La vasopressine (AVP), ou hormone antidiurétique, a deux effets majeurs : 1°) des effets sur la perméabilité à l'eau du canal collecteur rénal, médiés par les récepteurs V2, qui permettent la formation d'urine hyperosmotique et donc une économie d'eau ; 2°) des effets vasoconstricteurs sur le muscle lisse vasculaire, médiés par les récepteurs V1a, qui peuvent induire un effet presseur. L'idée que l'AVP puisse jouer un rôle dans l'hypertension artérielle par ses effets vasculaires est souvent avancée, mais les travaux explorant cette hypothèse n'ont pas été concluants. Par contre, peu de travaux ont été consacrés au fait que l'AVP puisse contribuer à l'hypertension de façon indirecte, par son action sur le rein. Pourtant, on sait que l'AVP stimule la réabsorption de sodium dans le canal collecteur en augmentant l'activité du canal sodium épithélial. Il est donc concevable que, dans certains cas, les effets de l'AVP puissent produire une rétention hydrosodée susceptible d'augmenter la pression artérielle. Le but de nos travaux a été d'étudier les relations entre l'excrétion d'eau et de sodium et la pression artérielle, en tenant compte notamment du débit urinaire, de la concentration de l'urine, de l'AVP et du rythme nycthéméral d'excrétion d'eau et de sodium en relation avec celui de la pression artérielle. Nous avons réalisé des travaux expérimentaux chez le rat normal, conscient, et chez des sujets participant à diverses investigations cliniques. Les principaux résultats obtenus sont les suivants. (1) En utilisant des agonistes et des antagonistes sélectifs des récepteurs V1a et V2 in vivo chez le rat, nous avons pu montrer que l'influence de l'AVP sur l'excrétion du sodium était biphasique, du fait d'effets opposés médiés par les récepteurs V1a et V2 et de leurs seuils de réponse différents. (2) Chez l'Homme, nous avons montré que des changements d'apport sodé entraînent des changements correspondants de la concentration urinaire de sodium (qui ne sont pas immédiats), sans modification du débit urinaire, contrairement à l'idée généralement acceptée. (3) Nous avons également montré que le niveau de concentration de l'urine est très variable d'un individu à l'autre mais qu'en moyenne, les hommes ont une osmolalité urinaire plus élevée que les femmes. D'autre part, les afro-américains ont une urine significativement plus concentrée et un volume urinaire plus faible que les caucasiens et un rythme nycthéméral atténué. Chez les hommes jeunes normotendus, la pression pulsée est positivement corrélée à la concentration de l'urine. Ceci suggère que l'AVP a une action plus intense chez certains sujets et pourrait jouer un rôle dans le contrôle de la pression artérielle par ses effets V2. (4) Parmi des sujets présentant des caractéristiques du syndrome métabolique, ceux qui ont un rythme nycthéméral d'excrétion d'eau et de sodium perturbé ont une chute nocturne de pression artérielle plus faible (or, on sait que c'est d'un mauvais pronostic). Ce travail a permis pour la première fois de mettre en évidence des relations entre l'excrétion d'eau et de sodium et la pression artérielle, relations qui sont variables selon la période du nycthémère considérée et dans lesquelles l'AVP est probablement impliquée. Nos études ouvrent ainsi de nouvelles pistes de recherche sur le rôle potentiel de cette hormone dans certaines pathologies cardiovasculaires et rénales qui pourraient, à terme, conduire à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs V2 de l'AVP dans le traitement de ces pathologies.

