KCC2 fut estimée. La vitesse de l'entrée de Cl⁻ chez les neurones des souris 5xFAD, un modèle de la MA, fut diminuée significativement dans le cortex préfrontal médian et dans l'hippocampe. Une diminution similaire a été observée dans le cortex moteur chez les souris SOD1-G93A et Prp-TDP43$^{\textup{A315T}}$, deux modèles de la SLA. Cette perte de transport de Cl⁻ a pu être retrouvée en utilisant un activateur du KCC2, le PCPZ. Ces résultats indiquent que le KCC2 joue un rôle important dans la perte d'inhibition liée à certaines maladies neurodégénératives et qu'il serait une cible thérapeutique prometteuse. / The γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. The GABA$_{\textup{A}}$ receptor response to its activation by GABA is in part regulated by the intracellular chloride concentration. A low chloride concentration will allow a hyperpolarization of the neuron membrane (chloride influx) following the opening of GABA$_{\textup{A}}$ receptors which will inhibit the triggering of action potentials. In adults, this chloride concentration is maintained low mainly by KCC2, a chloride cotransporter. A decrease in KCC2 expression at the membrane of neurons has been previously observed in several brain regions of mouse models of Alzheimer's disease (AD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The main objective of this project is to assess if chloride extrusion through KCC2 is altered in neurons in the context of Alzheimer's disease and ALS. Intracellular chloride concentration was monitored using fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) combined with a fluorescence resonance energy transfer (FRET) based sensor, SuperClomeleon. Using an extracellular potassium shock, which is known to induce a sudden entry of chloride into the cell, the extrusion force of KCC2 was estimated. The rate of chloride entry in neurons of 5xFAD mice, a model of AD, was significantly decreased in the medial prefrontal cortex and hippocampus. A similar decrease was observed in the motor cortex of SOD1-G93A and Prp-TDP43A$^{\textup{A315T}}$ mice, both models of ALS. Interestingly, this loss of chloride transport could be recovered using an activator of KCC2, PCPZ. These results indicate that KCC2 plays an important role in the loss of inhibition associated with certain neurodegenerative diseases and that it could be a promising therapeutic target.

Le principal objectif de cette étude est de comprendre l'implication des récepteurs NMDA glutamatergiques dans les réponses respiratoires, métaboliques et de thermorégulation en hypoxie au cours du développement. Le glutamate est un des neurotransmetteur excitateur le plus important du système nerveux central, et est impliqué dans de nombreuses fonctions physiologiques, incluant la thermorégulation. Les effets du glutamate sur la thermorégulation dépendent des récepteurs NMDA. Nous avons donc réalisé des enregistrements de ventilation, de métabolisme (consommation d'oxygène et production de CO2) et de température rectale en normoxie et en réponse à une brève hypoxie (12% 02 - 30 minutes) chez des rats mâles et femelles au cours du développement (4, 10 et 20 jours postnatal) et chez l'adulte, après une injection de solution saline ou de MK-801 un antagoniste des récepteurs NMDA. Nos résultats montrent que la régulation de la température corporelle en hypoxie dépend de l'activation des récepteurs NMDA glutamatergiques chez les rats pré pubères. Cet effet augmente avec l'âge: i.e. il est faible chez les animaux âgés de 4 jours et plus important chez les animaux de 20 jours, puis disparaît chez l'adulte. À l'opposé, les récepteurs NMDA sont impliqués dans la réponse ventilatoire à l'hypoxie chez l'adulte, mais pas chez les nouveaux-nés. / The major objective of our present study was to understand the implication of NMDA glutamate receptors in respiratory, metabolic and thermoregulatory responses to hypoxia during development in rats. Glutamate is one of the most important excitatory neurotransmitter, and is involved in numerous physiological processes, including thermoregulation and this is mimicked by specific NMDA glutamate receptors activation and abolished by a specific NMDA glutamate receptor antagonist - MK-801. We recorded ventilation, metabolism (oxygen consumption, carbon dioxide production) and rectal temperature under normoxia and following acute hypoxia in male and female rats during development (P4, P10, P20 and Adults), receiving either saline or the NMDA glutamate receptor antagonist MK-801 (i.p. injection). Our studies have shown that the regulation of body temperature during hypoxia is depends on the activation of the NMDA glutamate receptors in pre-weaning rats and this dependence is increased with the age i.e. the dependence is less in younger P4 rat pups and more in mature P21 pups. Vice Versa, NMDA glutamate receptors are involved in the regulation of hypoxic ventilatory response in adults and not apparent in younger animals.