La pneumonie nosocomiale est l'infection la plus fréquente et la plus grave rencontrée en réanimation, notamment chez les patients sous ventilation mécanique invasive. L'objectif de ces travaux de thèse est d'élaborer des outils d'optimisation de la prévention des Pneumonies nosocomiales Acquises sous Ventilation Mécanique (PAVM) en utilisant les informations de la base de donnée OUCOMEREA. Ainsi, un score de PAVM a été construit à partir d'une régression logistique hiérarchique mixte à effet aléatoire permettant de comparer les structures de soin. Le modèle de régression logistique présentant quelques insuffisances, nos travaux ont été orientés vers les modèles multi-états. En particulier, nous avons étudié le modèle Progressive Disability à partir duquel la mortalité attribuable à la PAVM a été évaluée efficacement et les groupes de patients ayant une mortalité imputable très élevée ont été identifié. Ce modèle a été simplifié en modèle Disability. Par la suite, les covariables sont incluses via l'estimateur de Breslow et la mortalité imputable est ré-estimée. A partir du modèle Disability, une prédiction globale et individualisée de la PAVM dans les trois jours qui suivent l'instant d'observation est construite. La performance de la prédiction est évaluée par une fonction de perte pondérée par la fréquence des évènements au cours du temps.

Le risque attribuable est un outil épidémiologique apparu dans les années 1950 aujourd’hui encore assez peu utilisé. Il permet d’estimer la proportion de cas d’une maladie potentiellement évitable par suppression ou réduction de l’exposition d’une population à un facteur de risque. Son principal intérêt réside dans la prise en compte concomitante de l’ampleur d’effet du facteur de risque et de la distribution de ce facteur au sein de la population. Après une présentation des caractéristiques essentielles du risque attribuable et des principes de son estimation à partir d’une étude cas-témoins, nous proposons un cadre conceptuel qui permet d’estimer l’impact d’une intervention de santé publique dans une nouvelle population dont l’exposition à certains facteurs de risque diffère de celle observée dans la population d’étude. Une décomposition du risque attribuable permet alors de prendre en compte l’action combinée, ou synergie, des facteurs de risque dans la survenue de la maladie. Parce qu’il donne une dimension populationnelle à l’estimation de l’effet d’une variable, le risque attribuable est particulièrement intéressant pour quantifier l’importance relative des différentes variables explicatives d’un modèle de régression. La question de l’importance relative des biomarqueurs classiques et de ceux issus des technologies à haut débit dans les modèles diagnostiques est actuellement centrale pour établir les apports respectifs de ces deux niveaux d’information. À partir de simulations, nous montrons comment l’apport des nouvelles technologies, quantifié en termes de risque attribuable, peut être faussé par l’utilisation de méthodologies inadaptées / The attributable risk is an epidemiologic tool that dates back to the fifties but is still relatively seldom used. It estimates the proportion of cases of a given disease that could be avoided if the exposure to a specific risk factor was removed or reduced. Its major interest is that it combines the magnitude of the effect of the risk factor to the distribution of this factor within the population. After a review of the attributable risk main features and the principles of its estimation from case-control studies data, we propose a conceptual framework that allows estimating the impact of a public health intervention in a new population with different exposure to certain risk factors than those observed in the study population. To reach this goal, we used a splitting of the attributable risk that takes into account the combined action –or synergy– of the risk factors on the occurrence of the disease. Because the attributable risk allows estimating the effect of a variable at the population level, it is particularly interesting to quantify the relative importance of the covariates of a regression model. In diagnostic models, the estimation of the relative importance of classic biomarkers and biomarkers obtained from high-throughput technologies is currently crucial in establishing the contribution of each of these two levels of information. Using simulations we have demonstrated the way the role of high-throughput-technologies –quantified in terms of attributable risk– may be wrongly assessed through the use of unsuitable methodology

Madagascar fait partie de la zone de haute endémicité pour l‟hépatite B dont le profil de circulation varie selon la ruralité de la zone d‟habitation. De par son insularité et les origines de ses peuplements, nous avons supposé que ce profil de circulation du VHB était dû à la variabilité du VHB et à l‟hétérogénéité du profil de transmission. Ce projet de thèse a pour objectif principal de déterminer les facteurs épidémiologiques et moléculaires influençant la dynamique de transmission et l‟évolution vers les complications de l‟infection par le virus de l‟hépatite B à Madagascar. Résultats : la séroprévalence globale pondérée en Ag HBs est de 6,9% avec des variations allant de 0% à 26% selon les zones géographiques considérées. La prévalence augmente en s‟éloignant des grandes villes et des principales routes nationales les reliant et chez les individus à faible statutsocio-économique. L‟étude