In vivo, la pression artérielle au niveau des artères cérébrales est pulsée, alors que ex vivo, l’étude de la fonction cérébrovasculaire est majoritairement mesurée en pression statique. L’impact de la pression pulsée sur la régulation du tonus myogénique et sur la fonction endothéliale cérébrale est inconnu. Nous avons posé l’hypothèse selon laquelle en présence d'une pression pulsée physiologique, la dilatation dépendante de l’endothélium induite par le flux et le tonus myogénique seraient optimisés. L’objectif de notre étude est d’étudier ex vivo l’impact de la pression pulsée sur le tonus myogénique et la dilatation induite par le flux dans les artères cérébrales de souris. Nous avons utilisé un artériographe pressurisé couplé à un système générant une onde pulsée de fréquence et d’amplitude réglables. Les artères cérébrales moyennes (≈160 μm de diamètre) ont été isolées de souris C57BL6 âgées de 3 mois et pressurisées à 60 mm Hg, en pression statique ou en pression pulsée. En pression statique, le tonus myogénique est faible mais est potentialisé par le L-NNA (un inhibiteur de la eNOS) et la PEG-catalase (qui dégrade le H2O2), suggérant une influence des produits dilatateurs dérivés de la eNOS sur le tonus myogénique. En présence de pression pulsée (pulse de 30 mm Hg, pression moyenne de 60 mm Hg, 550 bpm), le tonus myogénique est significativement augmenté, indépendamment du L-NNA et de la PEG-catalase, suggérant que la pression pulsée lève l’impact de la eNOS. En pression statique ou pulsée, les artères pré-contractées se dilatent de façon similaire jusqu’à une force de cisaillement de 15 dyn/cm2. Cette dilatation, dépendante de l’endothélium et de la eNOS, est augmentée en condition pulsée à une force de cisaillement de 20 dyn/cm2. En présence de PEG-catalase, la dilatation induite par le flux est diminuée en pression statique mais pas en pression pulsée, suggérant que la pression statique, mais pas la pression pulsée, favorise la production de O2 -/H2O2. En effet, la dilatation induite par le flux est associée à une production de O2 -/H2O2 par la eNOS, mesurable en pression statique, alors que la dilatation induite par le flux en pression pulsée est associée à la production de NO. Les différences de sensibilité à la dilatation induite par le flux ont été abolies après inhibition de Nox2, en condition statique ou pulsée. La pression pulsée physiologique régule donc l’activité de la eNOS cérébrale, en augmentant le tonus myogénique et, en présence de flux, permet la relâche de NO via la eNOS. / While in vivo arterial blood pressure in cerebral arteries is pulsatile, in vitro cerebral arterial function is generally assessed under a static pressure. Thus, whether pulse pressure regulates cerebral endothelial shear stress sensitivity and myogenic tone is unknown. We hypothesized that a physiological pulse pressure induces a better flow-mediated dilation and optimized myogenic tone. The aim of this study was to test in vitro the impact of pulse pressure on myogenic tone and eNOS-dependent flow-mediated dilation in mouse cerebral arteries. Using a custom computer-controlled pneumatic system generating a pulse pressure (used at 30 mm Hg, rate of 550 bpm) coupled to an arteriograph, isolated posterior cerebral arteries from 3-month old C57Bl/6J mice were pressurized at 60 mm Hg, either in static or pulse pressure conditions. Shear stress from 2 to 20 dyn/cm2 was applied and flow-mediated dilation measured. Without pulse pressure, myogenic tone was low but potentiated by both L-NNA (eNOS inhibitor) and PEG-catalase (catalyses H2O2), suggesting an influence of eNOS-derived dilator products on myogenic tone. Pulse pressure significantly increased myogenic tone, independently of L-NNA and PEG-catalase, suggesting that pulse pressure prevents the impact of eNOS. In both static and pulse pressure conditions, cerebral arteries did not dilate to shear stress in the presence of L-NNA or after endothelial denudation, confirming the endothelial origin of the dilatory response. Up to 15 dyn/cm2, shear stress elicited similar flow-mediated dilation in static and pulse pressure conditions; at 20 dyn/cm2, however, flow-mediated dilation were higher in the presence of pulse pressure. PEG-catalase reduced flow-mediated dilation in static but not in pulse pressure, suggesting that in static conditions eNOS is responsible for O2 -/H2O2 production. Indeed, eNOS-derived O2 -/H2O2 production was measured during flow-mediated dilation in static pressure, while pulse pressure promoted eNOS-derived NO production. Differences in flow-mediated dilation between static and pulse pressure conditions were abolished after Nox2 inhibition. In conclusion, pulse pressure modulates cerebrovascular eNOS activity: at rest, pulse pressure inhibits eNOS, increasing myogenic tone. In the presence of flow, pulse pressure permits a shear stress-dependent eNOS-derived NO release, leading to higher flow-mediated dilation.

