Diss.--Medizinischen Fakultät--Berlin--Humboldt-Universität, 1992. / Bibliogr. p. 85-93.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2002. / Les chapitres 2 et 3, rédigés par l'auteur et collab., en anglais, avec résumés en français, ont été soumis ou publiés dans différents titres de périodiques. Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Thèse d'exercice : Médecine. Chirurgie générale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020 / La maladie coronarienne athérosclérotique représente la première cause de mortalité à travers le monde. De nombreux traitements existent dans le but de réduire son incidence et sa symptomatologie. Parmi ceux-ci, la chirurgie de revascularisation par pontage aorto-coronarien demeure le plus efficace, mais les risques qui lui sont associés sont importants. Le ballon intra-aortique est un outil mécanique de support à la circulation utilise en cas d’instabilité hémodynamique, notamment en contexte de pontage aorto-coronarien. Il agit en augmentant la perfusion coronarienne en diastole et en réduisant la postcharge ventriculaire gauche en systole. Son utilisation est encadrée dans plusieurs situations, mais les évidences entourant sa pratique demeurent faibles et controversées. Ce mémoire avait donc comme objectif l’évaluation de l’impact de l’installation préoperatoire d’un ballon intra-aortique sur la mortalité et le taux de complications lors d’un pontage aorto-coronarien. Une revue systématique de la littérature avec meta-analyse a ainsi été entreprise dans ce contexte à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec. Bien qu’une réduction de la mortalité ait été observée avec le ballon intra-aortique au sein des études à répartition aléatoire, de tels résultats n’ont pu être obtenus des études à caractère rétrospectif. Qui plus est, nombreuses étaient les limitations relevées au sein des essais randomisés, mandatant interprétation prudente des effets observés. À la lumière de ces résultats controversés, nous ne pouvons encourager une utilisation préoperatoire du ballon intra-aortique aussi répandue qu’elle l’est actuellement. La continuelle investigation de ce champ d’expertise est impérative afin de caractériser les risques et bénéfices réels associés à cette pratique mandatant une interprétation prudente des effets observes. À la lumière de ces résultats controversés, nous ne pouvons encourager une utilisation préoperatoire du ballon intra-aortique aussi répandue qu’elle l’est actuellement. La continuelle investigation de ce champ d’expertise est impérative afin de caractériser les risques et bénéfices réels associés à cette pratique. / Coronary artery disease is the leading cause of mortality worldwide. Several different treatments currently exist in order to reduce its incidence and symptomatology. Revascularization by coronary artery bypass graft surgery (CABG) remains the most effective option, however the risks associated with this intervention are considerable. Intra1aortic balloon pump (IABP) is a mechanical cardiac assist1device primarily used for hemodynamically unstable patients undergoing coronary artery bypass grafting. The pump increases diastolic coronary artery blood flow and reduces systolic left ventricular afterload. Use of IABP has been described in various situations but the indications regarding its installation remain weak and controversial. The purpose of this master’s thesis was to assess the impact of preoperative installation of IABP on both mortality and complication rates in patients undergoing CABG. A systemic review of the literature and a meta1 analysis were therefore completed at the Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec. While results showed a reduction in mortality with IABP in randomized controlled trials, such was not the case in retrospective studies. Moreover, many limitations reported in randomized controlled trials demanded careful interpretation in order to identify real observed effects. In light of the controversial results found, we cannot fully encourage the widespread use of preoperative intra1aortic balloon pump, as opposed to the current trend in the literature. In order to better characterize the associated risks regarding this practice, further investigation is required.