du flux génétique des souches virales de l‟hépatite B montre que les zones les plus reculées représentent un réservoir pour la dissémination du virus. L‟infection par le virus de l‟hépatite B est responsable de 31% des maladies hépatiques chroniques rencontrées dans les services hospitaliers investigués à Antananarivo. L‟introduction du VHB s‟est probablement faite au cours du XIXème siècle. Sa propagation à l‟intérieur du pays a pris une allure exponentielle durant les années 80s probablement durant les épidémies de paludisme et suite à des réutilisations des matériels d‟injections. Conclusion : Les résultats de ces différents travaux nous ont permis de plaider pour une politique de lutte visant en particulier les zones très reculées de l‟île où la prévalence en AgHBs est la plus importante. / Madagascar is part of endemic region of HBV. Distribution is different in rural and urban area. The historic of human settlement and its insularity might impact distribution and molecular characteristic of HBV in Madagascar, we then supposed that difference observed in distribution and prevalence of HBV were due to viral variability and different pattern of viral transmission. Therefore, the main objective of this thesis was to determine molecular and epidemiological pattern that may influence dynamic transmission and complications of infection. Results: weighted prevalence of HBsAg was 6.9%. It varied from 3% to 26% according to area of sampling. Populations with a low socio-economic status and those living in rural areashad a significantly higher seroprevalence of HBsAg. Gene flow study showed rural area remain important in virus diffusion.HBV infection was found to be responsible of 31% of chronic liver disease encountered in the main public hospital in the capital of the country. Because of its recent emergence, its introduction dated from XIX century during colonization period. Its expansion during 1980s might be due to use of unsafe injection material mainly during malaria epidemic. Conclusion: The result of these work allowed us to advocate for a policy of struggle, in particular in the very remote areas of the island where the HBsAg prevalence is the most important and where care and preventive measures such as vaccinations are scarce.

Le terme analyse de survie fait référence aux méthodes utilisées pour modéliser le temps d'apparition d'un ou plusieurs événements en tenant compte de la censure. L'événement d’intérêt peut être l'apparition, la récidive d'une maladie, ou le décès. Les causes de décès peuvent présenter des valeurs absentes, une situation qui peut être modélisée par des méthodes d’imputation. Dans la première partie de cette thèse nous avons passer en revue les méthodes de gestion des données manquantes. Puis nous avons détaillé les procédures qui permettent une imputation multiple des causes de décès. Nous avons développé ces méthodes dans une cohorte issue d’une étude européenne, l’ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui étudiait le dépistage et la mortalité par cancer de la prostate. Nous avons proposé une formulation théorique des règles de Rubin après transformation log-log complémentaire afin de combiner les estimations de survie. De plus, nous mettons à disposition le code R afférent. Dans la deuxième partie, nous présentons les méthodes d'analyse de survie, en proposant une écriture unifiée basée sur les définitions des survies brute et nette, que l’on s'intéresse à toutes les causes de décès ou à une seule cause. Cela implique la prise en compte de la censure qui peut alors être informative. Nous avons considéré les méthodes dites classiques (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox et paramétriques), les méthodes des risques compétitifs (en considérant un modèle multi-états ou un modèle de temps latents), les méthodes dites spécifiques avec correction IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) et les méthodes de survie relative. Les méthodes dites classiques reposent sur l'hypothèse de censure non informative. Quand on s'intéresse aux décès de toutes causes, cette hypothèse est souvent valide. En revanche, pour un décès de cause particulière, les décès d'autres causes sont considérés comme une censure, et cette censure par décès d'autres causes est en général informative. Nous introduisons une approche basée sur la méthode IPCW afin de corriger cette censure informative, et nous fournissons une fonction R qui permet d’appliquer cette approche directement. Toutes les méthodes présentées dans ce chapitre sont appliquées aux bases de données complétées par imputation multiple.Enfin, dans une dernière partie nous avons cherché à déterminer le pourcentage de décès expliqué par une ou plusieurs variables en utilisant les fractions attribuables. Nous présentons les formulations théoriques des fractions attribuables, indépendantes du temps puis dépendantes du temps qui s’expriment sous la forme de survie. Nous illustrons ces concepts en utilisant toutes les méthodes de survie de la partie précédente et comparons les résultats. Les estimations obtenues avec les différentes méthodes sont très proches. / The term survival analysis refers to methods used for modeling the time of occurrence of one or more events taking censoring into account. The event of interest may be either the onset or the recurrence of a disease, or death. The causes of death may have missing values, a status that may be modeled by imputation methods.