Plusieurs décennies de recherche ont permis de mieux comprendre les effets de l’athérosclérose sur le système cardiovasculaire, d’améliorer la prévention et de développer des traitements efficaces. Les effets de l’athéroslérose sur le cerveau demeurent toutefois mal compris même si le lien entre le fonctionnement cognitif et la santé du système vasculaire est maintenant bien établi. La venue de nouvelles méthodes d’imagerie telle la microscopie laser à 2-photons (TPLM) permet d’étudier l’impact de certaines maladies sur la microvasculature cérébrale en mesurant le flux sanguin dans des vaisseaux uniques situés dans des régions cérébrales millimétriques sous la surface. Les résultats des études in vitro peuvent dorénavant être corrélés à ceux obtenus in vivo. En premier lieu, ce mémoire revoit la théorie ayant permis le développement de la TPLM qui permet de prendre des mesures hémodynamiques in vivo dans des vaisseaux de très petits calibres tels des capillaires cérébraux de souris. Par la suite, son utilisation est décrite chez des souris anesthésiées afin de comparer les mesures d’hémodynamie cérébrale tels la vitesse des globules rouges, le flux de globules rouges, le flux sanguin cérébral, l’hématocrite sanguin et le diamètre des vaisseaux. Finalement, nous avons comparé les données hémodynamiques entre des souris de 3 mois normales (WT ; n=6) et des souris atteintes d’athérosclérose précoce (ATX ; n=6). Les résultats obtenus sur un nombre total de 209 capillaires (103 pour les souris WT et 106 pour les souris ATX) démontrent que les souris ATX possèdent une vitesse des globules rouges (+40%) plus grande, un flux de globule rouge plus grand (+12%) et un flux capillaire plus élevé (+14%) sans démontrer pour aucun de ces paramètres, une différence statistiquement significative. L’hématocrite moyen (35±4% vs 33±2% ; p=0.71) et le diamètre moyen des vaisseaux (4.88±0.22μm vs 4.86±0.20μm ; p=0.23) étaient également comparables. La vitesse des globules rouges a démontré une faible corrélation avec le diamètre des vaisseaux (r=0.39) et avec le flux de globules rouges/seconde (r=0.59). En conclusion, les travaux menés dans le cadre de ce mémoire de maîtrise permettent d'envisager, grâce aux nouvelles méthodes d’imagerie cérébrale telle la TPLM, une meilleure compréhension des mécanismes hémodynamiques sous-jacents à la microcirculation cérébrale. L’effet d’une pression pulsée augmentée, tel que proposée dans l’athérosclérose reste cependant à démontrer avec cette méthode d’imagerie. / Many decades of research have given us a better understanding of the effects of atherosclerosis on different organs. For example, works on the cardiovascular effects of atherosclerosis have improved the prevention, screening and treatment resulting in a better prognosis. The effects of atherosclerosis on cerebral vessels are misunderstood even if the link between brain function and cerebral perfusion is well known. With the improvements in brain imaging, there are more possibilities to better define the physiopathology of brain perfusion and the impact of disease on cerebral microvasculature. First, this work reviews the theory behind the development of two-photon laser microscopy (TPLM) and the measure of hemodynamics in small vessels such as cerebral capillaries in mice. We also describe how we measured cerebral hemodynamics in anesthetized mice: red blood cell speed, red blood cell flux, blood hematocrit, and vessel diameter. We compared results obtained between normal mice (WT ; n=6) and pathological mice (ATX ; n=6), all aged 3 months old. ATX mice are well recognized to develop early atherosclerosis and served as a model for high pulse pressure. We measured 209 cerebral capillaries (103 on WT mice and 106 on ATX mice). ATX mice tend to show a trend toward a higher red blood cell speed (+40%), higher red blood cell flux (+12%) and higher capillary flux (+14%) in ATX mice. Mean hematocrit (35±4% vs 33±2% ; p=0.71) and mean vessel diameter (4.88±0.22μm vs 4.86±0.20μm ; p=0.23) were not statistically different between both groups. Red blood cell speed showed a weak correlation with vessel diameter (r=0.39) and red blood cell flux (r=0.59). In conclusion, the TPLM should permit a better understanding of the effect of vascular disease in cerebral hemodynamics. However, the effect of high pulse pressure on cerebral microvasculature needs to be better defined.

