La sténose aortique à bas débit et bas gradient (SA-BD-BG) peut s’accompagner d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée (SA-BD-BG classique) ou préservée (SA-BD-BG paradoxale). Elles constituent un sous-ensemble de patients très difficile à caractériser. En effet, le défi chez les patients avec une SA-BD-BGest de distinguer entre une SA sévère d’une SA pseudo-sévère. L’établissement de la sévérité exacte de la SA est importante, car les patients ayant une SA réellement sévère bénéficient généralement d’un remplacement valvulaire aortique, mais sans intervention, ceux-ci auront un très mauvais pronostic. Malheureusement, les critères mesurés à l’échocardiographie au repos et à l’effort, utilisés pour détecter la sévérité de la SA selon les guides de pratique actuels, ne sont pas optimaux et par conséquent, une certaine proportion de patients ne sont pas bien diagnostiqués et ne reçoivent pas la thérapie appropriée. Il a été démontré dans notre groupe que chez les patients atteints d’une SA-BD-BG, l’aire valvulaire aortique projetée (AVAProj), mesurée à l’aide d’une échocardiographie au repos et à l’effort, est un meilleur prédicteur de sévérité de la SA et de mortalité que les critères habituels mesurés lors de l’échocardiographie au repos et à l’effort. Par contre, l’échocardiographie à l’effort ne peut être faite chez tous les patients et parfois, elle conduit à des résultats qui sont non concluants.Le degré de calcification de la valve aortique, mesuré par tomodensitométrie, est un autre paramètre utilisé pour confirmer la sévérité de la SA, mais les seuils diagnostiques et pronostiques ne sont pas encore optimisés chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. Les hypothèses sont que l’aire valvulaire aortique projetée est équivalent au degré de calcification de la valve aortique pour 1) évaluer la sévérité de la SA et 2) pour prédire la mortalité toute cause chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. L’objectif général de ce projet de maîtrise est de comparer l’aire valvulaire aortique projetée et le degré de calcification de la valve aortique pour évaluer la sévérité de la SA et prédire le devenir des patients atteints d’une SA-BD-BG. / Low flow, low gradient aortic stenosis (LF-LG-AS) may occur with depressed (classical LF-LG-AS) or with preserved (paradoxical LF-LG-AS) left ventricular ejection fraction. This entity is really difficult to characterize. Indeed, the challenge in this subgroup is to discriminate between a true-severe versus a pseudo-severe AS. It is important to determine the exact severity of AS, because patients with a true-severe AS will benefit from anaortic valve replacement and without intervention, their prognostic will be extremely poor. Unfortunately, rest and stress echocardiographic criteria recommended by the actual guidelines for patients with LF-LG-AS to assess AS severity are far from being optimal, and consequently, a substantial proportion of these patients stays misevaluated and may thus not receive the optimal therapy. Our group found that in patients with LF-LG-AS,projected aortic valve area (AVAProj), measured under rest and stress echocardiography, better predicts underlying AS severity and survival compared to traditional echocardiographic parameters. However, stress echocardiography is not possible in some patients and AS severity often remains indeterminate. The degree of aortic valve calcification, calculated by multi-detector computed tomography may be useful to confirm AS severity, but the optimal cut off values are not well established in patients with LF-LG-AS. The hypotheses related to this study are that projected aortic valve area is equivalent to the degree of aortic valve calcification to 1) evaluate AS severity and 2) to predict all-cause mortality in patients with LF-LG-AS. The general objective is to compare the projected aortic valve area and the degree of aortic valve calcification to evaluate AS severity and to predict mortality in patients with LF-LG-AS.

