Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l'augmentation de l'espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l'ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d'un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d'améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA. / Calcific aortic valve disease (CAVD) is a common disease that causes the narrowing of the aortic valve due to fibrosis and calcification of the valve leaflets. The risk of CAVD increases with age. Due to the increase in life expectancy, CAVD is becoming a major public health problem. CAVD is fatal in the absence of medical treatment. Currently, surgery is the only treatment for severe stages of the disease, but nearly 50% of individual with CAVD are not eligible for surgery; mainly because of the presence of comorbidities. Several biological processes have been associated with the disease but the specific cell signaling pathways and genes implicated in CAVD development and progression are yet to be discovered. Thus, it is urgent to discover the susceptibility genes for CAVD, which will help identify individuals at risk as well as biomarkers and therapeutic targets for developing medication to reverse or limit disease progression. The objective of this thesis was to identify the molecular basis of CAVD. Modern genomic approaches including candidate gene and genome-wide association studies (GWAS) were performed with large DNA collections of patients well-characterized for CAVD. Whole-genome gene expression studies were also performed to compare calcified bicuspid and tricuspid valves with normal aortic valves using microarrays and RNA-Sequencing. A GWAS meta-analysis was performed using two cohorts of patients with CAVD from Quebec City and Paris. The integration of different whole-genome approaches revealed a new gene associated with CAVD called CACNA1C. This work also confirmed the potential role of NOTCH1 and RUNX2 in CAVD. In addition, this work identified new genes differentially expressed in calcified compared to normal aortic valves that are implicated in biological processes involved in the disease. These new developments are important to better understand the pathophysiological processes implicated in aortic valve calcification. Several genes differentially expressed in calcified compared to normal valves are targets for existing and emerging drugs. In general, this work has increased the knowledge about the etiology of CAVD in patients with bicuspid and tricuspid aortic valves and has identified new susceptibility genes for the development of this disease. The data generated by this project are the base of future important discoveries that will improve treatment options and the quality of life of patients with CAVD.

Les maladies valvulaires sont un problème de santé majeur et grandissant. Les substituts pour remplacer les valves cardiaques disponibles présentement comportent plusieurs inconvénients, dont la prise de médicaments antirejets ou anticoagulants, ainsi que la calcification. De plus, ils ne sont pas adaptés pour les jeunes patients à cause de leur taille inadéquate et de l'impossibilité de croissance. L'objectif est de fabriquer une valve aortique vivante grâce une technique innovante de moulage de tissus biologiques produits par génie tissulaire, pour remédier à ces problèmes. Un moule en sucre vitrifié sous la forme de valve cardiaque à trois feuillets est fabriqué par impression 3D. Un mélange d'alginate (hydrogel biocompatible) et de cellules est coulé dans le moule et se gélifie. Le moule est ensuite dissout dans une solution aqueuse laissant place à la valve. Les objectifs du projet étaient de produire une valve fonctionnelle et de géométrie optimale mais exempte de cellules et d'étudier l'impact de l'alginate sur la viabilité cellulaire. Des modifications à la conception, l'impression et la recette d'alginate sans cellules ont été réalisées afin d'obtenir une valve avec peu de défauts et dont la résistance fut testée en bioréacteur. La littérature suggère qu'un haut pourcentage d'alginate est nocif pour les cellules. Une étude sur des disques d'alginate avec cellules fut réalisée pour évaluer cet impact. Ces disques ont été fabriqués en conditions stériles et cultivés pendant 24h ou sept jours. Des tests de viabilité ont montré que les pourcentages d'alginate étudiés n'avaient pas d'influence sur la viabilité cellulaire, validant l'utilisation de la concentration d'alginate pour la fabrication d'un substitut de valve aortique par génie tissulaire. À terme, l'alginate servira d'échafaudage pour les cellules qui produiront leurs propres tissus biologiques. Ces derniers remplaceront l'alginate qui se dégradera avec le temps, laissant place à une valve uniquement composée de tissus biologiques. / Heart valve disease is a major and growing health problem. The currently available heart valve substitutes have several drawbacks, including the use of immune-suppressors or anticoagulant medication, as well as calcification. In addition, they are not suitable for young patients because of their inadequate size and their inability to grow. The objective is to create a living aortic valve using an innovative tissue-engineering molding technique of biological tissue to address these issues. A vitrified sugar mold in the shape of a trileaflet heart valve is 3D printed. A mixture of alginate (a biocompatible hydrogel) and cells is poured and cast into the mold. Upon gelling of the alginate scaffold, the mold is then dissolved in an aqueous solution, leaving the alginate valve. The objectives of this project were to produce a perfect cell-free but functional and geometrically adequate aortic valve and to study the impact of alginate on cell viability. Modifications to the design, printing and recipe of the cell-free alginate were made to obtain a valve with few defects and which resistance was tested in a bioreactor. The literature suggests that a high percentage of alginate can be harmful to the cells. A study on cellular alginate discs was performed to evaluate this impact. These discs were produced under sterile conditions and were cultured for 24 hours or seven days. Viability tests showed that the alginate percentages tested had no influence on cell viability, validating the use of the alginate concentration to produce a tissue-engineered aortic valve substitute. Eventually, the alginate will be used as a scaffold for cells that will produce their own biological tissues. The latter will replace the alginate which will degrade over time, leaving a valve only composed of biological tissue.