Le vieillissement vasculaire est un phénomène inéluctable. Il s'accompagne de modifications structurelles et fonctionnelles du système cardio-vasculaire constituant la rigidité vasculaire. Ce processus dégénératif affecte essentiellement la matrice extra cellulaire des artères élastiques. La perte de l'élasticité du système vasculaire va impacter la fonction ventriculaire gauche et la perfusion cardiaque, rénale et cérébrale par des mécanismes différents. La rigidité vasculaire est un puissant marqueur de risque cardio-vasculaire. Cette notion est peu répandue dans le domaine de la cardiologie interventionnelle alors qu'elle pourrait avoir des implications pronostiques et thérapeutiques importantes. Nous nous sommes intéressés à deux domaines de la cardiologie interventionnelle, pour lesquels la rigidité vasculaire pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche, la maladie coronaire et le traitement interventionnel du rétrécissement aortique. Concernant la maladie coronaire il existe un besoin de mieux comprendre la physiopathologie de la microcirculation et de l'ischémie myocardique. La survenue des accidents coronaires aigus reste également incomplètement comprise. Nous avons abordé la problématique par une approche épidémiologique en étudiant l'impact pronostique de la rigidité vasculaire sur la mortalité liée aux coronaropathies dans une cohorte de 1034 patients hypertendus avec 30 années de suivi. La rigidité vasculaire a été appréciée par la pression pulsée et un score d'athérosclérose de l'aorte abdominale. Un lien très fort a été mis en évidence entre la rigidité vasculaire et la survenue d'infarctus du myocarde. Nous avons ensuite développé un moyen d'étudier la rigidité vasculaire localement au niveau des artères coronaires. Nous avons mis au point une technique de mesure de la vitesse de l'onde de pouls coronaire. Cette technique repose sur l'utilisation d'un guide de pression ntra-coronaire et un algorithme breveté du traitement de signal. Nous sommes parvenus à mesurer une vitesse de l'onde de pouls sur 71 artères coronaires chez 49 patients. Nous avons observé une vitesse de l'onde de pouls plus lente témoignant d'artères plus compliantes chez les patients présentant un infarctus du myocarde en comparaison aux patients présentant un angor stable. Nous avons également constaté une augmentation de la vitesse de l'onde de pouls après implantation d'un stent endocoronaire témoignant d'une rigidification attendue de l'artère coronaire. Ces travaux pourraient ouvrir une nouvelle voie de recherche dans la compréhension de l'ischémie myocardique et de la survenue de l'accident coronaire aigu à savoir l'interaction rigidité vasculaire globale et rigidité locale coronaire. Concernant le traitement interventionnel du rétrécissement aortique, de nouveaux facteurs prédictifs du bénéfice de l'intervention sont nécessaires chez des patients souvent âgés et fragiles. Nous nous sommes intéressés à l'étude du volume de calcifications de l'aorte, reflet de la rigidité vasculaire. Ce paramètre a été mesuré par scanner chez des patients traités par remplacement valvulaire aortique par voie percutanée appelé TAVI pour transcatheter aortic valve implantation. Nous avons d'abord montré que le volume de calcifications de l'aorte ascendante était un puissant marqueur de risque indépendant de mortalité cardiaque et d'insuffisance cardiaque sur une série de 127 patients consécutifs traités par TAVI, avec un suivi médian de 907 jours. Ce travail a ensuite été complété en étudiant le volume de calcifications de l'aorte totale sur une série de 164 patients. Le volume de calcifications de l'aorte complète était prédicteur de mortalité totale et cardiaque. De plus, chaque segment d'aorte pris séparément (aorte ascendante, descendante et abdominale) prédisait la mortalité cardiaque. Enfin, seul le volume de calcifications du segment ascendant était prédicteur d'insuffisance cardiaque [etc…] / Vascular