Le principal objectif de cette thèse est de caractériser l'écoulement dans un anévrisme abdominal aortique (AAA) sous différentes conditions physiologiques et à différents stades de son développement. Cette étude est consacrée aux AAA axisymétriques, modélisés comme une dilatation de profil gaussien et de section circulaire. Ainsi, les résultats s'appliquent surtout aux étapes précoces du développement d'un AAA. Le modèle d'AAA est caractérisé par une hauteur maximale H et une largeur W, l'unité de mesure étant le diamètre d'entrée de l'artère. Pour commencer, la dynamique est étudiée pour les écoulements stationnaires. La stabilité globale de ces écoulements de base est analysée en calculant les valeurs propres et les fonctions propres pour des perturbations de faible amplitude. Pour comprendre les mécanismes d'instabilité, le transfer d'énergie entre l'écoulement de base et les perturbations est calculé. L'écoulement pour des AAA peu profonds (ou de grande longueur) se déstabilise par un mécanisme de ‘lift-up' et les perturbations amplifiées sont stationnaires. Des anévrismes plus localisés (ou plus profonds) deviennent instables pour des nombres de Reynolds plus élevés, sans doute par instabilité elliptique ; dans cette situation, les perturbations sont des modes oscillants. Dans le cas des écoulements pulsés, deux types de profil de débit physiologique ont été considérés dans cette étude, correspondant à une situation de repos ou d'exercice physique. Ces écoulements restent collés aux parois pendant la phase de systole et un écoulement décollé est généralement observé pendant la décélération après le maximum de systole. Dans cette phase, un vortex se forme à l'extrémité aval. Ce vortex s'agrandit au cours du temps et impacte l'extrémité aval de l'AAA, ce qui conduit à de forts gradients de contrainte pariétale, qui ne sont pas observés dans les cas sains. Il a été observé que les conditions d'écoulement varient significativement avec les nombre de Womersley (Wo) et de Reynolds (Re); l'écoulement reste attaché aux parois plus longtemps pour des nombres de Womersley croissants. Le principal effet d'une augmentation de Re est un renforcement du vortex primaire qui se forme après le maximum de systole. Les décollements de l'écoulement, l'impact de vortex au bord aval de l'AAA ou encore de faibles contraintes pariétales oscillantes (des caractéristiques importantes dans les cas d'anévrismes pathologiques) sont observés même pour des anévrismes de faible profondeur. Pour des anévrismes plus développés, des vortex multiples sont observés tout au long du cycle dans la cavité de l'AAA. Une analyse de stabilité de ces écoulements de base pulsés a montré que le maximum des perturbations se développe vers l'extérmité aval des AAA. Cependant, les perturbations ne sont pas complètement confinées dans la cavité de l'AAA et se développent aussi au-delà en aval. On en déduit qu'une fois qu'un AAA s'est développé, les perturbations affectent aussi les artères saines en aval de l'AAA. Enfin, en considérant deux profils équivalents d'AAA, de formes sinusoïdale et gaussienne, la sensibilité des résultats aux détails de la géométrie a pu être établie / The main objective of this thesis is to characterise the flow fields observed in an abdominal aortic aneurysm (AAA) under different physiological conditions during its progressive enlargement. An axisymmetric AAA, modeled as an inflation of Gaussian shape on a vessel of circular cross-section, is considered in the present study. This means that the results are more significant for the early stages of growth of an AAA. The model AAA is characterized by a maximum height H and width W, made dimensionless by the upstream vessel diameter. To begin with, the flow characteristics in AAAs are investigated using steady flows. The global linear stability of the base flows is analysed by determining the eigenfrequencies and eigenfunctions of small-amplitude perturbations. In order to understand the instability mechanisms, the energy transfer between the base flow and the perturbations is computed. The flow in relatively shallow aneurysms (of relatively large width) become unstable by the lift-up mechanism and have a perturbation flow which is characterized by stationary, growing modes. More localized aneurysms (with relatively small width) become unstable at larger Reynolds numbers, presumably by an elliptic instability mechanism; in this case the perturbation flow is characterized by oscillatory modes. For the case of pulsatile flows, two types of physiological flowrate waveforms are considered in our study, corresponding to rest and exercise conditions. The flows are observed to remain attached to the walls during the systolic phase, with flow separation generally observed during the deceleration after the peak systole. During this phase, the vorticity is found to roll-up into a vortex at the proximal end. This vortex enlarges with time and