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Les nouvelles technologies d'imagerie basées sur la tomodensitométrie en coupe permettent l'évaluation de très haute qualité de la structure 3D de l'aorte thoracique. La reconstruction virtuelle et les modèles géométriques de l'aorte sont indispensables à l'exploitation des images dont le temps de traitement manuel reste cependant considérable et les outils numériques insuffisants ou inadaptés pour mesurer correctement sa morphologie. L'aorte n'est pas un simple tube de conduction du sang mais un organe de régulation de la pulsatilité des ondes de pression provoquées par l'éjection cardiaque. Ses désordres biomécaniques peuvent accélérer la formation de calcifications dans sa paroi et entrainer des risques de graves complications, comme les anévrismes et les dissections. La réparation aortique basée sur l'implantation d'endoprothèses est en pleine évolution et requiert des renseignements morphologiques précis pour en améliorer le taux de succès. Notre objectif a été d'étudier la géométrie tridimensionnelle de l'aorte en développant des algorithmes appropriés. Une plateforme informatique a été conçue et testée pour étudier trois pathologies de l'aorte: l'athérosclérose calcifiée, l'anévrisme et la dissection. L'hypothèse du travail a été que la géométrie spécifique des artères de chaque individu joue un rôle complémentaire à celui des facteurs de risque traditionnels dans le développement de ces pathologies. Notre premier travail a montré que trois facteurs résument 80% de la variabilité géométrique de l'aorte thoracique: le volume aortique, le déroulement et la symétrie de l'arche aortique, avec des taux de variabilité respectifs de 46%, 22% et 12%. Dans deux travaux suivants, nous avons montré que les calcifications de l'aorte thoracique se concentrent principalement dans la crosse et dans le segment descendant proximal, et que cette distribution était associée à la morphologie de l'aorte indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle et des facteurs de risque traditionnels. Le quatrième travail a montré que le score de dépôt calcique dans toute l'aorte thoracique incluant la crosse était plus étroitement associé aux complications non-cardiaques, vasculaires périphériques et cérébrales, que le score traditionnel de calcium coronaire. Il faut noter que la crosse aortique n'est pas visualisée dans les études de routine de calcium coronaire sans injection. Le cinquième travail décrit un modèle déformable capable de segmenter la lumière aortique dans un contexte pathologique. Il a été appliqué pour étudier de façon automatisée la taille d'un anévrisme abdominal avant et après la pose d'une endoprothèse. Dans le dernier travail, la méthode précédente a été adaptée pour étudier la géométrie aortique des patients atteints de dissection comparativement à un groupe témoin de patients qui en étaient indemnes. Trois variables géométriques ont été identifiées dans le modèle de prédiction du risque de dissection: le diamètre de la crosse, la longueur de l'aorte thoracique et l'âge. En conclusion, nos résultats montrent que les maladies aortiques sont étroitement associées à la géométrie de l'aorte indépendamment des facteurs de risque traditionnels. Les algorithmes que nous avons développés ouvrent la voie à l'automatisation et à une réduction de la variabilité des mesures. / New imaging technologies, including those associated with multislice computed tomography, allow to evaluate the structure of the thoracic aorta in 3D with an impressive resolution. Aortic virtual reconstruction and geometric modeling are essential for imaging evaluation because manual measurements are time-consuming, and the available tools still need to be adapted to complex aortic morphologies. The aorta is more than a simple tubular conduit vessel for blood. It also regulates the pulsatile pressure waves that are injected into the arterial system by the left ventricle. The biomechanical disorders produced by these waves can accelerate the formation of calcium deposits within the arterial wall. Furthermore, they are thought to be responsible for severe aortic complications, including aneurysms and dissections. Endovascular aortic repair is a modern technique based on the implantation of an endograft to restore the normal blood flow. Precise morphological measurements are required to improve this technique, for both surgery planning and patient follow up. Our objective was to develop original algorithms to study the aortic geometry in 3D. A computing platform was designed and tested to analyze three main aortic pathologies: calcified atherosclerosis, aneurysms and dissections. The hypothesis of our study was that the individual arterial geometry of a subject plays a complementary role in the development of vascular pathologies beyond traditional risk