aging is an inevitable phenomenon. It is accompanied by structural and functional modifications of the cardiovascular system mainly referred to as vascular stiffening. This degenerative process essentially affects the extracellular matrix of the elastic arteries. The loss of elasticity of the vascular tree affects left ventricular function as well as cardiac, renal and cerebral perfusions involving different mechanisms. Vascular stiffness is a powerful risk marker of cardiovascular disease. However, most interventional cardiologists are not familiar with this concept while it may have both important prognostic and therapeutic implications. We tackled two areas of interventional cardiology, where vascular stiffness may open new fields of research; coronary artery disease and interventional treatment of aortic stenosis namely, transcatheter aortic valve implantation (TAVI). With regards to coronary artery disease there is a need to better understand the pathophysiology of microcirculation and myocardial ischemia. Moreover, the occurrence of acute coronary events is also incompletely understood. Our first approach was epidemiological. We studied the prognostic impact of vascular stiffness on coronary artery disease mortality in a cohort of 1034 hypertensive patients after 30 years of follow-up. Vascular stiffness was assessed both by pulse pressure and by a score related to atherosclerosis of the abdominal aorta. A strong link was found between vascular stiffness and the occurrence of myocardial infarction and coronary artery disease related deaths. We then developed a way to study the local vascular stiffness at coronary artery level by measuring coronary pulse wave velocity. This technique relies on the use of an intracoronary pressure wire and a patented signal processing algorithm. We measured a coronary pulse wave velocity on 71 coronary arteries in 49 patients. Interestingly, patients with acute coronary syndromes had a lower coronary pulse wave velocity (which means more compliant arteries) when compared to patients with stable coronary artery disease. After an endocoronary stent implantation we noticed an increase of coronary pulse wave velocity in line with an expected stiffening. This work opens a new avenue of research regarding coronary perfusion physiology and plaque complications by studying the interaction of regional vascular stiffness and local coronary stiffness. Regarding TAVI, a procedure that often concerns elderly and frail patients, new factors predicting the benefit of the intervention are needed. We studied aortic calcifications as a surrogate of vascular stiffness. This parameter was measured by CT scan before TAVI. We first showed in 127 consecutive patients with a median follow-up of 907 days that ascending aorta calcifications were a powerful risk marker of cardiac mortality and heart failure after TAVI. This study was then completed by studying the volume of the whole aorta in 164 patients. The volume of calcifications of the whole aorta was a predictor of both all-cause and cardiac mortality. In addition, each segment of aorta taken separately (ascending, descending and abdominal aorta) predicted cardiac mortality. Finally, only ascending aorta calcifications predicted heart failure. These results support the hypothesis that ascending aorta calcifications are a marker of vascular stiffness and contribute to the left ventricular afterload. Moreover the volume of the whole aorta could mirror the global atherosclerosis burden of the patient. This easily measurable parameter could thus represent a new risk stratification tool in patients treated with TAVI. This work on vascular stiffness opens a new field of research in several areas of interventional cardiology. Regarding coronary artery disease, coronary pulse wave velocity could represent a way to better understand coronary perfusion, microcirculation, ischemia and the occurrence of coronary plaque rupture [etc...]