impinges at the downstream end of the AAA, resulting in large spatial gradients of wall shear stress (WSS) along the wall, which are not found in the healthy case. The flow conditions are observed to vary significantly with Womersley (Wo) and Reynolds (Re) numbers, with the flow remaining attached to the walls for longer times, as the Womersley number Wo increases. The principal effect of increasing Re is that the primary vortex formed after peak systole is stronger. Clinically relevant flow characteristics of aneurysmal flow, i.e. detachement of flow and impingement on the distal end, the presence of low oscillatory WSS within the AAA, are observed even for very shallow aneurysms. For deep aneurysms, multiple vortices are observed throughout the cycle within the AAA cavity. Stability analysis of pulsatile base flows reveals that the maximum values of the perturbations are observed near the distal end of the AAA. However, they are not entirely confined to the AAA cavity and extend downstream, implying that once an AAA is formed, the disturbed flow conditions spread even to the undeformed arterial walls downstream of the AAA. Finally, by considering two equivalent AAA shapes modeled by a sinusoidal and a gaussian function, the sensitivity

Thèse d'exercice : Médecine. Imagerie médicale et radiodiagnostic : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

CCONTEXTE : En chirurgie cardiaque, la lésion myocardique ischémique péri-opératoire est associée à une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire. L’exposition au préconditionnement ischémique à distance (remote ischemic preconditioning ou RIPC) pourrait prévenir aider cette lésion myocardique. L’effet du RIPC lors d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé a été étudié. MÉTHODES : Entre mai 2014 et juin 2018, dans un centre hospitalier tertiaire (Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Québec, Canada), 81 patients ont été randomisés, en double aveugle, au groupe RIPC ou au groupe contrôle. Le RIPC était effectué à l’aide de sphygmomanomètres, soit au membre supérieur droit ou aux membres supérieur et inférieur droits. L’issue primaire impliquait le dosage sérié des biomarqueurs d’ischémie myocardique en période postopératoire. RÉSULTATS : Les patients étaient majoritairement des hommes (58%) et l’âge moyen était de 68,7 ans. Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux groupes, sauf pour la classe fonctionnelle. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en regard des taux de troponines T HS et de CK-MB postopératoires (p>0,05). Les analyses de sous-groupes n’ont pas démontré de différence dans l’élévation des troponines T HS selon le nombre de sites d’ischémie et de reperfusion (p>0,05). Le RIPC n’était pas associé à une réduction de la mortalité à 30 jours (p=1,0) et n’influençait pas la fonction cardiaque (p=0,9) ou la classe fonctionnelle (NYHA p=0,09; CCS p=0,05) au suivi à 3 mois. CONCLUSION : Le RIPC n’a pas démontré d’effet cardioprotecteur lors d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé. D’autres essais cliniques randomisés d’envergure seront nécessaires pour statuer sur le potentiel effet cardioprotecteur du RIPC en chirurgie valvulaire. / BACKGROUND : Perioperative myocardial injury is associated with a significant increase in cardiovascular morbidity and mortality in the cardiac surgery population. The use of remote ischemic preconditioning (RIPC) could help preventing myocardial injury. We studied the effect of RIPC in patients undergoing isolated aortic valve replacement surgery. METHODS : Between May 2014 and June 2018, in a tertiary care center (Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Quebec, Canada), 81 patients were randomized in a double blind fashion to RIPC or control group. RIPC was performed using a pressure cuff either only on the right upper extremity or on both the right upper and lower extremities. Primary outcome was defined as post-operative elevation of cardiac enzymes. RESULTS : Patients were predominantly male (58%) with a mean age of 68.7 years. Baseline characteristics of both groups were similar except for NYHA functional class. There were no significant differences in the postoperative levels of troponins HS T and CK-MB in the RIPC group when compared to the control group (p>0.05). In subgroup analysis, the use of multiple sites RIPC did not show a difference in troponins HS T levels when compared to the use of a single site RIPC or control group (p>0.05). RIPC was not associated with a reduction in postoperative all-cause mortality (p=1.0). RIPC did not influence cardiac function (p=0.9) or physical activity tolerance (NYHA p=0.09; CCS p=0.05) at 3 months follow-up. CONCLUSION : RIPC has not demonstrated a cardioprotective effect during aortic valve replacement surgery. Larger multicenter randomized controlled trials are needed to further investigate the potential cardioprotective effect of RIPC.