factors. Our first work revealed that 80% of the total geometric variability in the thoracic aorta might be explained using 3 factors: the aortic volume, the aortic arc unfolding and its asymmetry. Variability percentages accounted for 46%, 22% and 12%, respectively. The next 2 works, showed that calcifications in the thoracic aorta were concentrated in the aortic arch and in the proximal descending segment. This spatial distribution was associated with aortic morphology, independently of age, sex, body surface area and traditional risk factors. Our fourth article revealed that calcium deposits in the entire thoracic aorta (including the aortic arch) was associated with non-cardiac events, beyond the standard coronary artery calcium score. It is noteworthy that the aortic arch region is systematically excluded from standard scans. Our fifth manuscript described a novel deformable model applied to the aortic segmentation under pathological contexts. It was used to estimate the size and shape of abdominal aneurysms before and after endograft implantation. In the last work, this method was adapted to study the geometry of the thoracic aorta of patients with an aortic dissection with respect to a control group. Three anatomic variables were identified for the risk prediction model: the aortic arch diameter, the thoracic aortic length and the age of the patient. In conclusion, our results show that aortic diseases are closely associated with aortic geometry, independently from traditional risk factors. The developed algorithms improved the automation of measurements and reduced the variability of the estimations.

Nous avons développé un modèle numérique du traitement des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) en utilisant l'analyse par éléments finis (FEA). L'objectif est de simuler les différentes étapes de la procédure endovasculaire dans la phase préopératoire. Pour cela, dans un premier temps, on a fait des études expérimentales Macro et Nano de rupture, indentation, traction, frottement des outils métalliques et des biomatériaux. Ensuite, on a développé une nouvelle approche de la conception des structures anatomiques très angulées et hétérogènes, et enfin, on a crée une maquette numérique de l'interaction outils métalliques et biomatériaux. Dans ce modèle, nous avons pris en compte la géométrie réelle reconstituée à partir des scans, une caractérisation locale des propriétés mécaniques guide / cathéter, une cartographie des propriétés des matériaux composites en fonction de la qualité pariétale, et une projection de l'environnement de l'artère dans l'outil de simulation. Nos résultats ont été validés grâce à un recalage entre les données cliniques et notre simulation pour un groupe donné de patients, dont les artères sont très tortueuses et calcifiées. Cet outil d'aide à l'acte chirurgical permet de contrôler avec précision la navigation endovasculaire en péropératoire, prédire la faisabilité de la chirurgie avec une fiabilité ainsi que d'optimiser le nombre d'outils métalliques pour chaque patient, en tenant compte du risque de rupture des zones avec fortes tortuosités et hétérogénéités.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1983. N°: 233.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le traitement endovasculaire (EVAR) de l’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) vise à mettre en place une endoprothèse (EP) au sein du sac anévrismal afin d’éviter sa rupture. Si cette chirurgie a l’avantage d’être mini-invasive et de pouvoir être utilisée pour des patients non éligibles à la chirurgie ouverte classique, il existe cependant plusieurs événements indésirables, pouvant apparaître au cours du suivi du patient. Mieux connaître le comportement mécanique des EPs permettrait ainsi d’améliorer leur conception et leur durabilité, principaux verrous au recours systématique à l’EVAR. Ainsi, une méthode de modélisation numérique multi matériaux des EPs a été développée. Les modèles numériques d’EPs ont été validés à partir d’une analyse d’images 3D obtenues par tomographie aux rayons X, montrant ainsi leur fiabilité. Les performances mécaniques de plusieurs EPs disponibles sur le marché ont ensuite été évaluées sur différents essais de plus en plus proches des conditions in vivo subies par ces dispositifs. Les EPs ont ainsi été soumises à des essais de flexion pure puis à des essais combinant flexion et pressurisation. La flexibilité des EPs et la réponse mécanique de leurs composants ont été comparées. Il a été montré que l’architecture de l’EP avait une influence significative sur ses performances mécaniques. Enfin, le déploiement des EPs au sein de deux modèles d’anévrismes a été simulé, permettant de mettre en évidence d’autres complications, comme les endofuites de type I. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nombreuses perspectives, et notamment au développement d’un logiciel d’aide à la décision à destination des chirurgiens. / The aim of the endovascular repair (EVAR) of abdominal aortic aneurysm (AAA) is to set up a stent-graft (SG) within the aneurysm in order to avoid its rupture. This surgery is mini-invasive and can be used for patients who are ineligible for open surgery. However, complications mainly due to mechanical issues can occur during patient follow-up, such as endoleak or stenosis for example. A better knowledge of SG mechanical behaviour could be useful to improve SG design and durability which still prevents surgeons to use this treatment systematically. A new methodology to model multi-material SGs has been developed. Special attention has been paid to the mechanical characterization of stent and graft materials. SG numerical models have been qualitatively and quantitatively validated on a bending test by the means of tomographic acquisitions and image processing, showing their reliability. Mechanical performances of several marketed SGs have been assessed through various tests increasingly closer to the in vivo conditions undergone by the devices. SGs have been subjected to pure bending tests, then to tests combining bending and pressurisation. SG flexibility and components mechanical response have been compared and SGs have been ranked according to their performances. It has been shown that SG architecture has a significant influence on SG mechanical performances. Finally, SG deployment within two aneurysm models has been successfully simulated. The latter study highlighted other complications, like type I endoleak. This work has many promising perspectives, especially the development of a computer-aided surgery.Finite element analysis of the mechanical performances of aortic stent-grafts: application to the treatment of tortuous aneurysms.

La création, la validation et le développement du tonomètre PulsePen® ainsi que la vérification de nouvelles approches méthodologiques pour l’évaluation du vieillissement des gros troncs artériels constituent l’objet de cette thèse. Trois appareils utilisés dans la pratique clinique et dans la recherche pour déterminer la vitesse de l’onde de pouls, se basant sur trois méthodes différentes, ont été comparés. Cette étude confirme la fiabilité du PulsePen® et du Complior® pour l’étude des propriétés viscoélastiques de l’aorte. Les valeurs de normalité de la vitesse de l’onde de pouls mesurée avec le PulsePen® ont été définies par une étude multicentrique chez les jeunes en âge scolaire, entre 6 et 20 ans. Cette étude a fourni les valeurs de référence en percentiles, en fonction de l’âge et de la taille. Les valeurs de référence de la vitesse de l’onde de pouls ont été définies aussi pour les sujet âgés de plus de 80 ans dans l’étude multicentrique PARTAGE. Dans la même étude, l’analyse de la morphologie de la courbe de pression centrale a permis de démontrer une importante corrélation entre l’amplification de la pression artérielle et la présence de cardiopathie chez les sujets âgés. Enfin, l'étude a porté sur le rapport entre rigidité vasculaire et athérosclérose, et l’influence des facteurs déterminants le syndrome métabolique sur l’épaisseur intima-media et sur la vitesse de l’onde de pouls. D’autre part, nous avons démontré le rôle indépendant de la stéatose hépatique sur la rigidité artérielle / The object of this thesis is conception, validation and development of PulsePen® tonometer and study of new methods to evaluate the aging of aorta and its principal branches. Three devices currently used in clinical practice to determine pulse wave velocity, using three different methods, were compared. This study confirmed the reliability of PulsePen® and Complior® devices to investigate the viscoelastic properties of the large arteries. Reference values of pulse wave velocity in children and teenagers were defined in a multicentric study. This study provided the percentiles of reference values depending on age and height. The multicentric study PARTAGE identified the reference values of pulse wave velocity about a population of elderly aged >80 years. This study demonstrated that pulse wave velocity and blood pressure amplification are complementary methods in studying cardiovascular risk and that pulse wave velocity is more linked to major cardiovascular risk factors, whereas blood pressure amplification is strongly linked to the presence of heart disease and for which low values can be considered as the expression of cardiac damage in elderly. Finally the relationship between arterial stiffness and atherosclerosis was studied, besides the influence of factors determining metabolic syndrome on intima-media thickness and pulse wave velocity. The independent and significant role of non alcoholic fatty liver disease on arterial stiffness was shown