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Au cours du vieillissement, la rigidification des artères élastiques entraine une augmentation de l'amplitude de la pression pulsée centrale, qui se propage dans la microcirculation cérébrale. De façon chronique, l’élévation anormale de la pression pulsée endommage les fonctions vasculaires et cérébrales, pouvant être impliquée dans le développement d’une déficience cognitive d’origine vasculaire. Ceci est supporté par l’observation d’anomalies cérébrovasculaires chez les individus atteints de démence vasculaire et de la maladie d’Alzheimer. De plus, les individus exposés aux facteurs de risque vasculaires (hypertension, obésité, diabète, athérosclérose), démontrent une vascularisation fragilisée, une augmentation de la pression pulsée centrale et présentent un déclin cognitif. Il est donc probable qu’en association avec l’âge, les facteurs de risque vasculaires favorisent de façon mécanistique la propagation de la pression pulsée dans la circulation cérébrale et révèlent de façon prématurée le déclin cognitif. Le lien mécanistique entre l’augmentation de la pression pulsée cérébrale, les facteurs de risque vasculaires, les dommages cérébrovasculaires et l’incidence de la démence reste à être plus clairement investigué. La présente thèse vise ainsi à étudier l’hypothèse biomécanique du rôle délétère de la pression pulsée dans la détérioration des fonctions cérébrovasculaires et cognitives, avec l’âge et en association avec les facteurs de risque vasculaires, en élucidant la cascade des événements pathologiques depuis l’élévation de la pression pulsée centrale jusqu’à l’incidence de la démence. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons entrepris dans une première étude d’étudier chez la souris WT, l’impact de l’augmentation in vivo d’un stress mécanique pulsatile central (par chirurgie TAC) sur la vasculature cérébrale, le tissu cérébral et les fonctions cognitives. Ce stress a été induit en parallèle dans le modèle de souris transgénique APP/PS1 de la maladie d’Alzheimer. Nous avons pu démontrer que les vaisseaux cérébraux des souris WT et APP/PS1 sont vulnérables au stress mécanique de la pression pulsée, caractérisé par une diminution de la réponse vasodilatatrice des artères piales, une raréfaction des capillaires due à une apoptose, l’incidence de micro-hémorragies, une rupture de la barrière hémato-encéphalique et une hypoperfusion cérébrale. Ces dommages cumulatifs à la microcirculation cérébrale sont associés à une inflammation cérébrale et à une diminution des performances d’apprentissage et de mémoire de travail et spatiale des souris. De plus, le phénotype Alzheimer des souris APP/PS1 est exacerbé en présence du stress vasculaire, exprimé par l’augmentation des dépôts béta-amyloïdes, ainsi que la dysfonction endothéliale cérébrale et l’inflammation cérébrale déjà présentes dans ce modèle. Dans une deuxième étude, nous avons caractérisé les fonctions cérébrovasculaires et cognitives des souris transgéniques LDLR-/-;hApoB100+/+ avec l’ajout ou non d’un stress mécanique pulsatile central in vivo (par chirurgie TAC). Ces souris présentent des facteurs de risques des maladies cardiovasculaires (hypertension et dyslipidémie) menant au développement d’athérosclérose et miment un vieillissement artériel central accéléré (rigidité aortique et des carotides, dysfonction endothéliale, augmentation de la pression pulsée). Nous avons démontré que les souris LDLR-/-;hApoB100+/+ exhibent des anomalies cérébrovasculaires structurelles et fonctionnelles, dont une atrophie cérébrale, une dysfonction endothéliale cérébrale, une hypoperfusion cérébrale, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, des micro-hémorragies corticales, la présence d’inflammation, de sénescence et de stress oxydant au niveau vasculaire et parenchymateux. L’ensemble de ces altérations majoritairement vasculaires, sont associées à une diminution des performances cognitives et sont exacerbées en présence d’un stress vasculaire additif. Nos deux études chez la souris démontrent qu’en présence d’une pression pulsée élevée, les dommages à la microvasculature cérébrale conduisent à une perte fonctionnelle de l’homéostasie cérébrale et à un déclin cognitif, dont l’incidence est accélérée soit dans un modèle de démence ou soit de vieillissement artériel central et en présence de facteurs