L'insuffisance mitrale fonctionnelle (IMF) est une complication fréquente aggravant le pronostic des cardiomyopathies ischémiques et non ischémiques. Elle concerne plus de 20 % des patients ayant subi un infarctus du myocarde (IDM) et sa présence est synonyme de mortalité accrue, indépendamment de sa sévérité. À l'heure actuelle, l'optimisation du traitement médical de l'insuffisance cardiaque est la seule option médicamenteuse. Malgré les grands succès de la chirurgie dans l'insuffisance mitrale (IM) organique, la prise en charge chirurgicale de cette valvulopathie est limitée. Le mécanisme de l'IMF est classiquement lié au remodelage ventriculaire gauche causant un élargissement de l'anneau mitral et le déplacement des muscles papillaires (MP) de leur emplacement d'origine, induisant un déséquilibre entre les forces de traction et de fermeture de la valve aboutissant à un défaut de coaptation. Cependant, ces concepts n'expliquent qu'en partie la grande variabilité clinique observée : des patients ayant des degrés similaires de remodelage et de dilatation ventriculaire peuvent présenter des degrés de sévérité très variables d'IM. De plus, les progrès récents en imageries tridimensionnelles (3D) ont démontré que les feuillets mitraux ne sont pas des structures passives de taille fixe, mais qu'elles peuvent s'agrandir, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance aortique (IA). Les mécanismes stimulant cette croissance restent incertains : il n'est pas clair si cela implique une croissance active des feuillets ou s'il s'agit plutôt d'un étirement passif. De plus, cette capacité d'adaptation semble altérée en post-IDM : pour une même dilatation du VG, la taille des feuillets (mesurée par écho3D) est systématiquement plus petite comparativement aux patients avec IA. Des changements tissulaires impliquant la fibrose et un épaississement anormal des feuillets ont été démontrés (par échocardiographie et analyses des valves explantées) chez des patients en post-IDM, ainsi que dans des études animales. Le rôle spécifique de ces changements dans la limitation de l'adaptation valvulaire reste à étudier. La sérotonine (5-HT) est un acteur potentiellement impliqué dans ce phénomène. En effet, un taux élevé de 5-HT dans le sang a été noté chez des patients à la suite d'un IDM. Cette augmentation est reliée à l'activation des plaquettes et à la thrombose. La 5-HT et son récepteur 5-HT₂[indice B]R sont donc responsables de fibrose valvulaire avec un rôle bien documenté dans le syndrome carcinoïde et certaines valvulopathies médicamenteuses (agonistes dopaminergiques et anorexigènes). Ces valvulopathies peuvent être prévenues avec des antagonistes du 5-HT₂[indice B]R comme la cyproheptadine. Le rôle de la 5-HT dans la genèse de l'IMF, et le potentiel thérapeutique d'une intervention ciblant le récepteur 5-HT₂[indice B]R n'ont pas été explorés auparavant. Les objectifs généraux de cette thèse sont 1) de caractériser la séquence des événements et d'explorer les mécanismes par lesquels la valve mitrale augmente sa taille en IA chronique compensée 2) d'étudier l'effet d'un infarctus sur l'adaptation observée en IA et 3) de démontrer qu'un antagoniste du 5-HT₂[indice B]R (cyproheptadine) pourrait prévenir l'apparition de l'IMF à la suite d'un IDM. Dans une première étude, nous avons étudié la séquence des évènements et les mécanismes moléculaires responsables de l'agrandissement valvulaire dans un modèle de rat avec insuffisance aortique. Nos données suggèrent que l'agrandissement des feuillets mitraux en IA est un mécanisme actif impliquant la réactivation des voies de croissance embryonnaire. Cette croissance débute rapidement après la création de l'insuffisance aortique. Dans une seconde étude, nous avons étudié l'effet d'un infarctus sur l'adaptation valvulaire qu'on observe en IA dans un modèle ovin. Nous avons ainsi observé que la présence d'IA cause une expansion de la taille des feuillets, sans IMF malgré une dilatation importante du VG, alors qu'en IA + IDM, les VG sont tout aussi grands, mais la croissance de la valve est atténuée et on note l'apparition de l'IM. Nous avons également observé des changements histologiques impliquant le développement de fibrose au sein des valves mitrale et tricuspide. Un IDM semble donc modifier la biologie de la valve mitrale et limiter sa capacité de croissance qui lui permettrait de s'adapter au VG dilaté. Finalement, dans une troisième étude, nous avons montré que la cyproheptadine administrée après un infarctus inférieur diminuait les concentrations de la sérotonine dans le sang et pouvait prévenir l'IMF, en favorisant l'adaptation valvulaire, ce qui représente une avancée potentielle dans la prise en charge de cette pathologie fréquente et morbide. / Functional mitral regurgitation (FMR) is a common and morbid complication of ischemic and non-ischemic cardiomyopathies. FMR is present in 20 % of patients after myocardial infarction (MI) and doubles mortality. Despite surgical success in organic MR, current treatment is limited for FMR. FMR has been initially described to be caused by distorted and remodeled left ventricle (LV), with subsequent