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L'objectif de ce travail était de développer de nouvelles voies d'obtention de produits acides potentiellement ligand du zinc dans le cadre d'un projet plus vaste mené au laboratoire sur deux cibles biologiques appartenant à la famille des métalloprotéases à zinc, l'aggrécanase et l'enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2.<br />La stratégie chimique utilisée a été la phase solide à l'aide d'une résine chlorure de trityle. La synthèse a été effectuée à partir de dérivés amino-acide protégés par un carbamate de fluorénylméthyle ou d'éthylène-oxy-triméthyle silicium permettant une déprotection en parallèle de la fonction amine une fois la fonction acide fixée à la résine. Nous avons obtenu une chimiothèque de 400 composés. A partir de ces 400 produits un hit a été identifié comme inhibiteur potentiel de l'aggrécanase 2. Des études de relations structures activités d'analogues de ce hit sont actuellement en cours.<br />En parallèle, comme le tétrazole fait partie des fonctions chimiques potentiellement ligand du zinc et est une fonction phare dans le développement d'inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine 2 (AT1), nous avons développé une nouvelle technique de greffage de tétrazole sur résine et de synthèse de chimiothèque biphényltétrazole.Ces travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de biphényltétrazole en phase homogène au micro-onde et la synthèse innovante de dérivés biphényltétrazole en phase solide exemplifié par la synthèse de l'irbésartan en phase solide.<br />Nous avons ensuite développé des dérivés biphényltétrazole pyrazole. Pour cette famille de molécules, nous avons exploité les études effectuées sur la réaction de Buchwald que nous avons adaptée à nos composés. De plus ces mêmes travaux ont permis la mise au point d'une nouvelle réaction d'obtention de dérivés para-iodophényle pyrazole en une seule étape et qui ouvre une nouvelle voie rétrosynthétique de dérivés phényle pyrazole. Cinq de ces produits ont montré sur activité sur le récepteur AT1.

Le recherche en connexionnisme est en face des fortes contraintes d'autonomie en robotique notamment issues des tâches perceptives visuelles qui n'ont pas encore été satisfaites par les modèles neuronaux utilisés jusqu'à aujourd'hui, surtout celles liées à la perception du mouvement. Dans ce cadre, nous proposons un modèle connexionniste neuromimétique permettant de traiter un ensemble de tâches de perception visuelle dynamique (robot/objets environnants en mouvement). Cela implique le compromis de maintenir la satisfaction des contraintes (bio-inspiration, traitements locaux massivement distribués en vue d'une implantation ultérieure temps-réel embarquée sur circuit FPGA, Field Programmable Gate Array) au coeur de la définition du modèle proposé, malgré la complexité des tâches en jeu.<br />Le modèle connexionniste proposé pour la perception visuelle du mouvement est constitué de trois modules : le premier opère un filtrage spatio-temporel causal issu des filtres de Gabor et inspiré des réponses des cellules simples du cortex visuel primaire, V1. Le deuxième met en place un mécanisme distribué de fortes interactions localisées fondé sur un principe antagoniste inspiré de l'organisation en colonnes d'orientation dans V1. Finalement, en nous inspirant des propriétés des champs récepteurs des neurones de MT et MST (aire temporelle moyenne et supérieur moyenne, respectivement), nous intégrons les réponses du second module et les envoyons au troisième. Ce dernier fait émerger un seul objet en mouvement à travers l'évolution en différentes cartes des interactions latérales, en pro-action et en retro-action d'une population neuronale densément interconnectée selon le principe de la CNFT (Continuum Neural Field Theory). L'attention sur l'objet émergé nous permet donc de le suivre.