In the first section of this thesis we made a review of the methods used to deal with these missing data. Then, we detailed the procedures that enable multiple imputation of causes of death. We have developed these methods in a subset of the ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), which studied screening and mortality for prostate cancer. We proposed a theoretical formulation of Rubin rules after a complementary log-log transformation to combine estimates of survival. In addition, we provided the related R code.
In a second section, we presented the survival analysis methods, by proposing a unified writing based on the definitions of crude and net survival, while considering either all-cause or specific cause of death. This involves consideration of censoring which can then be informative. We considered the so-called traditional methods (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox and parametric) methods of competing risks (considering a multistate model or a latent failure time model), methods called specific that are corrected using IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) and relative survival methods. The classical methods are based on a non-informative censoring assumption. When we are interested in deaths from all causes, this assumption is often valid. However, for a particular cause of death, other causes of death are considered as a censoring. In this case, censoring by other causes of death is generally considered informative. We introduced an approach based on the IPCW method to correct this informative censoring, and we provided an R function to apply this approach directly. All methods presented in this chapter were applied to datasets completed by multiple imputation.
Finally, in a last part we sought to determine the percentage of deaths explained by one or more variables using attributable fractions. We presented the theoretical formulations of attributable fractions, time-independent and time-dependent that are expressed as survival. We illustrated these concepts using all the survival methods presented in section 2, and compared the results. Estimates obtained with the different methods were very similar.

En zone urbaine, la pollution atmosphérique représente un enjeu majeur de santé publique. La caractérisation du risque associé dépend fortement de la qualité de l’estimation des expositions. Si les études étiologiques s’appuient maintenant souvent sur des modèles ayant une résolution spatiale fine, les études d’impact sanitaire (EIS) reposent encore généralement sur des approches avec une faible résolution spatiale. Ces contrastes spatiaux pourraient entraîner des inégalités sociales dans la distribution de l’impact sanitaire des polluants atmosphériques. D’autres facteurs, et en particulier le bruit, partagent les mêmes sources et ont potentiellement des effets sur la santé, et devraient aussi être pris en compte dans les études épidémiologiques. Les objectifs étaient : 1. D’étudier la possibilité de modéliser la distribution des particules ultrafines (UFP) en milieu urbain, et d’évaluer la corrélation entre UFP et bruit ; 2. De réaliser une EIS des particules fines avec une résolution spatiale fine, et d’investiguer les inégalités socio-économiques dans le fardeau de maladie généré par les particules ; 3. D’estimer les bénéfices sanitaires de scénarios théoriques de réduction de la pollution de l’air à l’échelle urbaine.Le premier objectif fait partie du projet Tri-tabs, conduit dans les villes de Bâle, Gérone et Grenoble. Des mesures de 20 min du bruit routier et du trafic, mais pas des UFP, étaient fortement reproductibles sur plusieurs mois. Sur des mesures simultanées, la corrélation entre le bruit et les UFP était modérée, ce qui ouvre la possibilité d’un ajustement réciproque pour de futures études épidémiologiques, permettant ainsi de démêler leurs potentiels effets court terme.Le second objectif se focalise sur le long terme. La plupart du temps, les études d’impact sanitaire ne prennent pas en compte les variations spatiales des concentrations en polluants en zone urbaine. Dans les agglomérations de Grenoble et Lyon en 2012, l’exposition aux PM2.5 a été estimée à une échelle de 10×10 m en combinant un modèle de dispersion à des données de densité de population. Les événements de santé retenus étaient la mortalité ainsi que l’incidence du cancer du poumon (Grenoble) et des petits poids des naissances à terme. Les estimations de l’impact sanitaire ont été répétées en considérant les concentrations en polluants de façon homogène au sein de chaque agglomération. La proportion de cas attribuables à la pollution de l’air était de 3–8% pour la mortalité et 9–43% pour les petits poids de naissances à terme. A Grenoble, 6,8% des nouveaux cas de cancer du poumon étaient attribuables à la pollution de l’air. L’impact était sous-estimé de 8 à 20% lorsque les stations de mesure de fond étaient utilisées. Le risque attribuable était plus important dans les quartiers dont le niveau de défaveur sociale était intermédiaire ou