La sténose aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente dans notre société. Elle est caractérisée par un remodelage fibrocalcique conduisant à une obstruction progressive du flux sanguin. La lipoprotéine(a) (Lp[a]), une lipoprotéine similaire à la lipoprotéine de faible densité, est un facteur de risque génétique fortement associé à la SA. Malheureusement, les concentrations plasmatiques de Lp(a) sont très peu influencées par des facteurs extrinsèques, tels qu’un régime alimentaire ou une médication hypolipidémiante. Des études suggèrent que la Lp(a) serait associée aux processus de calcification dans le développement de la SA. La tomographie par émission de positons couplée à la tomographie axiale permet de détecter le processus précoce lié à calcification de la valve aortique. En effet, cette technique d’imagerie nucléaire permet d’identifier et de quantifier la microcalcification au niveau de la valve aortique, un marqueur fortement lié au développement futur de calcium. L’impact de la Lp(a) sur la microcalcification de la valve aortique n’a jamais été évalué. La mesure de la microcalcification chez des individus sans SA ayant des concentrations plus ou moins élevées de Lp(a) a été effectuée. Notre hypothèse était que les individus ayant des concentrations élevées de Lp(a) ont une microcalcification plus élevée, lorsque comparée aux individus ayant des concentrations plus faibles de Lp(a). Les résultats de cette étude ont révélé que les individus sans SA mais ayant des concentrations élevées de Lp(a) présentent une microcalcification plus importante que les individus ayant de plus faibles concentrations de Lp(a). La réalisation de ce projet de recherche nous a permis d’observer cliniquement un processus actif de calcification chez des individus avec des concentrations élevées de Lp(a), et ce, malgré l’absence clinique de la maladie, illustrant l’importance de cette lipoprotéine dans le développement de la SA. / Aortic stenosis (AS) is the most common valve disease in our society. It is characterized by fibrocalcific remodelling leading to progressive obstruction of blood flow. Lipoprotein(a) (Lp[a]), a lipoprotein similar to low-density lipoprotein, is a genetic risk factor strongly associated with AS. Plasma concentrations of Lp(a) are very little influenced by extrinsic factors, such as diet or lipid-lowering medication. Studies suggest that Lp(a) would be associated with calcification processes in the development of AS. Positron emission tomography coupled with computed tomography allows the early process related to calcification of the aortic valve to be detected. This nuclear imaging technique identifies and quantifies microcalcification at the aortic valve, a marker strongly linked to the future development of calcium. The impact of Lp(a) on aortic valve microcalcification has never been evaluated. Microcalcification measurements in individuals without AS with high or low concentrations of Lp(a) were performed. Our hypothesis was that individuals with high concentrations of Lp(a) have higher microcalcification when compared to individuals with lower concentrations of Lp(a). The results of this study revealed that individuals without AS but with high concentrations of Lp(a) have a higher microcalcification than individuals with lower concentrations of Lp(a). The completion of this research project allowed us to observe clinically an active calcification process in individuals with high concentrations of Lp(a) despite the clinical absence of the disease, illustrating the importance of this lipoprotein in the development of AS.

Les technologies complexes d’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) et tomographie par émission de positons couplée au scanner (TEP-CT) permettent d’établir de nouvelles approches de la mesure de la rigidité aortique. La rigidité artérielle est un puissant marqueur de risque cardiovasculaire, indépendant des autres facteurs de risque classique. La mesure de la vélocité d’onde de pouls (VOP) est communément admise comme « étalon-or » de la mesure de la rigidité aortique, et ce, de par ses caractéristiques de simplicité, reproductibilité et non invasivité lorsqu’elle est réalisée à l’aide de capteurs externes (capteurs mécaniques, tonomètres d’aplanation). D’une part, le but du travail présenté est de confirmer la validité de la mesure de la rigidité aortique par capteurs externes dans une population de 32 patients présentant une obésité abdominale (situation pathologique considérée comme altérant la validité de la mesure de la VOP), en comparant les résultats de la rigidité régionale aux valeurs de rigidité obtenues par IRM. D’autre part, nous confirmons l’existence d’une relation entre la détection de foyers inflammatoires et calcifiés par TEP-CT et la mesure de la rigidité aortique régionale. Un travail portant sur 26 patients bénéficiant d’un TEP-CT permet de démontrer l’existence d’une corrélation importante entre la quantité de foyers calcifiés pariétaux de l’aorte thoracique et également entre le degré d’inflammation (SUVmax) relevé sur la paroi aortique et la rigidité régionale aortique. Ces informations combinées permettront de progresser dans le domaine de la recherche de facteurs influant sur la rigidité aortique. / Nuclear magnetic resonance imaging (MRI) and hybrid imaging with X-ray computed tomography (CT) and 18 F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) permit a new approach for regional aortic stiffness measurement. Arterial stiffness has independent predictive value for total and cardiovascular mortality, coronary morbidity and mortality, fatal stroke in patients with essential hypertension, end-stage renal failure or diabetes. Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) is considered as the “gold-standard” measurement of arterial stiffness. In clinical practice, aortic stiffness can be assessed by transcutaneous waveforms over the right common artery and the right femoral artery. First, the aim of the present work is to confirm the validity of transcutaneous PWV measurements in a population of 32 obese patients (BMI=35kg.m -2), comparing with MRI aortic elastic properties measurements. In fact, obesity is considered as a possible bias for PWV assessment. Second, we confirm the existence of a relationship between inflammatory foci and calcification foci detected by hybrid PET/CT on thoracic aorta (particularly ascending aorta and aortic arch) and arterial stiffness assessed by tonometer. 26 patients referred to our department for FDG-PET/CT imaging have PWV measurements. Aortic inflammation assessed by SUVmax on PET/CT, in these patients, is associated with significant variation in aortic stiffness. These results will allow us to progress for identifying aortic stiffness determinants.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

La bicuspidie aortique représente la malformation cardiaque congénitale la plus fréquente, affectant environ 2% de la population. Paradoxalement, le mécanisme de dégénérescence accélérée d’une valve bicuspide n’est pas encore élucidé. Ce travail s’appuie sur l’analyse de modèles animaux et sur l’analyse d’une cohorte prospective de 300 patients porteurs d’une valve aortique bicuspide.Notre cohorte de 300 patients nous a permis de chercher à identifier de nouveaux gènes impliqués dans la bicuspidie aortique par des approches de séquençage nouvelle génération, mais aussi par une approche de gène candidat. La comparaison des données cliniques et échographiques des patients porteurs de bicuspidie aortique avec et sans dysfonctionnement nous a permis d’établir une corrélation entre le phénotype de la bicuspidie et fonction valvulaire.Ce travail a eu pour objectif d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la bicuspidie aortique en identifiant de nouveaux gènes candidats et d’acquérir une meilleure connaissance du processus de dégénérescence valvulaire accélérée par le biais de modèles murins et d’études cliniques. / Bicuspid Aortic Valve (BAV) is the most common congenital heart defect, affecting about 2% of the population. BAV is a heritable trait, but the genetic basis underlying this defect remains unclear. BAV is associated with an excess of morbidity and mortality related to several complications such as accelerated valve degeneration that required earlier and more frequent referral for surgery. Despite its burden, the mechanism underlying BAV degeneration has not been elucidated. Aortic valve replacement constitutes a late response to a disease whose diagnosis is often carried out earlier, at the stage of non-severity. My thesis aims to identify the pathophysiology of BAV and to investigate the mechanisms involved in BAV degeneration. Thus, this study was based on the analysis of animal models and on the examination of a prospective cohort of 300 patients with BAV. Three hundred patients with BAV were prospectively included in our cohort to identify new genes involved in BAV by next generation sequencing and candidate-gene approach. The objective of this thesis was to improve our understanding of the pathophysiology of BAV and to assess the mechanisms underlying BAV degeneration by analyzing animal and clinical models.

Introduction. La bicuspidie valvulaire aortique (BVA) est la malformation congénitale cardiaque la plus fréquente. Les causes et les origines génétiques de la BVA sont actuellement inconnues. Objectif. Ce projet de recherche vise à identifier des variations génétiques impliquées dans le développement de la BVA chez les Canadiens français. Méthodes. Neuf gènes candidats pour la BVA ont été séquencés chez 48 patients atteints. Des variations génétiques sélectionnées ont été génotypées chez 323 patients atteints de BVA et 584 contrôles et les fréquences alléliques ont été comparées entre les deux groupes. Résultats. Une variation dans le gène EGFR (rs17290301) démontre une association avec la BVA. Différentes variations sont associées à la BVA spécifiquement chez les hommes (EGFR rs533525993 et TEX26 rs12857479) et les femmes (NOTCH1 rs61751489, TGFBR2 rs1155705 et NKX2-5 rs2277923). Conclusions. Ces résultats supportent pour la première fois l’implication de variations génétiques spécifiques au genre dans le développement de la BVA. / Introduction. Bicuspid aortic valve (BAV) is the most frequent congenital heart disease. Its etiology and genetic origins are still largely unknown. Objective. This study sought to identify genetic variants associated with BAV in a French Canadian population. Methods. Nine candidate genes for BAV were sequenced in 48 BAV patients. A selection of genetic variants was genotyped in 323 BAV patients and 584 controls and their allelic frequencies were compared between the two groups. Results. A EGFR variant (rs17290301) was associated with BAV in this population. Gender-specific variants were also significantly associated with BAV (EGFR rs533525993 and TEX26 rs12857479 in men and NOTCH1 rs61751489, TGFBR2 rs1155705 and NKX2-5 rs2277923 in women). Conclusions. These results suggest for the first time a possible implication of gender-specific variants in the development of BAV.