papillary muscle (PM) displacement and annulus dilatation. This tethering restricts systolic motion of the leaflets and prevents a tightly sealed closure. These current concepts however fail to explain many clinical situations: despite similar LV remodeling and dilatation, it is frequent to observe a wide spectrum of MR severities. Recent progress in non-invasive 3D-imaging currently allows to measure leaflet area, and has contributed to show that mitral leaflets have the capacity to enlarge and adapt to even the largest ventricular dilatation to prevent FMR. This was demonstrated in patients with chronic aortic regurgitation (AR). However, the timing of these changes is not known, and it is not clear if leaflet enlargement is the result of active growth vs passive valve stretching. It was also demonstrated that valve enlargement is inadequate in patients with FMR after myocardial infarction. Importantly, the leaflets are not normal as it was initially assumed: the valve is thicker, stiffer with fibrotic changes. The specific role of these fibrotic changes to limit valve adaptation has not been studied thoroughly. Increased concentrations of serotonin (5-HT) have been shown after MI. This has been linked with platelet activation and thrombosis. 5-HT is known to induce valve fibrosis through the 5-HT type 2B receptor (5-HT₂[indice B]R) as seen in carcinoid valve disease and drug induced valve diseases. However, the effects of post-MI 5-HT release on valve tissue, and its role in the observed maladaptive remodeling is still elusive. The aim of this thesis was to 1) identify the timing of these morphologic changes and to explore the mechanisms leading to mitral enlargement in AR ; 2) study the effect of MI on valve growth seen in AR and 3) demonstrate that treatment with a 5-HT₂[indice B]R antagonist after MI can prevent FMR by reducing serotonin release and enhancing compensatory valve enlargement. In a first study, we studied the timing of valve growth and the molecular mechanisms leading to mitral enlargement in rat models of acute and chronic aortic regurgitation. Our data suggest that mitral leaflets undergo active growth with related cellular and matrix remodeling. This growth occurs at an early stage after AR creation. In a second study, we investigated the effect of myocardial infarction on leaflet growth seen in AR in a sheep model. We have observed that the MV can expand rapidly to match a severe LV dilatation induced by AR, without detectable FMR in the first months of the disease. Whereas, the presence of MI was associated with impaired adaptive valve growth and more functional mitral regurgitation, despite similar LV size. We also observed fibrotic changes in mitral and tricuspid leaflets, suggesting systemic valvular remodeling after MI. Therefore, the presence of MI appears to modify valve biology and impairs leaflet growth. Finally, in a third study, we showed that cyproheptadine given after inferior MI lowered blood serotonin concentrations and could prevent FMR by promoting valve adaptation. A pharmacological treatment targeting the valve tissue would represent a potential therapeutic advance for this frequent and morbid problem.

L’hypertrophie du ventricule gauche est une complication fréquente chez les gens souffrant de sténose aortique. Lorsque ces patients subissent un remplacement de la valve aortique, l’ampleur de la régression de l’hypertrophie dépend de plusieurs facteurs hémodynamiques qui sont peu ou pas modifiables. Dans ce travail, l’implication de la parathormone dans l’hypertrophie du ventricule gauche chez ces patients a été évaluée. Il s’agit d’une étude transversale comptant 195 patients recrutés 8±3,5 ans après leur chirurgie. La fonction et la masse ventriculaire gauche ont été évaluées par échocardiographie Doppler. Des mesures du niveau plasmatique de parathormone, de vitamine D, de calcium et de phosphate ont été obtenues. Les résultats démontrent que le niveau de parathormone est associé de façon indépendante et significative avec la masse ventriculaire gauche et l’hypertrophie du ventricule gauche. De plus, le niveau de vitamine D et la fonction rénale étaient en corrélation inverse avec le niveau de parathormone. / Left ventricular hypertrophy is a frequent complication in patients suffering from aortic stenosis. When these patients undergo an aortic valve replacement, the extent to which the left ventricular hypertrophy regresses depends on hemodynamic factors, which are often irreversible. In this work, we investigated the contribution of parathormone to left ventricular hypertrophy in these patients. In this cross-sectional study, we investigated 195 patients at a mean of 8±3.5 years following their aortic valve replacement. Left ventricular function and mass were measured by Doppler echocardiography. We dosed the plasma levels of parathormone, vitamin D, calcium and phosphate. The results showed an independent and significant association between parathormone blood level and left ventricular mass and hypertrophy. Furthermore, plasma level of vitamin D and renal function were inversely correlated with plasma level of parathormone.