La vasopressine (AVP), ou hormone antidiurétique, a deux effets majeurs : 1°) des effets sur la perméabilité à l'eau du canal collecteur rénal, médiés par les récepteurs V2, qui permettent la formation d'urine hyperosmotique et donc une économie d'eau ; 2°) des effets vasoconstricteurs sur le muscle lisse vasculaire, médiés par les récepteurs V1a, qui peuvent induire un effet presseur. L'idée que l'AVP puisse jouer un rôle dans l'hypertension artérielle par ses effets vasculaires est souvent avancée, mais les travaux explorant cette hypothèse n'ont pas été concluants. Par contre, peu de travaux ont été consacrés au fait que l'AVP puisse contribuer à l'hypertension de façon indirecte, par son action sur le rein. Pourtant, on sait que l'AVP stimule la réabsorption de sodium dans le canal collecteur en augmentant l'activité du canal sodium épithélial. Il est donc concevable que, dans certains cas, les effets de l'AVP puissent produire une rétention hydrosodée susceptible d'augmenter la pression artérielle. Le but de nos travaux a été d'étudier les relations entre l'excrétion d'eau et de sodium et la pression artérielle, en tenant compte notamment du débit urinaire, de la concentration de l'urine, de l'AVP et du rythme nycthéméral d'excrétion d'eau et de sodium en relation avec celui de la pression artérielle. Nous avons réalisé des travaux expérimentaux chez le rat normal, conscient, et chez des sujets participant à diverses investigations cliniques. Les principaux résultats obtenus sont les suivants. (1) En utilisant des agonistes et des antagonistes sélectifs des récepteurs V1a et V2 in vivo chez le rat, nous avons pu montrer que l'influence de l'AVP sur l'excrétion du sodium était biphasique, du fait d'effets opposés médiés par les récepteurs V1a et V2 et de leurs seuils de réponse différents. (2) Chez l'Homme, nous avons montré que des changements d'apport sodé entraînent des changements correspondants de la concentration urinaire de sodium (qui ne sont pas immédiats), sans modification du débit urinaire, contrairement à l'idée généralement acceptée. (3) Nous avons également montré que le niveau de concentration de l'urine est très variable d'un individu à l'autre mais qu'en moyenne, les hommes ont une osmolalité urinaire plus élevée que les femmes. D'autre part, les afro-américains ont une urine significativement plus concentrée et un volume urinaire plus faible que les caucasiens et un rythme nycthéméral atténué. Chez les hommes jeunes normotendus, la pression pulsée est positivement corrélée à la concentration de l'urine. Ceci suggère que l'AVP a une action plus intense chez certains sujets et pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la pression artérielle par ses effets V2. (4) Parmi des sujets présentant des caractéristiques du syndrome métabolique, ceux qui ont un rythme nycthéméral d'excrétion d'eau et de sodium perturbé ont une chute nocturne de pression artérielle plus faible (or, on sait que c'est d'un mauvais pronostic). Ce travail a permis pour la première fois de mettre en évidence des relations entre l'excrétion d'eau et de sodium et la pression artérielle, relations qui sont variables selon la période du nycthémère considérée et dans lesquelles l'AVP est probablement impliquée. Nos études ouvrent ainsi de nouvelles pistes de recherche sur le rôle potentiel de cette hormone dans certaines pathologies cardiovasculaires et rénales qui pourraient, à terme, conduire à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs V2 de l'AVP dans le traitement de ces pathologies.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La coactivation est un phénomène musculaire fondamental pour la stabilisation et la protection des articulations lors de contractions volontaires et joue un rôle essentiel dans le contrôle du mouvement. De nombreuses études ont montré que des mécanismes supraspinaux et spinaux contribuent à la régulation de la coactivation musculaire, mais l'implication du cortex moteur primaire (M1) est encore mal connue. Les modulations des oscillations corticales et des interactions cortico-musculaires ont été étudiées lors de contractions isométriques à différents niveaux de forces chez des participants présentant différents niveaux de coactivation musculaire en raison de leur spécialité sportive (entraînement en force (ST) vs. en endurance (ED)). Chez les ST, une moindre coactivation musculaire est associée à une plus grande activation du M1, ce qui pourrait s'expliquer par le contrôle d'un plus grand nombre de muscles, notamment des muscles antagonistes. Grâce à une méthode novatrice pour analyser les interactions cortico-musculaires, nous montrons qu'il existe un couplage entre le M1 est les muscles antagonistes chez l'ensemble des participants et dans toutes les directions de contraction. Cependant, la magnitude des interactions cortico-musculaires avec les muscles antagonistes est plus faible qu'avec les muscles agonistes, ce qui pourrait s'expliquer par une plus grande implication des mécanismes spinaux dans la régulation de la coactivation musculaire. L'estimation des moments musculaires agoniste et antagoniste à l'aide d'un modèle biomécanique EMG-assisté ouvre la perspective d'étudier directement les corrélats cérébraux des moments musculaires. Dans leur ensemble, nos résultats, obtenus à l'aide d'une approche combinant biomécanique et neurosciences, ont mis en évidence l'implication directe du M1 dans la régulation de la coactivation musculaire lors de contractions isométriques volontaires.