Les travaux présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans un projet visant à fabriquer des valves aortiques bioartificielles de remplacement pour des patients atteints de maladies cardiaques. La méthode globale étudiée consiste à produire un moule sacrificiel en sucre vitrifié produit par fabrication additive, prenant la forme d’une valve aortique et injecté avec un échafaudage cellulaire. En soumettant la valve moulée aux conditions physiologiques ressenties par une valve aortique réelle, il est espéré qu’une valve aortique fonctionnelle sera développée. Un des éléments importants dans ce procédé est l’échafaudage cellulaire. Puisque ce biomatériau contient des cellules vivantes, il doit être à l’abri de toutes sources de contamination. De plus, il doit permettre aux cellules de survivre et de sécréter de la matrice extracellulaire, dans le but d’éventuellement transformer l’échafaudage cellulaire en un tissu biologique fiable. Ce mémoire présente une technique de fabrication d’échafaudages cellulaires qui tient compte des enjeux liés à l’utilisation de cellules vivantes. Il s’agit d’une preuve de concept visant à s’intégrer au projet de valves aortiques bioartificielles. Afin de tester la méthode, une expérience in vitro de fabrication et de culture dynamique fut menée. Celle-ci démontra que cette méthode de fabrication fut adaptée au contexte de travail en environnement stérile, que les cellules ensemencées dans les spécimens furent distribuées de manière homogène, et que les moules en sucre vitrifié fabriqués par impression 3D ne causèrent pas de mortalité cellulaire dans ce contexte. Toutefois, des dommages mineurs furent observés après plusieurs semaines de culture, et les taux de viabilité cellulaire furent plus bas qu’attendu à cause d’un défaut au niveau de la perfusion des spécimens. Ainsi, la technique développée est prometteuse pour le projet de fabrication de valves aortiques, mais des améliorations doivent être apportées au niveau de la perfusion et du maintien de l’intégrité physique des tissus. / The work presented in this thesis is part of a project which aims at fabricating bioartificial aortic replacement valves for patients suffering from cardiac diseases. The global method studied to achieve this consists of fabricating sacrificial molds made of carbohydrate glass, produced by additive manufacturing, replicating the geometry of an aortic valve, and injected with a cellular scaffold. By exposing the molded valve to the physiological conditions a real aortic valve would experience, it is hoped that a functional aortic valve will be developed. One important aspect of this process is the cellular scaffold. Since this biomaterial contains live cells, it has to be isolated from all possible sources of contamination. Moreover, it has to favor cell survival, as well as extracellular matrix secretion, in order to eventually transform the scaffold into a reliable biological tissue. This thesis presents a fabrication technique for cellular scaffold that takes into account all the challenges linked to the use of live cells. It is a proof of concept with the aim of being included to the artificial aortic valve project. To validate this process and its aspects, an in vitro experiment of fabrication and dynamic culture was conducted. The results of this experiment showed that this method is adapted to the sterile work environment context, and that the cells seeded in the specimens were distributed homogeneously. This experience also demonstrated that the carbohydrate molds fabricated by additive manufacturing did not cause cell mortality in this context. However, minor damage was observed after several weeks of dynamic culture, and the cell viability rates were lower than expected because of suboptimal perfusion rates. This fabrication technique for cellular scaffolds is promising for the artificial aortic valves project, but improvements in terms of perfusion and preservation of physical integrity should be made.