Les pathologies cardiovasculaires sont le plus souvent l’aboutissement des processus liés à l’athérosclérose. Elles représentent la première cause de morbi-mortalité dans le monde et leur incidence s’accroit avec le vieillissement de la population et l’expansion de facteurs de risques comme le diabète ou l’obésité. La sténose valvulaire aortique (SVA) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays développés présentant de nombreux points communs avec l’athérosclérose vasculaire. En plus des facteurs de risque, les lésions valvulaires et les lésions vasculaires partagent des similitudes dans les processus physiopathologiques impliqués comme l’inflammation, la fibrose, l’angiogenèse et la calcification. Ce dernier processus apparait dans les stades avancés des pathologies liées à l’athérosclérose et joue un rôle critique via son implication dans la stabilité de la plaque ou l’épaississement des cuspides valvulaires aortiques. Les macrophages, cellules issues de la différenciation des monocytes infiltrés, jouent un rôle prépondérant dans ces lésions via les phénotypes classiques (M1) et alternatifs (M2). Néanmoins cette dichotomie ne reflète pas complètement la variété de leur plasticité et les différents phénotypes induits notamment par le microenvironnement des monocytes/macrophages (zones riches en lipides, zones riches en fer ou zones riches en calcification). Dans la valve aortique, les cellules interstitielles de valve (VIC) forment la population cellulaire la plus présente au sein de la valve aortique. Ces cellules jouent un rôle déterminant dans le maintien du tissu valvulaire, mais également dans les processus de calcification menant à la SVA. Dans un premier temps, cette thèse a pour but d’étudier la capacité des macrophages à former des ostéoclastes, cellules responsables de la dégradation de la matrice osseuse, au sein des plaques d’athérosclérose. Dans un second temps, ce travail se focalisera sur les processus de calcification de la valve aortique via l’étude du rôle de la leptine dans les calcifications valvulaires (étude a priori) puis dans une étude transcriptomique sans a priori de VIC issues de valve sténosées et non-sténosées. Nos résultats sur les macrophages montrent ex vivo que les cellules en bordure des calcifications vasculaires sont des macrophages alternatifs de type M2. In vitro, ces cellules sont incapables de se différencier en ostéoclastes et de résorber une matrice osseuse. Pour l’étude de l’effet de la leptine sur les VIC, nous montrons que la leptine sérique est plus élevée chez des patients présentant une SVA, nous confirmons que la leptine et son récepteur sont exprimés au sein des valves aortiques et que la leptine favorise la différenciation ostéoblastique des VIC de manière dépendante des voies Akt et ERK. Enfin, l’étude transcriptomique a permis de mettre en évidence une nouvelle voie métabolique dérégulée dans les VIC. Cette enzyme est sous exprimée dans les VIC issues de valves pathologiques et dans les zones calcifiées des valves aortiques sténosées. Par ailleurs, le traitement des VIC par le produit de cette enzyme en milieu procalcifiant inhibe la calcification. Cette thèse met en avant de nouveaux indices sur les processus de calcification observés dans les plaques d’athérosclérose et les valves aortiques sténosées. Ces résultats décrivent l’impossibilité des M2 à former des ostéoclastes capables de résorber les calcifications. Il sera intéressant d’étudier le phénotype des macrophages en bordure des calcifications des valves aortiques sténosées. D’autre part, il sera intéressant d’étudier l’origine de la leptine dans la valve et son mécanisme d’action sur les VIC. Enfin, ce travail a mis à jour une nouvelle voie métabolique, impliquée dans le développement des calcifications valvulaires, qui pourrait constituer une voie thérapeutique innovante dans le traitement médicamenteux de la SVA. / Cardiovascular diseases (CVD) are the most often outcome of atherosclerosis processes. CVD are the first leading cause of death rate with an increasing incidence due to ageing populations and expansion of risk factors such as diabetes mellitus or obesity. Aortic valve stenosis (AVS) is the most frequent valvulopathy in developed countries sharing common points with vascular atherosclerosis. More than only risk factors, valvular and vascular lesions share common pathophysiological processes implicated in the development of the disease such as inflammation, fibrosis, angiogenesis and calcification. This last process appears in late stages of atherosclerosis diseases and play critical roles via implication in plaque stability or thickening of the aortic valve. Macrophages are cells deriving from infiltrated monocytes, playing an important role in the inflammatory