légèrement au-delà.Nous avons estimé l’impact de scénarios de réduction des niveaux de particules fines. Les scénarios visant une réduction de ces niveaux de 5% permettraient une réduction d’environ 10% des décès attribuables aux particules, tandis que les actions visant à réduire uniquement la pollution chez les 10% d’habitants les plus exposés ne procureraient qu’un gain sanitaire marginal (environ 1%). En conclusion, nous avons montré que les mesures à court terme ne peuvent pas être utilisées pour modéliser les UFP en zone urbaine ; nous avons été parmi les premiers à réaliser une EIS s’appuyant sur un modèle de dispersion à résolution spatiale fine, et à avoir intégré les petits poids de naissances. Nos estimations ont montré que les stations de fond utilisées couramment en France pour les EIS tendent à sous-estimer les expositions, comparées à un modèle de dispersion. Notre estimation de la réduction des niveaux de particules fines nécessaire pour atteindre une réduction significative de l’impact sanitaire de la pollution de l’air en zone urbaine pourrait servir de guide à des politiques publiques. / In urban areas, atmospheric pollution represents a major threat to human health. The accurate characterization of this threat relies centrally on the quality of exposure assessment. It also requires assessment of other factors sharing the same sources and also possibly impacting health, such as noise. Fine-scale exposure assessment of air pollution levels may allow identifying spatial contrasts. Such spatial variations may lead to social differences in the distribution of the health impact of these pollutants.The general aims of the PhD were: 1. To study the possibility to model ultrafine particles distribution in urban areas and assess the correlation of ultrafine particles levels with road traffic noise; 2. To assess the risk incurred by air pollution exposure with a fine-scale modelling approach and investigate the potential socio-economic disparities in health burden induced by particulate matter; 3. To investigate the health benefits expected from hypothetical scenarios of reduction of air pollution levels at the urban scale.The first aim relies on Tri-tabs project, conducted in three European cities (Basel, Girona, Grenoble). Measurements during 20 minutes of outdoor noise and traffic, but not of UFP, were strongly reproducible over durations of a couple of days or months. In these areas, on the short-term, noise levels and UFP concentrations exhibited relatively moderate correlations, which may allow adjustment for mutual confounding in epidemiological studies, thus allowing to disentangle their possible short-term health effects.The second aim introduces health effects, and focuses on the longer term. Risk assessment studies often ignore within-city spatial variations of air pollutants. In Grenoble and Lyon areas (0.4 and 1.2 million inhabitants, respectively) in 2012, PM2.5 exposure was estimated on a 10×10 m grid by coupling a dispersion model to fine-scale data on population density. Outcomes were mortality, lung cancer and term low birth weight incidences. The numbers of cases attributable to air pollution were estimated overall and stratifying areas according to the European Deprivation Index, a measure of social deprivation. Estimations were repeated assuming spatial homogeneity of air pollutants within city. The proportion of cases attributable to air pollution was in the 3-8% range for mortality and 9–43% range for term low birth weight. In Grenoble, 6.8% (95% CI: 3.1–10.1%) of incident lung cancer cases were attributable to air pollution. The impact was underestimated by 8 to 20% when background monitoring stations were used to assess exposure, compared to fine-scale dispersion modeling. Health impact was highest in neighborhoods with intermediate to higher social deprivation.Several countries across Europe have implemented air pollution regulation policies, or low emission zones, France being an exception. We estimated the health impact of air pollution under different scenarios of reduction of fine particulate matter concentrations. Scenarios targeting a reduction in the PM2.5 annual averages by 5% led to a 10% decrease of the health burden, while actions aiming at only reducing the exposure of the population exposed above the 90th percentile did not yield a significant reduction of the health burden (around 1%).In conclusion, we have shown that short-term measurements cannot be used to model ultrafine particles levels in urban areas; we were among the first to rely on a fine-scale exposure model for estimating the health impact of air pollution, and quantify its impact on term low birth weight. Our estimations showed that background air quality monitoring stations used classically in France for health impact assessment studies tend to underestimate exposure, compared to a spatially-resolved dispersion model. We have provided an estimate of the air pollution decrease required to obtain a significant reduction of the health impact of air pollutants in urban areas.