de risque des maladies cardiovasculaires. Nos études fournissent la démonstration mécanistique d’un continuum entre une augmentation de pression pulsée et un déclin cognitif vasculaire. / With advancing age, the large elastic arteries undergo significant stiffening, resulting in increased central pulse pressure waves that penetrates deeper the cerebral microcirculation and may result in cerebrovascular and neuronal tissue damages, likely contributing to the development of cognitive impairment from vascular injury origin. This is compatible with strong evidence between impaired cerebrovascular structure and function in the brain of patients with vascular dementia or Alzheimer’s disease. In addition, elderly individuals are subjected in their lifetime to multiple vascular risk factors (hypertension, obesity, diabetes, atherosclerosis), all of which are known to be deleterious to the vascular function, are associated with an increase in central pulse pressure and with cognitive decline. Therefore, it is likely that with age, risk factors for vascular diseases may mechanistically promote the propagation of pulse pressure into the cerebrovascular system and reveal prematurely the brain susceptibility to cognitive decline. The present thesis was conducted to study the biomechanical hypothesis of the deleterious role of the pulse pressure in the deterioration of cerebrovascular and cognitive functions, with age and in association with vascular risk factors, by elucidating the cascade of pathological events linking the increase in central pulse pressure to the expression of dementia. To validate our hypothesis, we first studied in mice the impact of the in vivo increase of central pulsatile mechanical stress (achieved by trans-aortic constriction surgery) on the cerebral vasculature, brain tissue and cognitive functions. This stress was also induced in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. We have shown that cerebral vessels of WT and APP/PS1 mice are vulnerable to the mechanical stress of the increased pulse pressure, which is characterized by a decrease in the vasodilatory response of the pial arteries, a rarefaction of the capillaries due to apoptosis, the incidence of micro-hemorrhages, a rupture of the blood-brain barrier and cerebral hypoperfusion. These cumulative damages to the cerebral microcirculation are associated with brain inflammation and poorer learning and working and spatial memory performances in mice. The Alzheimer's phenotype of APP/PS1 mice was exacerbated in the presence of elevated pulse pressure, as shown by the increase in beta-amyloid deposits, the decreased in endothelial cerebral vasodilatory responses and brain inflammation, which are already present in this model. In a second study, we sought to characterize the cerebrovascular and cognitive functions in the transgenic mouse model LDLR-/-;hApoB100+/+, subjected or not in vivo to a central pulsatile mechanical stress (by trans-aortic constriction surgery). These mice exhibit risk factors for cardiovascular diseases (hypertension and dyslipidemia), develop atherosclerosis and mimic premature central arterial aging (aortic and carotid stiffness, endothelial dysfunction, increased pulse pressure). We reported that LDLR-/-;hApoB100+/+ mice were characterized by structural and functional brain vascular abnormalities, including cerebral hypoperfusion, increased permeability of the blood-brain barrier, endothelial cerebral dysfunction, microhemorrhages, but also cerebral atrophy and the presence of inflammation, senescence and high oxidative stress at the vascular and parenchymal level. In addition, all these alterations, which are mainly vascular, were associated with a decrease in the cognitive performance of mice. Also, these vascular, parenchymal and cognitive changes were exacerbated in the presence of the vascular stress induced by transverse aortic constriction. Altogether, our two studies in mice demonstrated that, in the presence of an increase in pulse pressure, the damages to the micro-cerebrovascular system lead to loss of cerebral homeostasis and to cognitive decline, which are accelerated in a model of dementia or a model of central vascular aging and in presence or vascular risk factors. Our studies highlight the mechanistic demonstration of a continuum between an increase in pulse pressure and vascular cognitive decline.