state of lesions via classical (M1) or alternative phenotypes (M2) phenotypes. Nevertheless, this dichotomy does not reflect completely the variety of their plasticity and different phenotypes induced by the microenvironment of monocytes/macrophages (lipid riche zone, iron riche zone or calcium rich zone). In the aortic valve, valvular interstitial cells (VIC) are the most prominent cell type found in the aortic valve. These cells play a major role not only in the valve tissue homeostasis but also in the calcification processes leading to AVS. In a first part, the aim of this thesis is to elucidate the ability of macrophages to differentiate into osteoclasts, cell type responsible for bone matrix remodeling, inside atherosclerosis plaques. In a second part, this work will focus on the calcification processes occurring in the aortic valve via the study of the role of leptin in valvular calcification (association study) and then in a transcriptomic analysis of VIC isolated from calcified versus non calcified aortic valves (genome-wide expression study). Our results about macrophages show that ex vivo cell surrounding vascular calcification are alternative M2 macrophages. In vitro, these cells are no able to differentiate into true osteoclasts nor to resorb calcium deposits. Concerning the role of leptin on VIC, the results show that serum leptin is higher in patients with AVS, leptin and its receptors are expressed in the aortic valves and leptin enhances the osteoblast différenciation of VIC in an Akt and ERK dependant manner. Finally, the transcriptomic analysis allowed to highlight a new pathway deregulated in VIC. This enzyme is underexpressed in VIC isolated from calcified aortic valves and in the calcified zonesAbstract4of stenosed aortic valves. Otherwise, treating VIC with the product of this enzyme in a procalcifying medium inhibits calcification processes.This thesis highlights new insights into the calcification processes occurring in atherosclerosis lesions and calcified aortic valves. These results describe that M2 macrophages cannot differentiate into osteoclasts and reverse calcification formation inside atherosclerosis plaques. In parallel, it would be interesting to study the macrophages phenotypes surrounding calcium deposits in stenosed aortic valves. Then, it will be interesting to decipher the origin of leptin and its precise mechanism of action on VIC. Finally this work points out a new metabolic pathway implicated in the development of valvular calcification which could be a medical treatment of SVA.

Le rétrécissement aortique calcifié dégénératif (RAC) représente la principale pathologie valvulaire cardiaque dans les pays occidentaux (2% à 7% de la population après 65 ans). Il n’existe, à ce jour, aucun traitement médical qui permette de stopper ou de prévenir la progression du RAC. Le seul traitement du RAC sévère est le remplacement valvulaire aortique chirurgical ou par cathétérisme (TAVI) en cas de symptômes (dyspnée,douleur thoracique ou syncope), de dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<50%) ou de mauvaise tolérance fonctionnelle lors d’un test d’effort. À l’inverse, la prise en charge des patients asymptomatiques avec un RAC sévère est controversée devant le risque de mort subite ou de détérioration myocardique irréversible sans traitement et le risque de la chirurgie cardiaque prophylactique et des complications prothétiques. De plus, le RAC intéresse une population de plus en plus âgée où la présence de symptômes peut être difficilement évaluable et où s’associent des facteurs de risques et des comorbidités cardiovasculaires rendant la stratégie clinique de plus en plus compliquée. Enfin, il semble que parmi les patients avec un RAC serré asymptomatique, certains sont à plus haut risque d’évènements et bénéficieraient peut être d’une chirurgie plus précoce. L’identification de marqueurs de progression et pronostiques objectifs dans ce sous-groupe de patients constitue donc un enjeu très important. / Aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in Westerncountries AS (2%–7% of the population after 65 years old) for which valve replacement is theonly curative treatment. Current guidelines recommend surgery in patients with severe ASand either symptoms or left ventricular systolic dysfunction (LVEF<50%). However,treatment of asymptomatic patients remains controversial due, on the one side, to the riskof sudden death without preceding symptoms and irreversible myocardial dysfunction and,on the other side, to the risk of surgery and prosthetic valve complications. Identifyingsubsets of asymptomatic AS patients with preserved left ventricular ejection fraction whomay benefit from early or prophylactic surgery is therefore a critical clinical challenge.