Le risque attribuable (RA) mesure la proportion de cas de maladie qui peuvent être attribués à une exposition au niveau de la population. Plusieurs définitions et méthodes d'estimation du RA ont été proposées pour des données de survie. En utilisant des simulations, nous comparons quatre méthodes d'estimation du RA dans le contexte de l'analyse de survie : deux méthodes non paramétriques basées sur l'estimateur de Kaplan-Meier, une méthode semi-paramétrique basée sur le modèle de Cox à risques proportionnels et une méthode paramétrique basée sur un modèle à risques proportionnels avec un risque de base constant par morceaux. Nos travaux suggèrent d'utiliser les approches semi-paramétrique et paramétrique pour l'estimation du RA lorsque l'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée. Nous appliquons nos méthodes aux données de la cohorte E3N pour estimer la proportion de cas de cancer du sein invasif attribuables à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM). Nous estimons qu'environ 9 % des cas de cancer du sein sont attribuables à l'utilisation des THM à l'inclusion. Dans le cas d'une exposition protectrice, une alternative au RA est la fraction préventive (FP) qui mesure la proportion de cas de maladie évités. Cette mesure n'a pas été considérée dans le contexte de l'analyse de survie. Nous proposons une définition de la FP dans ce contexte et des méthodes d'estimation en utilisant des approches semi-paramétrique et paramétrique avec une extension permettant de prendre en compte les risques concurrents. L'application aux données de la cohorte des Trois Cités (3C) estime qu'environ 9 % de cas d'accident vasculaire cérébral peuvent être évités chez les personnes âgées par l'utilisation des hypolipémiants. Notre étude montre que la FP peut être utilisée pour évaluer l'impact des médicaments bénéfiques dans les études de cohorte tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et des risques concurrents. / The attributable risk (AR) measures the proportion of disease cases that can be attributed to an exposure in the population. Several definitions and estimation methods have been proposed for survival data. Using simulations, we compared four methods for estimating AR defined in terms of survival functions: two nonparametric methods based on Kaplan-Meier's estimator, one semiparametric based on Cox's model, and one parametric based on the piecewise constant hazards model. Our results suggest to use the semiparametric or parametric approaches to estimate AR if the proportional hazards assumption appears appropriate. These methods were applied to the E3N women cohort data to estimate the AR of breast cancer due to menopausal hormone therapy (MHT). We showed that about 9% of cases of breast cancer were attributable to MHT use at baseline. In case of a protective exposure, an alternative to the AR is the prevented fraction (PF) which measures the proportion of disease cases that could be avoided in the presence of a protective exposure in the population. The definition and estimation of PF have never been considered for cohort studies in the survival analysis context. We defined the PF in cohort studies with survival data and proposed two estimation methods: a semiparametric method based on Cox’s proportional hazards model and a parametric method based on a piecewise constant hazards model with an extension to competing risks. Using data of the Three-City (3C) cohort study, we found that approximately 9% of cases of stroke could be avoided using lipid-lowering drugs (statins or fibrates) in the elderly population. Our study shows that the PF can be estimated to evaluate the impact of beneficial drugs in observational cohort studies while taking potential confounding factors and competing risks into account.