La bicuspidie valvulaire aortique (BAV) est l’anomalie congénitale cardiaque la plus fréquente. Les patients qui en sont atteints sont plus à risque de développer de multiples complications cardiovasculaires au cours de leur vie. Celles-ci peuvent toucher la valve aortique en elle-même, avec le développement de valvulopathies telles que la sténose aortique (SA), mais elles peuvent également toucher l’aorte, avec le développement d’une aortopathie, et/ou le ventricule gauche (VG), avec le développement d’une dysfonction ventriculaire. La SA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment retrouvée chez les patients avec BAV. Elle se caractérise par un épaississement et un remodelage fibro-calcique des feuillets valvulaires qui conduisent à un rétrécissement progressif de l’ouverture de la valve. Comparativement aux patients avec une valve aortique de morphologie normale (valve aortique tricuspide [TAV]), la SA se développe plus précocement chez les patients avec une BAV (10 à 20 ans plus tôt). Ainsi, les patients avec une BAV peuvent développer des complications cardiovasculaires qui se situent sur un large spectre. Certains patients peuvent développer de manière isolée une maladie valvulaire sténosante tandis que d’autres peuvent développer de manière concomitante une aortopathie et/ou une dysfonction ventriculaire gauche. Cependant, une fois ces dysfonctions initiées et établies, les données et les évidences concernant leur progression restent encore peu nombreuses chez les patients avec une BAV. On assume généralement que ces patients se comportent de la même manière que les patients avec une valve aortique de morphologie normale (TAV) pour un même type d’atteinte, mais ceci n’est peut-être pas vrai. Étant donné qu’il y a encore relativement peu d’études et de données faisant la distinction et comparant de manière systématique la progression des maladies valvulaires, ventriculaires et/ou aortiques entre les patients avec BAV et ceux avec TAV, il est légitime de se demander si les recommandations actuelles sans distinction pour la morphologie de la valve aortique sont valides et suffisantes. En outre, il est aussi légitime de se demander si ces recommandations qui sont principalement établies à partir de données obtenues majoritairement chez des patients avec une TAV peuvent être généralisées aux patients avec une BAV. En effet, à quelques exceptions près, il n’existe actuellement pas de recommandations propres aux patients avec une BAV. Ces derniers suivent généralement les mêmes recommandations que la population générale avec TAV. Les recommandations de prise en charge thérapeutique ne sont donc pas spécifiques, ne sont peut-être pas adaptées et ne tiennent pas compte du fardeau cardiovasculaire global des patients avec une BAV. Or, il est possible que les patients avec une BAV ou un certain sous-groupe de ces patients puissent présenter des atteintes différentes, qui se développent différemment et/ou qui progressent différemment par rapport aux patients avec une TAV. iii L’objectif général de mon projet de doctorat est donc d’étudier la présentation et la progression des différentes atteintes cardiovasculaires pouvant affecter les patients avec une BAV, en particulier la sténose aortique, et d’obtenir des déterminants de progression plus adaptés et spécifiques aux patients atteints de BAV. / Bicuspid aortic valve (BAV) is the most frequent congenital heart disease. Patients with BAV are at higher risk of developing multiple cardiovascular complications during their life. These dysfunctions can affect the aortic valve itself, with the development of valvular heart diseases such as aortic stenosis (AS), but they can also affect the aorta, with the development of an aortopathy, and/or the left ventricle (LV), with the development of ventricular dysfunction. AS is the most frequent cardiovascular complication associated with BAV. It is characterized by a thickening and a fibrocalcific remodeling of the valvular leaflets which lead to a progressive narrowing of the valvular opening. Compared to patients with a morphologically normal aortic valve, i.e. a tricuspid aortic valve (TAV), AS develops earlier in patients with BAV (10 to 20 years earlier). Thus, patients with BAV can develop cardiovascular dysfunctions that are on a large spectrum. Some patients can develop an isolated AS while others can develop concomitant aortopathy and/or LV dysfunction. However, once dysfunctions are initiated and established, data and evidence on their progression are few in patients with BAV. We generally assume that these patients behave in the same way as patients with TAV for the same type of dysfunction, but that may not be true. Given that there are quite few studies and data distinguishing and comparing systematically progression of valvular, ventricular and/or aortic diseases progression between patients with BAV and those with TAV, it is legitimate to wonder if current recommendations that do not distinguish for aortic valve morphology are valid and enough. Moreover, it is also legitimate to wonder if these recommendations that are mainly established from data obtained from patients with TAV can be generalized to patients with BAV. Indeed, with very few exceptions, there is currently no specific recommendations to patients with BAV. The latter generally follows the same recommendations than the general population with TAV. The therapeutic management recommendations are thus non-specific, maybe not adapted and do not take into account the global cardiovascular burden of patients with BAV. Yet, it is possible that patients with BAV or a subgroup of these patients can present with different dysfunctions, that develop or progress differently compared to patients with TAV. The general objective of my PhD project is thus to study the presentation and progression of different cardiovascular dysfunctions that can affect patients with BAV, especially AS, and obtain determinants of progression that are more adapted and specific to patients with BAV.